《药物临床试验 安全评价

药物临床试验安全评价?广东共识（2018）

（广东省药学会2018年4月23日印发）

更新说明

药物临床试验的安全性评价是全面?客观评价一个试验药物不可或缺的内容?安全信息的收集?评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素?

为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会于2016年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考?随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，本专委会也不断收集和整理来自临床实践的困惑点以及业内人士的共识做法，并于2017年8月至2018年3月期间向行业广泛征求修改意见和建议，得到不少热心人士的积极参与，其中部分建议已写入本版共识?

安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中一直存在尚待明确和共同遵循的做法?本次更新，对之前版本进行了全面梳理，力求不断完善，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共识?

本次修订得到本专委会各位专家的指导，特别感谢洪明晃教授对“肿瘤进展是否作为SAE上报”的悉心指导，同时也感谢黄菲霞?赵杏娜等同行在共识征求意见期间提供的宝贵建议和参考依据?在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢!

共识撰写小组

2018年4月8日

目 录

1 总则 (3)

2 定义 (3)

2.1 不良事件 (3)

2.2 严重不良事件 (3)

2.3 重度不良事件与严重不良事件 (4)

2.4 可疑的?非预期的严重不良反应 (4)

2.5 重要不良事件 (4)

2.6 治疗后出现的不良事件 (4)

3 不良事件/严重不良事件的收集?记录?描述 (4)

3.1 不良事件名称的确定 (4)

3.2 不良事件的开始时间 (5)

3.3 不良事件的随访 (5)

3.4 不良事件的结束时间 (5)

3.5 不良事件的转归 (5)

3.6 不良事件的合并用药 (5)

3.7 不良事件的严重程度 (6)

3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述 (6)

4 不良事件/严重不良事件的因果关系判断 (6)

4.1 因果关系判断的思路 (7)

4.2 因果关系判断的标准 (7)

4.3 因果关系判断的结果 (7)

5 严重不良事件处理原则与报告时限 (8)

5.1 严重不良事件处理原则 (8)

5.2 严重不良事件的报告时限 (8)

6 不良事件/严重不良事件的随访时限 (8)

6.1 不良事件/严重不良事件收集起点 (9)

6.2 不良事件/严重不良事件随访终点 (9)

7 常见问题与其他需要收集的安全信息 (10)

7.1 有无“临床意义”与是否作为AE的问题 (10)

7.2 反复发生的不良事件 (11)

7.3 某些严重不良事件同时作为疗效终点的记录与上报 (11)

7.4 不良事件/严重不良事件的漏报 (11)

7.5 妊娠报告的收集与处理 (12)

7.6 意外过量用药 (13)

7.7 不作为SAE记录和上报的“住院” (13)

8 安全信息的收集?评价?记录?审核权限 (13)

1 总则

临床试验中的安全信息收集与评价首先应遵循GCP等法规，同时也要遵循研究方案，参照研究所在机构SOP的要求执行?在部分问题上，不同的申办者可能观点各异，因此体现在方案中也要求不一样?如遇到此类情况，可以在审阅方案时与申办方沟通，但一旦方案定稿并经伦理委员会审批通过，则需严格按照方案执行?

2 定义

在临床试验中进行安全信息的收集首先需要了解一些基本的定义，其中最为重要和基础的就是不良事件的定义?当然安全信息不仅包括不良事件，其它涉及受试者安全和健康的事件也属于安全信息的范围?

2.1 不良事件（Adverse Event，AE）[1-3]

是指病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。不良事件定义有3个关键点：（1）不良事件是不良的医学事件，即需要判定为“不良的”，而且是“医学事件”；（2）不良事件发生在给予试验用药物之后，但临床试验中关注广泛的安全性信息，通常签署知情同意书后即需要开始收集不良医学事件；（3）不良事件不一定与试验药物有关系，即不良事件与药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）在概念上有区别?

因此，不良事件可以是原有症状?体征?实验室异常的加重或新诊断的疾病?实验室异常值等?

2.2 严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）[3-5]

当不良事件符合以下标准中的任意一项或者多项时，判断为严重不良事件：（1）导致死亡：当一个事件的结果为“死亡”，则可明确作为严重不良事件进行记录和报告；（2）危及生命：在此是指在发生不良事件时患者已经处于死亡的危险中，并不是指假设该不良事件如果更严重可能导致死亡；（3）导致住院或住院时间延长：需明确导致该状况的原因是由于不良事件所致，而非因择期手术?非医疗原因等导致入院；（4）导致永久或显著的残疾或功能障碍；（5）后代先天异常或致畸：受试者的后代存在先天异常和畸形等；（6）其他重要的医学事件：这些不良事件可能没有立刻威胁生命或者导致死亡，但可能危害患者或者可能导致需要干预性措施来预防上述结果的发生，需要基于医学的科学判断来决定?

当不能明确判断是否为严重不良事件时，建议研究者与申办者和伦理委员会进行商

讨?

2.3 重度不良事件与严重不良事件[1,3,6]

应注意到重度不良事件的重度（severe）与严重不良事件中的严重（serious）之间的区别?

“severe”用于定义一个重度的事件，但事件本身导致的后果可能并不严重（如重度脱发）?不良事件的严重程度属于医学严重程度的范畴，需要医学判断，如轻度?中度或重度的心肌梗死?

“serious”是法规的定义，需要满足上述6个条件之一?达到“严重的”标准即必须履行向伦理委员会和监管部门等报告的义务?

2.4 可疑的?非预期的严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR）[4,6-7]

是指同时满足相关?严重和非预期的不良事件?其中的非预期，对于试验药物而言，是指事件并未在研究者手册上列出，或其性质?严重程度与研究者手册中描述的情况不一致?在没有研究者手册时，事件与研究计划或申请资料中描述的风险信息不一致?

2.5 重要不良事件（Significant Adverse Event）[8]

是指除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常?

2.6 治疗后出现的不良事件（Treatment Emergent Adverse Events，TEAEs）[9]

是指在给药后出现的任何不利的医学事件。ICH E9指南“临床试验统计原则”将“治疗期不良事件”定义为：“在治疗过程中出现的事件，在治疗前并未出现或相对于治疗前发生恶化”?“治疗期”概念的应用有助于采集潜在可能与治疗有关的AE?

3 不良事件/严重不良事件的收集?记录及描述

在不良事件和严重不良事件的收集与评价过程中，需要明确不良事件的名称?对事件进行描述?确定事件的起止时间，判断事件的严重程度以及进行评价等?

3.1 不良事件名称的确定[2,10]

不良事件的名称应该是医学术语，应优先使用医学诊断?即，如果多项症状?体征和实验室异常值可称为或归属于一种疾病或者损害的表现，则将此作为一个不良事件?如无法明确诊断，则使用症状/体征?当后期诊断明确时，对记录进行更新，以诊断取代之前的症状/体征?

在确定不良事件名称时，应确保每个不良事件名称由单一的事件组成，一个诊断?体征/症状就是一个不良事件?因此，当受试者出现“上吐下泻”的症状，记录其不良事件名称时，应记录为两个不良事件，如（1）腹泻和（2）呕吐，不应将两个症状记录为一个“腹泻和呕吐”?

住院?手术?死亡等术语本身并非不良事件，而导致上述状况的原因需要被记录为不良事件?当尚不确定上述状况的原因时，可以先将已知的信息，如住院?死亡等作为不良事件的名称，并在后续的随访中更新，细化上述信息?

3.2 不良事件的开始时间[2,4,10-11]

不同研究方案对不良事件发生时间的界定可能不同?在研究开始前，与申办方沟通，确保了解申办方的判断标准?有的研究以不良事件的“疾病诊断时间”为准，但以“出现症状的时间”作为不良事件开始时间更多见?从安全性评价的保守原则出发，以“出现症状的时间”作为开始时间更不易遗漏安全信息或低估安全隐患?

根据以上原理，由不良事件进展为严重不良事件者，其严重不良事件的发生时间可以从不良事件发生时间开始计算，也有研究以不良事件升级为严重不良事件的日期开始作为严重不良事件的发生时间，时间判断的标准应当在方案中记录清楚?

3.3 不良事件的随访[12]

应依据不良事件的严重程度?诊疗常规和试验方案要求来确定随访频次?如果本次访视未结束的不良事件，应在下次访视时再次询问及记录；如有合并用药，应收集并记录；如在当地医院进行诊治者，应尽量收集当地医院处理记录和用药信息?具体要求应符合所在医疗机构的相关SOP规定?

3.4 不良事件的结束时间[2,6]

应以不良事件痊愈?状态稳定?得到合理解释?受试者失访作为不良事件的结束时间。时间应尽量精确到年月日，如信息收集不全，也应具体到年月?

如受试者死亡时，未收集到结束时间且并非导致死亡直接原因的不良事件仍然持续，则该不良事件的结束时间应空缺，状态为“持续”?如判断为导致“死亡”直接或主要原因的不良事件，结束时间为受试者死亡时间?

3.5 不良事件的转归[2,13]

事件的结果可有如下状态：已恢复/痊愈；持续；未恢复/未痊愈；恢复/痊愈有后遗症；死亡；未知?

3.6 不良事件的合并用药[14]

用于治疗不良事件的合并用药应在原始病历中体现，药品的名称和使用情况需记录清楚（如起止时间?剂量?给药途径?用药频次），建议注明该合并用药是用于治疗某个特定的不良事件/严重不良事件；如其他情况的合并用药，如临床常规诊疗辅助需要的，则用途记为“临床常规用”，以明确和区别。

3.7 不良事件的严重程度[3,15]

不良事件的分级标准应依据试验方案所附的标准，常用的有WHO，NCI CTC AE 或专业特定标准等?一般分为：轻?中?重或NCI CTC 1-5级?

不良事件的严重程度发生变化时，应及时对原始记录信息进行更新?实际的操作中，有的申办者要求把一个严重程度有变化的不良事件，从最开始到完全结束以最严重级别来记录，比如头痛，II级，3月5日~3月10日；而有的申办者却要求按级别分段记录，比如头痛，I级，3月5日~3月6日，头痛，II级，3月7日~3月8日，头痛I级，3月9日~3月10日?同一试验或类似试验中应使用相同的标准?

3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述[2,16]

记录和描述不良事件信息至少应包括的六要素：名称?起始时间?终止时间或结局?严重程度?相关性?合并用药?

记录和描述严重不良事件应遵循的原则：（1）完整性：在原始病历描述中，应包括但不限于试验和患者的基本信息?试验药物使用情况?不良事件发生情况，针对不良事件采取的治疗措施，对试验药物采取的措施，不良事件的结局，因果关系判断及依据?合并用药等；（2）一致性：在《严重不良事件报告表》中，除按表格要求填写外，鉴于隐私保护，不可出现受试者身份识别信息，其余内容应与原始病历记录相一致；（3）易读性：对于医学术语等应尽量避免使用缩写，减少歧义。

4 不良事件/严重不良事件的因果关系（Causality）判断[2,12,17-19]

临床试验中，药物不良事件的出现与用药在时间上相关联，很多时候具有相关性，但因果关系并不总能马上确立?为最大程度收集安全数据，降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，对重要不良事件进行监测，其中能够明确事件与试验药物存在因果关系者将定性为药品不良反应?

因果关系判断应由授权的临床医生完成，除做出是否与研究药物有因果关系的判断外，还需尽量说明判断的依据?当事件程度加重或构成严重不良事件时，主要研究者或协助研究者应承担因果关系判断的主要职责，并在医疗记录中体现工作，必要时组织相

关专业医护人员会诊?判断?

4.1因果关系判断的思路

判断不良事件是否与药物有因果关系，可从以下几点考虑：（1）与用药是否有先后关系?（2）所出现的症状?体征是否可由此药物本身作用机理或代谢成分作用引起?(3)减量或停药后，症状/体征是否减轻?好转?（4）再次用药后，症状/体征是否复现或加重? （5）类似情况是否已有国内外文献报道? （6）能否用患者的伴随疾病或其它原因解释?

4.2 因果关系判断的标准

因果关系判断有多种可用的方法，比如：Karch法、Lasagna法及Naranjo法，但并没有一个金标准。可以参考以下标准，见表1。

表1 因果关系判断的标准

评价分类12345

肯定+ + + + -

很可能+ + + ? -

可能+ - ±? ? ±?

可能无关- - ±? ? ±?

无关- - - - -

待评价缺乏必须信息，需要补充材料才能评价

无法评价缺乏必须信息并无法获得补充资料

注：+表示肯定；—表示否定；±表示难以肯定或否定；?表示不明?

4.2.15条不良反应分析内容（1）用药与不良反应的出现有无合理的时间顺序；（2）反应是否符合该药物已知的不良反应类型；（3）停药或减量后反应减轻或消失；（4）再次使用可疑药物后是否再次出现同样反应；（5）反应是否可用合并药物的作用?患者病情的进展或其他治疗措施等解释?

4.2.2 如果对照表中的5条标准，不能完全对应某条可能性时，建议采用保守原则或称之为不利于新药原则，即如果判断结果介于“很可能相关”与“可能相关”之间，应该判“很可能相关”或在信息不足的情况下评估为“可能相关”?

4.2.3当相关性选项中有“无法评价/判断”时，仅在因客观原因无法获得进一步信息，不足以判断因果关系时，才可选择这一选项?

4.3 因果关系判断的结果[20]

不同的因果关系判断规则得出的结果可能不同，目前已报道的因果关系判断规则超

过30种?多数的算法使用5~6种评判结果分类?国内常用的评判结果包括：（1）七分法：肯定?很可能?可能?可疑?不相关?待评价?无法评价/判断；（2）六分法：肯定?很可能?可能?可疑?待评价?无法评价/判断；（3）五分法：肯定相关?很可能相关?可能相关?可能无关?不相关；（4）二分法：相关?不相关。

为保证判断结果的客观性，给予研究者充分的判断空间，建议在创新药物临床试验中尽量采用七分法或五分法?

5 严重不良事件处理原则与报告时限[17]

5.1严重不良事件处理原则

当一个严重不良事件发生时，通常的处理原则如下：（1）首先应保证受试者得到及时?适当的临床诊治；（2）其次积极收集相关资料，例如医疗记录和检查结果，以便精确和及时填写《严重不良事件报告》，并向相关部门上报；（3）确保报告与原始记录?CRF以及其他试验记录一致?确保严重不良事件的起止日期和主要的事件描述与CRF和其他试验文件一致?合并用药的记录，如药品名称和使用（起止日期?剂量?途径?频次）的描述，也应是一致的；（4）即使信息可能不完整或者不确定也不要延迟提交报告，当获得更多信息时，可以随访报告的方式进行补充或修订，应持续收集和记录相关信息直到报告期结束?

5.2严重不良事件的报告时限[8]

应严格根据我国GCP法规，在研究者获知的规定时间内进行严重不良事件的报告?（1）这一时间自获知事件发生开始计时，为清楚表明是否存在延迟报告，应在严重不良事件表格上填写获知严重不良事件的时间；（2）研究者应按照方案或SOP中规定的报告方式，及时将报告递交所在医疗机构的伦理委员会?申办者以及GCP法规所要求的相关监管部门；申办者还应及时或定期通知项目的组长单位和各参加单位主要研究者；（3）国际多中心研究中，中英文报告应该在同一时限内完成，并且中英文报告内容应一致，对于无法完全匹配的内容，应在事件描述中进行说明；（4）不良事件和严重不良事件的报告表?报告程序等可能在不同方案?研究机构中有不同要求，这些要求应在研究开始前明确写入试验方案或SOP并充分培训，使研究者可遵照执行?

6 不良事件/严重不良事件的随访时限

不良事件/严重不良事件收集和随访应首先遵循研究方案要求，申办者需要依照法规

要求制定其随访的具体时间及内容要求?研究者是不良事件/严重不良事件收集随访的第一责任人，应随访至事件结束?状态稳定?得到合理解释?失访或死亡；应依据申办方的要求及时提供随访信息，而申办方在收集?报告不良事件/严重不良事件和管理安全信息数据库等方面也是主要责任方?

6.1 不良事件/严重不良事件收集起点[1,12]

从不良事件/严重不良事件的定义而言，使用试验药物之后发生的不良医学事件才称之为“不良事件/严重不良事件”?但基于临床试验“安全信息”收集的目的而言，一旦签署知情同意书后发生的不良医学事件均应被收集记录?这一建议的依据是一项由21家跨国企业参加调研给出的结果?在这些企业中，有14家选择将签署知情同意作为不良事件收集的时间起点，另有几家企业将此时间定义为开始用药或概括性地表述为遵循方案约定。

“安全信息”涉及的范畴显然多于不良事件，包括筛选期间的安全事件?治疗期出现的异常症状?体征?实验室检查指标?直至随访期特别关注的不良事件以及特殊状况（如妊娠）等?签署知情同意书后至开始用药前的安全信息对于评判研究药物的安全性是有益的（比如获知患者在使用试验药物前是否出现某不良症状，作为基线状态与用药后进行比较）；另外，也有助于评估所获得的安全信息是否与试验流程及操作（洗脱?组织活检）有关?

在签署知情同意书后至首次用药之前，发生的临床不良事件作为病史/伴随疾病记录在CRF中，不作为AE记录，除非符合后述情况之一：任何临床实验室检查操作造成的伤害/损害；与研究方案相关的停药引起的不良事件；作为治疗方案的一部分而服用的试验用药品以外的药物引起的不良事件?

6.2 不良事件/严重不良事件随访终点[12,14]

研究期间每个不良事件/严重不良事件均要进行跟踪随访?（1）以监测安全性为目的的治疗后随访期的持续时间，应基于研究药物的已知药代动力学和药效学特征；（2）在缺乏明确的迟发性毒性或安全性推测的情况下，对于起效迅速和消除半衰期相对较短的药物，通常推荐随访期至最后一次给药后至少五个半衰期；（3）对于半衰期特别长或伴有已知或可疑的迟发性毒性的药物，应确保有更长的治疗后观察期?

基于上述原则，通常情况下受试者完成末次用药后出现的不良事件/严重不良事件收集与随访期限可参考表2，如方案有特别规定且高于表2的，以方案为准制定AE/SAE 报告要求。

表2 受试者完成末次用药后出现的不良事件/严重不良事件收集与随访期限分类收集及记录随访

无相关性的不良事件结束治疗后28天结束治疗28天

有相关性的不良事件结束治疗后6个月直到事件解决，或恢复到基线时状

况或稳定

无相关性的严重不良事

件

结束治疗后28天结束治疗28天

有相关性的严重不良事件无限期直到事件解决，恢复到基线时状况

或稳定

7 常见问题与其他需要收集的安全信息

7.1 有无“临床意义”与是否作为AE的问题[20-21]

7.1.1 “临床意义”的判断在临床过程中，“异常值”指检测值超出了实验室的正常值范围?“有临床意义（clinical significance）”指检查数值和正常标准值有差异，对临床疾病的诊断具有一定的参考价值，而“无临床意义（non-clinical significance）”就是指检查数值的异常，可能由于生理或正常情况下出现的变化，对诊断疾病没有判断依据和价值；往往会建议患者定期复查，动态观察，本次无意义，如果有进一步演变就有意义?对检测值的结果只是临床有效性与安全性检查的一个方面，研究者在临床判定过程中应结合其他化验?检测结果综合考虑?主要包括：（1）可能是仪器等外界因素引起；（2）考虑所用药物是否有文献方面的报道?疾病关联等；（3）一过性的轻微升高，找不出相关的证据来支持，认为异常无意义；（4）指标异常明显，首先应该复查确认，如果仍然如是，一般认为是有意义；（5）对于健康受试者参与的I期临床试验，因没有其他合并用药，用药后几乎所有的异常值均应认为有临床意义，需复查确认；（6）入组前在参考值范围内或异常无意义的检测值，在试验过程中出现异常升高，且不能给予合理解释，或复查仍升高的均应判定有临床意义?

7.1.2 AE的判断临床有无意义和是否AE是不同的概念，临床有意义并一定是AE；某个实验室的检查是否有临床意义，应该和患者本身所患的疾病及所表现的症状相关?主要包括：（1）如果某项实验室检查指标异常同时伴随其他提示程度加重的异常症状?体征；（2）需特殊处理，比如需调整试验药物，给予对症处理，更加密切的随访等，作为AE记录或报告；（3）如果某项化验值是试验方案设计的有效性观察指标，如升

白细胞试验中的白细胞，治疗泌尿系统感染中尿白细胞，即使异常有意义，也不需要报AE。

对于实验室检查或医学检测报告的异常值，研究者做出是否有临床意义的判断，此判断可在审阅验单或报告时直接标注体现，例如CS（clinical significance）表示“有临床意义”，NCS（non-clinical significance）表示“无临床意义”；研究者也可在医疗记录中进行逐一说明?具体方式可根据研究者的习惯或申办者的要求而定?

7.2 反复发生的不良事件[2,22]

对于一段时间内反复发生的不良事件，应考虑是否需要作为新的事件进行记录?

如果前后是有关联的（属于之前不良事件的进展或者复发），建议作为同一不良事件进行记录，并结合之前的记录对严重程度进行说明（如药物导致的手足皮肤反应，可持续存在，但时轻时重）?

如果前后并无关联的（如研究不同阶段出现的两次肺部感染），则分别作为单独的不良事件进行记录，并且尽可能在原始记录中提示患者近期内曾出现过相似不良事件，以便申办方在处理报告时判断是否需要对报告进行合并?

7.3 某些严重不良事件同时作为疗效终点的记录与上报

某些严重不良事件，如“死亡”?“危及生命”或“残疾”等也同时作为疗效终点的记录与上报?明确的肿瘤进展症状或体征不应记录为不良事件，除非比预期更严重或者研究者认为肿瘤进展与试验给药或研究程序相关?如果新发原发性恶性肿瘤，则该类事件被视为严重不良事件?对于某些作为疗效终点的“严重事件”或者死亡（例如抗肿瘤药物试验中，受试者出现肿瘤进展，特别是盲法设计的），将被作为疗效事件终点记录而不需要进行加速报告；但如果该事件发生时，仍然处于安全随访期内，则应考虑同时作为SAE 进行记录与报告（例如抗肿瘤药物试验中，受试者因“明确的肿瘤进展”退出试验，在方案要求的30日安全随访期内出现器官功能衰竭而死亡，此时仍建议以“临床诊断”为名称进行SAE上报）。

上述情况需事先在方案中明确并确保方案获得批准方可实施?

7.4 不良事件/严重不良事件的漏报[4]

漏报的主要原因包括未能及时?准确识别不良事件/严重不良事件?因此需要了解防范收集遗漏（包括提问的方式）和减少漏报的方式?

7.4.1 收集不良事件/严重不良事件的推荐做法（1）有计划?并制定一些措施进行不良事件信息的收集；（2）入组前，书写详细的病史，并获得体征和症状的基线数据，以

利于随后对不良事件的评价；（3）使用受试者日志收集不良事件和其他研究信息，如果没有正式的日志，应教会受试者对异常的健康状况进行记录，以便能在下一次访视或者联系中提供信息；（4）告知受试者在整个研究期间与其健康相关的数据将会被收集，并向其解释安全信息报告程序和重要性?

7.4.2参照以下问题获得不良事件相关信息（1）你之前的不适或异常情况（如果有）是否有改变?严重了还是已经解决了?（2）从上一次研究访视至今，你是否服用了新的治疗药物?（3）在上次研究访视后，你是否停用或者改变任何你正在使用的药物治疗的剂量或者频次?（任何一个这样的改变可能会对应一个新的不良事件或者一个正在发生的不良事件）（4）最后一次研究访视至今，你的健康状况是否有好转或者变坏?

7.4.3避免诱导受试者虚构不良事件或忽略不良事件信息的提问当询问不良事件时，问题应该是中立的，不要提示因为药物是试验性的，它们将有预期的副反应；另外，也不要通过列出不良事件列表给受试者，供其从中选择，以免干扰受试者的主观感受?7.4.4 针对收集到的信息与前期随访时和研究开始时的基线体征?病史进行比较?

7.4.5记录任何新的健康状况?之前已经好转的状况重复出现或者不良事件状况恶化?7.4.6收集关于事件的详细信息以使研究者可以对受试者进行评估和管理?

7.4.7 告知受试者，出现不良事件/严重不良事件后应如何处理，提供联系人信息?如为紧急情况，应就近救治，并随后告知主管的研究者，如为一般状况，可记录并在下一次访视时反馈信息?

7.4.8 建议遵循以下4个步骤减少安全信息报告的漏报（1）第一步：熟悉适用的法律法规?指南以及指导原则；（2）第二步：熟悉研究方案中关于不良事件部分的内容；（3）第三步：熟悉关于研究主管部门对于报告的要求?按照IRB要求对报告复印件进行保存，并且置于所有成员均易于获得之处；（4）第四步：获得全面的基线时的病史资料以及对每位受试者进行一次综合的体检?

7.5 妊娠报告的收集与处理[1,19]

7.5.1 按ICH及相关法规要求，除不良事件外，申办方尚需收集妊娠报告?因此一般会在研究方案中要求报告受试者或其配偶是否有妊娠情况发生，报告的时限要求同严重不良事件报告，并且需要随访至妊娠结局（如：妊娠终止?分娩）。

7.5.2 如在妊娠期间发生后续情况者，按照SAE/AE进行管理：胎儿/新生儿先天异常或畸形（SAE）；自发性流产（SAE）；因医学原因终止妊娠（AE/SAE）。

7.5.3报告时限根据最新法规要求，研究者在获知妊娠事件的规定时间内进行报告。

7.5.4报告方式根据申办者要求，可使用“严重不良事件报告表”或专门的“妊娠报告表”。我国法规目前对此暂无明确要求?若研究过程中有此情况发生，必须报告的部门或单位包括：申办方和伦理委员会；对于国际多中心研究，需要向申办方提供英文的报告。

7.6 意外过量用药

意外过量用药本身并非AE?然而，因此引起的任何不良医学事件均属于AE，应在原始病历和AE表格中记录和报告?

7.7 不作为SAE记录和上报的“住院”

因对现存疾病进行诊断或择期手术治疗而住院或延长住院；因研究需要做疗效评价而住院或延长住院；因研究的目标疾病的规定疗程而住院或延长住院?

8 安全信息的收集?评价?记录及审核权限

安全信息的收集?评价?记录及审核权限见表3。

表3 安全信息的收集?评价?记录及审核权限

范畴项目操作权限建议

信息收集安全信息?不良事件研究团队成员

信息评价预期的不良反应中级职称及以上临床医生

轻-中度不良事件中级职称及以上临床医生

重度及以上不良事件副高职称及以上临床医生

可疑的?非预期的不良反应副高职称及以上临床医生

严重不良事件副高职称及以上临床医生

信息记录原始病例中级职称及以上临床医生

CRF 研究团队成员

其他研究团队成员

信息审核预期的不良反应中级职称及以上临床医生

轻-中度不良事件中级职称及以上临床医生

重度及以上不良事件副高职称及以上临床医生

可疑的?非预期的不良反应主要研究者或副高职称及以上临床医生

严重不良事件主要研究者或副高职称及以上临床医生（注：以上权限仅适用于被授权的研究团队成员）

（执笔人：曹烨万邦喜）

参考文献：

[1] ICH E6（R2），ICH harmonized tripartite guideline. Guideline for Good Clinical Practice[EB/ OL].（2016-11-09）[2018-02-20].http：//https://www.docsj.com/doc/111477350.html,/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guideli nes/Efficacy/E6/E6_R2_Step_4_2016_1109.pdf.

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药物临床试验安全评价广东共识(2020年 版)

药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版） 广东省药学会2020年8月1日发布 更新说明 药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验 药物不可或缺的内容。新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调 了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如 何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。本共识 旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研 究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试 验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考。随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评， 也不断收到一些完善建议。2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫 生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权 责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP 全面接轨的决心和行动力。 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚 有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP结合 国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程

序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强 逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。 本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组2020年7月14日 目录 一总则二定义 2.1 不良事件 2.2 严重不良事件 2.3 重度不良事件与严重不良事件 2.4 药物不良反应 2.5 可疑且非预期严重不良反应 2.6 重要不良事件 2.7 治疗期出现的不良事件 2.8 特别关注的不良事件 三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 3.1 不良事件名称的确定 3.2 不良事件的开始时间 3.3 不良事件的随访 3.4 不良事件的结束时间

药物临床试验源数据管理

药物临床试验源数据管理·广东共识（2018） （广东省药学会2018年9月18日发布） 撰写说明 临床试验数据质量是评价新药有效性和安全性的关键，完整数据链贯穿临床试验全过程。数据溯源是对数据的追本溯源，以实现对历史数据的重现。在临床试验中，源数据是作为溯源依据的数据，源文件是承载源数据的原始文件。临床试验产生的数据有其特殊性，数据类别较多、载体多样且保存方式各异。 自开展临床试验数据现场核查以来，药监管理部门不断强调临床试验数据的产生、收集、记录和报告过程应真实、完整和准确。目前，对于临床试验中涉及源数据/源文件的记录、内容完整性、载体形式、授权人员、设备确证、可靠储存手段等要求，申办方/CRO、研究者、试验机构管理人员等各方仍存在认识的差异，或是并未引起足够的关注。基于源数据质量的重要性，广东省药学会药物临床试验专业委员会组织有关专家撰写《药物临床试验源数据管理·广东共识》，以阐明源数据/源文件的记录与修改要求，规范源数据/源文件等载体的保存，以及研究各方在源数据管理方面应该承担的责任。 本共识参考了药监管理部门颁布的相关管理规范，结合数据现场核查案例，且在起草和征集意见阶段得到业内诸多专家的指导，在此向各位同道的无私帮助表示衷心感谢！本共识可能存在不少缺漏和尚需完善之处，期待业内同道继续提出宝贵建议和意见。 共识撰写小组 2018年8月31日

1源数据定义 源数据（SourceData）指临床试验中的原始记录或其复印件（核证副本）上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所必须的其他相关活动记录[1]。 在临床医疗实践中，同一事件的数据可能会由不同人获取并记录(如临床护士和研究医生可能都会采集试验中受试者的生命体征并分别记录在护理单和病历中，或由同一人获得并记录在不同的地方，如研究人员将采集的生命体征分别记录在临床病历和受试者文件中），为确证病例报告表（CRF）所记录数据的有效来源，应在临床试验开始前，采用“源数据鉴认表”（见附录1）与研究者确认完整的原始记录来源；另外，为确保临床试验的源数据得到完整、规范、准确的记录，可参考“原始文件记录建议”（见附录2）及对研究者进行培训和沟通。 2源文件的定义及类别 源文件的定义 源文件（SourceDocuments）指临床试验中产生的原始医学记录、医疗文件和数据。源文件包含了源数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、临床试验的相关备忘录、受试者临床试验日记或评估表单、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片，及药房保存的处方、实验室和医技科室的相关文件和记录，包括复制或抄录的核证副本。源文件可以是纸质的和/或电子的[1]。临床试验中原始文件是指初次记录临床观察的文件，比如试验过程的文字记录、研究者开具的治疗方案、知情同意书等一系列文件等；或承载实验室检查及影像检查数据的文件，如血常规结果报告单及CT片等。有纸质形式和电子形式或可能的其他形式[2]。 当原件不利于保存（例如热敏纸）、不便获得或丢失时，会采用核证副本作为源文件。核证副本指经核实的（如注明日期的签字或通过可验证的程序产生的），与原始记录信息相同的副本，并须有合理的解释说明。 源文件的类别 常规医疗文件（MedicalRecord）根据卫健委医疗病历管理要求，患者的就诊记录可分为两大类：住院病历及门（急）诊病历。具体内容可参考《医疗机构病历管理规定》。符合《电子病历应用管理规范》的电子病历也属于此类，打印存档的纸质病历应与电子病历一致。这些文件通常包含患者隐私和可识别信息。

临床试验数据管理工作技术指南51577

附件 临床试验数据管理工作技术指南 一、概述 临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则，用以规范临床试验数据管理的整个流程。同时，现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步，特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。 （一）国内临床试验数据管理现状 我国的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）对临床试验数据管理提出了一些原则要求，但关于具体的数据管理操作的法规和技术规定目前还处于空白。由于缺乏配套的技术指导原则，我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，临床试验数据管理质量良莠不齐，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。此外，国内临床试验中电子化数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表（Case Report Form，CRF）的数据采集阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待推广和普及。同时，由于缺乏国家数据标准，同类研究的数据库之间难以做到信息共享。

（二）国际临床试验数据管理简介 国际上，人用药品注册技术要求国际协调会议的药物临床研究质量管理规范（以下简称ICH E6 GCP）对临床试验数据管理有着原则性要求。对开展临床试验的研究者、研制厂商的职责以及有关试验过程的记录、源数据、数据核查等都直接或间接地提出了原则性的规定，以保证临床试验中获得的各类数据信息真实、准确、完整和可靠。 各国也颁布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。如：美国21号联邦法规第11部分（21 CFR Part 11）对临床试验数据的电子记录和电子签名的规定（1997年），使得电子记录、电子签名与传统的手写记录与手写签名具有同等的法律效力，从而使得美国食品药品管理局（FDA）能够接受电子化临床研究材料。据此，美国FDA于2003年8月发布了相应的技术指导原则，对Part 11的规定作了具体阐释，并在计算机系统的验证、稽查轨迹，以及文件记录的复制等方面提出明确的要求。 2007年5月，美国FDA颁布的《临床试验中使用的计算机化系统的指导原则》(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)为临床试验中计算机系统的开发和使用提供了基本的参照标准。 而且由国际上相关领域专家组成的临床试验数据管理学会(Society of Clinical Data Management, SCDM)还形成了一部《良好的临床数据管理规范》（Good Clinical Data Management Practice，GCDMP)，该文件为临床试验数据管理工作的每个关键环节都规

参考新药临床试验数据管理研究

新药临床试验数据管理研究 摘要新药临床试验数据管理作为新药研发的重要组成部分，在整个新药研发的工作中起着至关重要的作用。高质量的数据不仅是正确评价药物安全性和有效性的基础和依据，更是规范化高质量临床试验的重要标志。为了提高国内的临床数据规范化管理水平，尽快与国际的GCP（Good Clinical Practice）规范和先进的临床数据管理规范接轨，真正能够获取高质量的数据进行了本次研究。 本文分析了临床试验数据管理的研究现状，阐述了临床试验数据管理的具体内容、特征和临床试验数据产生全过程，综述了临床数据管理计划以及新药临床试验数据管理规范体系。回顾了国内外新药临床数据管理的发展历程，分析了国内传统“纸质”临床试验数据管理中存在的不足，探讨了目前临床试验数据管理的电子化系统包括电子数据采集、电子病例报告表的应用，提出在我国电子化临床试验数据管理的必要性和重要性，构建了电子化临床试验数据管理的设想，为提高新药临床试验数据管理的质量、效率和低研究成本开展了有益的尝试。 关键字临床试验数据管理临床试验数据管理临床试验数据管理计划临床试验数据管理电子化

The research of new drug clinical trial data management Abstract Clinical trial data management is the important component of clinical trial, which plays crucial role in the whole process in the clinical trial. Now not only true evaluation of the safety and effectiveness of new drug, but also high qualified clinical arises from the clean and high quality data. In order to improve the domestic standardized management level of clinical data, join the international GCP standards and advanced clinical data management, can make the high quality of data. This article discusses the background of the clinical trial data management, the contents of the clinical trial data management and the generation of clinical trial data, explains the clinical data management plan and the clinical data management standard system. Then it review s the development and current status of clinical data management home and abroad and analysis the deficiencies of domestic traditional "paper- based clinical trial data management. It discusses the current clinical trial data management system including the electronic data acquisition, electronic case reports, the application of electronic signature, etc. At last, it Analysis of the opportunities and challenges faced by the domestic new drug clinical trial data management. Key words C linical Trial Data Management Clinical Trial Data Management Clinical Data Management Plan Clinical Trial Data Management Electronic System.

临床试验质量机构质控检查报告表

临床试验质量机构质控检查报告表 质控人员：检查日期： 药物试验项目名称： 申办方： 专业组：专业组负责人： 检查的病例： 检查内容 1方案执行是否NA 1)入选、排除标准是否符合方案要求? 2)受试者是否按方案要求进行相关访视、检查（实验室、影像学、体格检 查等）? 3)受试者用药是否符合方案要求? 4)是否有对应临床试验方案的SOP? 5)是否有方案偏离/违背，并有相关记录和报告? 6)交通补贴等是否及时发放? 2 人员和设施是否N/A 1)研究人员发生变化? i.已获取简历? ii.研究人员职责分工与授权表已经更新? iii.新的研究人员已接受相关培训? 3 知情同意是否N/A 1)受试者在开始试验之前（或由其法定代理人）签属了知情同意书 并注明了知情同意的日期？ 2)进行知情同意说明的研究者也在知情同意书上签字并注明了日期？ 3)研究者在使用IEC/IRB批准的知情同意书？ 4)研究者保留了受试者的签字并标注日期完整的知情同意书原件？ 5)受试者签名真实性确认？

4 原始记录是否N/A 1)获得知情同意过程的记录 2)原始记录真实、完整、可溯源 3)CRF是否在一周内完成填写（特殊要求除外） 4)所有退出失访均有说明 5)错误或遗漏修改规范 6)实验室检查有报告单或者复印件 7)报告单是否及时签名、异常值判断 8)方案偏倚/违背记录 9)合并用药记录 5 试验用药及其他研究相关资料是否N/A 1)试验药物的入库、出库登记是否完整规范？ 2)试验药物接受、使用、返还记录是否完整、规范（包括日期、试验药物 名称、批号、编码、有效期、数量、交接记录、试验用药管理者签字） 3)是否有试验用药发放记录？ 4)对于退回的剩余试验药物，交接记录是否完整，有误销毁或者返还机构 办公室的记录？ 5)是否由专人管理，并定期清点？ 6)是否存放在带锁的临床试验专用药柜？ 7)药物存放温度是否符合标准，记录是否完整规范？ 8)注射药物是否有需要配置？ 9)注射药物是否有配置记录？ 10)注射药物是否有输注开始、结束时间记录及签名？ 11)药量与用法是否遵照试验方案？ 6 SAE记录报告是否N/A 1)是否及时、准确、规范地填写《严重不良事件报告表》 2)是否在获知24小时内报送CFDA、省食品药品监督管理局、申办方、伦 理委员会、药物临床试验机构？ 3)对于正在持续的SAE，研究者是否密切跟踪并完成后续“随访报告”、“总 结报告”，也需及时报送CFDA、申办方，伦理委员会，药物临床试验机

《药物临床试验质量管理规范》考核

《药物临床试验质量管理规范》考核题库 一.单选题 1 ．实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A.研究者 B .协调研究者 C.申办者 D.监查员 2 ．在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A .协调研究者 B.监查员 C.研究者 D.申办者 3 ．伦理委员会应成立在 A .申办者单位 B .医疗机构 C .卫生行政管理部门 D .监督检查部 4 ．下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？ A .临床试验研究者 B .临床试验药品管理者 C .临床试验实验室人员 D .非临床试验人员 5 ．《药物临床试验质量管理规范》何时开始施行？ A . 1998.3 B . 1998.6 C . 1996.12

D . 2003.9 6 ．下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？ A .试验用药品 B .该药临床研究资料 C .该药的质量检验结果 D .该药的稳定性试验结果 7 ．以下哪一项不是研究者具备的条件？ A .承担该项临床试验的专业特长 B .承担该项临床试验的资格 C .承担该项临床试验的所需的人员配备 D .承担该项临床试验的组织能力 8 ．任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品 的作用、不良反应及 / 或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是 确定试验用药品的疗效和安全性。 A .临床试验 B .临床前试验 C .伦理委员会 D .不良事件 9 ．关于知情同意书内容的要求，下列哪项不正确？ A .须写明试验目的 B .须使用受试者能理解的语言 C .不必告知受试者可能被分配到试验的不同组别 D .须写明可能的风险和受益 10 ．病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良反应事件，但不一定与治疗有因果关系。 A .不良事件

《药物临床试验 安全评价

药物临床试验安全评价?广东共识（2018） （广东省药学会2018年4月23日印发） 更新说明 药物临床试验的安全性评价是全面?客观评价一个试验药物不可或缺的内容?安全信息的收集?评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素? 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会于2016年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考?随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，本专委会也不断收集和整理来自临床实践的困惑点以及业内人士的共识做法，并于2017年8月至2018年3月期间向行业广泛征求修改意见和建议，得到不少热心人士的积极参与，其中部分建议已写入本版共识? 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中一直存在尚待明确和共同遵循的做法?本次更新，对之前版本进行了全面梳理，力求不断完善，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共识? 本次修订得到本专委会各位专家的指导，特别感谢洪明晃教授对“肿瘤进展是否作为SAE上报”的悉心指导，同时也感谢黄菲霞?赵杏娜等同行在共识征求意见期间提供的宝贵建议和参考依据?在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢! 共识撰写小组 2018年4月8日

目 录 1 总则 (3) 2 定义 (3) 2.1 不良事件 (3) 2.2 严重不良事件 (3) 2.3 重度不良事件与严重不良事件 (4) 2.4 可疑的?非预期的严重不良反应 (4) 2.5 重要不良事件 (4) 2.6 治疗后出现的不良事件 (4) 3 不良事件/严重不良事件的收集?记录?描述 (4) 3.1 不良事件名称的确定 (4) 3.2 不良事件的开始时间 (5) 3.3 不良事件的随访 (5) 3.4 不良事件的结束时间 (5) 3.5 不良事件的转归 (5) 3.6 不良事件的合并用药 (5) 3.7 不良事件的严重程度 (6) 3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述 (6) 4 不良事件/严重不良事件的因果关系判断 (6) 4.1 因果关系判断的思路 (7) 4.2 因果关系判断的标准 (7) 4.3 因果关系判断的结果 (7)

临床试验分期.doc

药物临床试验 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验以及人体生物利用度。 概述 药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人类受试者的参与、药物临床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等，药物临床研究与一般的科学研究不同，需要满足更多的条条框框，遵循更多的原则。可以讲，一个富有临床治疗经验的好医生，未必就是一个合格的临床研究者。准备和正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原则、理念和法规要求，才能保证在将来的工作中处于主动地位。 概括地讲，所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则：伦理道德原则；科学性原则；GCP与现行法律法规。 分期试验 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。 人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。 人体药代动力学研究( clinical pharmacokinetics) 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。 I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10?100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 II期临床试验

药物临床试验机构质量控制标准操作规程

药物临床试验机构质量控制标准操作规程 目的：建立机构质量控制标准操作规程，对药物临床试验机构内部的各项工作实施质量保证。 适用范围：适用于机构办公室、药物临床试验各专业科室及相关部门。 内容： 相关定义： 质量保证(Quality Assurance,QA)：为保证试验的进行和数据的产生、记录以及报告都符合GCP和适用管理要求所建立的有计划的活动。 质量控制(Quality Control,QC) ：指在质量保证系统内所采取的操作技术和活动，以查证与试验相关的活动都符合质量要求。 保证体系： 1. 临床试验质量的落实： 1.1 合格的研究机构与研究人员： 药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专长、资格和能力，经过培训，熟悉GCP、并遵守国家有关法律、法规和道德规范。 1.2 严格的管理制度和明确的职责： 组织建立完善的、符合GCP管理规范的各项管理制度并根据各项管理制度对所承接的临床试验实施统一管理。 明确规定临床试验各类人员的职责要求。各类人员共同的职责是保证临床试验高质量且符合伦理原则的计划、开展、分析和报告，其责任和分工各有不同或侧重。所有人员都要按照GCP的要求，各司其职，各尽其责。 1.3 科学的试验设计及方案的实施： 制订科学、周密、清楚、适用的试验方案，严格按照经药品监督管理部门和伦理委员

会批准的试验方案进行临床试验。严格遵循试验方案以降低各种操作变异和试验误差。1.4 标准的操作规程的制订和操作： 制订标准的操作规程，严格控制临床试验中存在或出现的各种影响试验结果的主、客观因素，降低误差或偏差，确保得到真实可靠的研究资料，提高临床试验各项结果的评价质量。按照SOP进行标准化操作，使各种操作、制度、职责有据可依，各项工作有序开展。 2. 临床试验质量控制： 2.1仪器设备运行状态和质量控制：机构具有与研究方向配套的系统，完备的专用或共享仪器设备。 2.2实验方法操作规程和质量控制： 规定检查的观测项目、测定的次数、观测时点等；严格按照试验方案收集样品，避免样品分析和处理的延误。标准操作规程有关变更情况应当记入档案保存。标准操作规程应存放于各有关场所；标准操作规程应写明操作程序，其内容应明确、详细。 2.3 试验进程的质量控制：所有人员严格按照各项SOP和试验方案进行操作。 2.3.1试验方案的质量控制：临床试验方案由主要研究者、申办者、统计学专家共同参与起草，由机构办公室组织审核，以保障其科学性。审核后的方案要获得伦理委员会的批准，确保受试者权益及安全得到保障。必须严格按照试验方案进行临床试验，入选合格的受试者，按正确的试验程序进行试验。确保研究者将试验药物仅用于合格的受试者，使用剂量符合试验方案中的规定。试验方案的修改要记录在案并得到伦理委员会的批准，较大的修改还要得到药品监督管理部门的批准。 2.3.2标准操作规程的质量控制： SOP一定由熟悉业务的工作人员撰写，特别是一线操作人员一定要参与撰写；SOP的撰写人员要经GCP学习和培训，熟悉本专业的技术和业务，掌握SOP文件撰写的基本要求。SOP 文件起草后，编写小组对样稿进行广泛的讨论和审查。初稿确立后交机构办公室组织审核。审查/审核要点为实用性（可操作性）、规范性、准确性、通俗性。SOP文件经机构办公室审核人签名后交机构负责人或法定委托人批准。SOP一经生效，必须严格执行。参与临床试验的所有人员都必须阅读和熟悉与他们工作职责有关的SOP，并在各自的具体工作中严格遵守。SOP制订生效后应对有关人员进行培训。对新调入或更换工作岗位的人员必须经有关SOP培训才能上岗。SOP的放置地点要方便有关人员随时查阅参考。任何偏离

上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价

发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题 价 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物 的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个 方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、 结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报 告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在 分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前 安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进 行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险 控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建 议。

关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。 一、安全性数据的总结和分析 一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。 1. 用药/暴露的程度

药物临床试验机构办公室对临床试验的二级质量控制

质量要求，有效实现PIVAS质量的持续稳步提高。4.3　FMEA有利于PIVAS优化人力资源利用　FMEA 实施中风险系数的评估及RPN值的计算均使得安全隐患被具体量化，实现PIVAS风险隐患的标准化预警，使得复杂的风险隐患处理变得程序化与易被感知；此外通过RPN值的评估预警或排序，确定了改进措施的轻重缓急，能够指导我们集中有限资源，重点抓住关键流程、关键事件、关键环节来作为重点改进目标，使问题及时解决，资源利用合理，在PIVAS改进效果明显。4.4　FMEA有利于PIVAS实现全面质量管理　FMEA 隶属于六西格玛管理，强调流程全过程各个环节的相互影响，要求每一个步骤都要服从于整体的目标利益，并对下一个步骤的更优实现负责；需要各部门间的相互合作与沟通，强调一切改进均服从全局利益，有利于实现质量、效益、成本的最优。 4.5　FMEA在PIVAS实施的局限性　FMEA原理应用于PIVAS的安全管理虽然有诸多优势，但FMEA还是一项比较庞大的系统工程，常常涉及到多个流程与部门，需要按照严格的规程来实施，并且需要列出流程所涉及的所有失效模式，并对之进行原因分析与影响及后果预测，因此作为一个业务部门相对比较耗费时间与人力，实际应用时必须权衡成本与效益之间的利弊，对于只需要使用品管圈手法就能解决的问题，不主张运用FMEA的手法。 FMEA是一种结合理论知识与实践经验的风险预测方法，很多地方都需要团队成员的“脑力激荡”与“共同讨论”，风险系数的评估与评估人员个人对问题的认知、积累密切相关，为了保证评估数据的同一性与可比性，活动前后的风险系数评估必须是同一组成员；由此可见组织者与参与者个人的能力、素质、行业经验等对FMEA的实现程度起到了一定的影响与作用，参与者事前的充分培训至关重要。 FMEA的开展是一个成长的过程，需要时间与耐性，FMEA的导入必须由简单到复杂、由少到多，FMEA的输出并非一张简单的FMEA风险评估分析表，而是一项系统的工作，至始至终贯穿着PDCA循环，是一个循序渐进持续改进的过程，只要坚持开展FMEA，并逐步改善FMEA过程，完善流程及管理，伴随着成员的成长，以及FMEA管理过程的日趋成熟，FMEA的效果就会越来越好。 总之，基于FMEA原理的PIVAS安全控制管理，使风险隐患在发生前就能够得到预测与评估，实现PIVAS质量与安全控制工作前移；隐性风险被显性量化，实现了PIVAS风险的标准化预警；管理人员能够根据风险的轻重缓急，集中有限资源针对重点目标，采取积极防范措施，促进了PIVAS有限资源的合理利用；对防范措施效果的追踪、评估，质量与安全管理要求的同步更新，促进了PIVAS工作质量持续稳步提高；有效降低了PIVAS风险事件的发生。 参考文献 ［1］　郭少云，张建芳，叶淑秋.FMEA在新生儿病房护理安全管理中的应用［J］.中外健康文摘，2012，（28）：152-154.［2］　杨德英.运用FMEA工具建立高质量流程［J］.质量与管理，2005，（7）：141-143. ［3］　丁志新，陈晓彤.使用软件实现FMEA数据管理与分析［J］.电子质量，2004，（8）：54-56. ［4］　吴洁人，卲征洋，韩颖，等.FMEA在医疗质量管理中的应用［J］.浙江中西医结合杂志，2012，22（3）：235-238. ［5］　周佛香.FMEA失效模式在护理流程改造的应用［J］.现代护理，2009，6（35）：83-84. DOI　10.3870/yydb.2014.02.041 药物临床试验机构办公室对临床试验的二级质量控制 杨春梅，黎艳艳，李华荣 （华中科技大学同济医学院附属荆州医院药物临床试验机构，荆州　434020） 摘　要　有效的临床试验质量控制是保证临床试验质量的有力途径。建立三级质量控制体系，特别是机构办公室建立的二级质量控制体系，通过设置专职质控员，对临床试验进行严格的、全过程的二级质量控制，可充分保护受试者权益，保证临床试验数据真实、科学、可靠，更好地保证临床试验质量。 关键词　药物临床试验；机构办公室；二级质量控制 中图分类号　R951 文献标识码　C 文章编号　1004-0781（2014）02-0271-04 药物临床试验是在人体（患者或健康志愿者）进行的药物系统性研究，目的是为了确定试验药物的疗效和安全性［1］，其临床试验结果为药品监督管理部门新药评审和批准提供重要的依据，而有效的临床试验质量控制 · 172 · 医药导报2014年2月第33卷第2期万方数据

药物临床试验质量控制管理制度

药物临床试验质量控制管理制度

临床试验质量控制与质量保证管理制度 Ⅰ目的：为建立本机构药物临床试验质量管理规范，保障受试者的合法权益和生命安全，确保试验记录和报告数据准确、完整可信，特制订此制度。 Ⅱ范围：本制度适用于机构所有药物临床试验质量控制的管理。 Ⅲ制度： 1. 本机构采取机构、专业组、项目组三级质量保证体系确保临床试验的质量及受试者的安全。 2. 药物临床试验机构为三级质量控制的负责部门，由机构指定相关人员负责，对承担的药物临床试验的重要环节，包括试验方案、总结报告等实施终审和核查。 3. 药物临床试验专业组为二级质量保证的负责单位。由专业组负责人指定与承担临床试验项目无关的具有一定药物临床试验经验、熟悉药物临床试验GCP规范要求的人员负责，对药物临床研究的各个环节，包括试验前、中、后期实施质量控制与监督。 4. 药物临床试验项目组为一级质量控制的负责单位，药物临床研究的主要研究者指定质控员对药物临床试验的全过程实施质量控制与监

督。 5. 机构和专业应有合格的研究人员、良好的试验设施、相应的管理制度和SOP确保临床试验顺利开展。 6. 专业和项目组质控：专业质控员和项目质控员应严格执行GCP及遵守国家有关法律法规，严格按试验方案进行质控，并保证有充分时间对临床试验全过程进行质控。其主要职责为：对临床试验全过程进行质控，掌握临床试验的进度和试验过程中发现的问题，及时向专业负责人和机构办公室报告，以便及时改进；严格按试验方案的要求对每一例病例的纳入标准、临床检验检查、临床用药等的记录及疗效判定等进行审查和核对，对发现的问题及时与研究人员取得联系并指导她们解决；审核知情同意书是否按相应的标准操作规程签署；核对受试者的门诊或住院病历记录以确认研究者记录的源文件是真实、准确、完整的，核对源文件与CRF的一致性，确认CRF上的数据来源于源文件并与源文件一致。 7. 机构质控：根据临床试验特点，机构办公室实行按项目管理全过程负责制。其主要职责为：试验开始前协助专业负责人对研究者培训、考核、授权；临床试验进行中负责不定期巡查项目进展情况，记录存在的主要问题，通报给专业负责人并协调解决；核对研究者的药物发放、使用、登记是否符合规程，是否按试验方案进行，是否与病例报告表记录相符，检查药物管理员是否按GCP规范管理试验用药物；检查专业负责人审核后的病例报告表，抽查病例报告表上的数据是否能够溯源，是

医疗器械临床评价技术指导原则 (2015年第14号)

关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具

药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则

附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完

成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告 （一）一般考虑 数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。 数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。

药物临床试验机构办公室质控员职责

药物临床试验机构办公室质控员职责 SOP编码：GCP－SOP－机构－制度－018·01 保密级别：秘密级 颁发日期：2011年3月1日生效日期：2011年3月1日 Ⅰ. 目的：建立药物临床试验机构办公室质控员职责，保证其工作的合法性和规范性。 Ⅱ. 范围：适用于我院药物临床试验机构办公室质控员。 Ⅲ. 规程： 为加强质量控制，确保药物临床试验的质量，机构办公室应设置质量控制员（第二级质控员）。机构办公室质控员职责主要包括： 1.对机构内各专业进行的临床试验项目进行全程严格的质量监控；督促 研究人员和第一级质控员正确开展工作；

2.提起并参加本机构为确保药物试验质量所制定的管理制度和SOP的增 补修订； 3.定期收集各临床试验科室已完成的试验病例资料；确认已完成的试验 病例资料在规定时间内交主要研究者审核签字、复审并存入机构办公室； 4.定期抽查正在进行的试验病历，审核研究原始记录填写（包括理化检 查项目）是否及时、完整、规范、真实，CRF填写是否正确； 5.审核知情同意书受试者与研究者的签字，研究者是否给受试者留有联系电话； 6.必要时核对受试者电话、住址与身份；核对受试者是否了解并签署了 知情同意书，是否知道研究者联系电话； 7.检查试验用药物的保管、使用、登记是否符合试验方案与GCP的有关规定； 8.检查不良事件和严重不良事件的记录以及严重不良事件的报告是否符 合试验方案与GCP的有关规定； 9.及时做好质量检查记录，包括日期、目的、内容、执行情况、建议和 意见、质控员姓名等，发现问题及时向项目主要研究者和专业负责人通报，重大问题及时向机构负责人报告； 10.协助监查员进行监查工作；积极协助药监部门进行稽查工作； 11.完成机构及办公室领导交办的其他工作。 Ⅳ. 参考依据： 1.国家食品药品监督管理局，《药物临床试验质量管理规范》，2003 2.黄民，田少雷主编，《药物临床试验标准操作规程实用指南》，广东科