新药上市前临床试验安全性数据的分析与评价

４６４中国临床药理学杂志

第２５卷第５期２００９年９月（总第１２ｌ期）

新药上市前临床试验安全性数据的分析与评价

Ｃｌｉｎｉｃａｌｓａｆｅｔｙｄａｔａａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｄｕｒｇｓｉｎｔｈｅｐｒｅ－ａｐｐｒｏｖａｌｐｈａｓｅ

杨焕

（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京１０００３８）

ＹＡＮＧＨｕａｎ

（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３８，Ｃｈｉｎａ）

收稿日期：２００９—０２—１７

修回日期：２００９—０７—１４

作者简介：杨焕（１９７０一），女，副主任医师，主要从事药品技术审评工作

通讯作者：杨焕

Ｔｅｌ：（ｏｌｏ）６８５８５５６６

Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｓｈｕｍａｎ＠ｃｄｅ．ｏｒｇｙｃｎ摘要：本文分析了上市前药物临床试验进行不良反应监测与评价的特点，介绍了安全性数据的分析、总结和评价方法，阐明了临床试验中需要特别关注和要评价的安全性问题，强调风险评估（即患者获益与风险比最大化）的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期中。

关键词：新药；上市前临床试验；安全性数据

中图分类号：Ｒ９５４文献标识码：Ｃ

文章编号：１００１—６８２１（２００９）０５—０４６４—０３

关于临床试验中的安全性数据如何进行总结、分析与评价，自２０世纪９０年代以来，人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ＩＣＨ中的Ｅ２／Ｅ３／Ｅ６／Ｅ９，均涉及此方面的内容¨ｏ；国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）在２００５年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》心－３］，建议同时参考。

１上市前临床药物不良反应监测与评价的特点

上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价，是新药开发的重要环节，为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。《药品Ｉ晦床试验管理规范》（ＧＣＰ）是指导和规范药物临床试验过程的法规性文件ＭＪ，可以有效地保证临床试验结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节，同样必须遵循ＧＣＰ的要求。

１．１ＧＣＰ中的有关安全性评价的要求

ＧＣＰ中的临床试验方案、研究者职责、申办者（注册申请人）职责、监查员的职责、记录与报告等章节，都包含对安全性数据收集和管理（即药物不良反应监测）的具体要求，由此可见对药物安全性评价的要求，贯穿整个ＧＣＰ的实施中。

１．２药物上市前不良反应监测的特点

药物不良反应监测的特点有以下５种：①在新药临床试验期问，因用药单一并用于特定目标人群和针对惟一的适应证，对于出现的不良事件较好归因。②药物不良反应定义有所不同，上市前临床研究中，由于正在进行研究的试验药物的用药剂量、疗效等均未完全确定，因此，任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应，都应当视为药物不良反应，这与世界卫生组织（ＷＨＯ）对于上市后药物不良反应的定义有一定的差异。③上市前临床试验中的不良反应／不良事件（ＡＤＲ／ＡＥ）报告，均来自有目的、明确的前瞻性临床研究，这使得ＡＤＲ／ＡＥ关联性评价较上市后易于判断。④上市前临床试验中，更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。

万方数据

ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ４６５Ｖ０１．２５Ｎｏ．５Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００９（ＳｅｒｉａｌＮｏ．１２１）

⑥前临床试验的样本量相对较小，患者受试范围较窄，观察时期有限，因此一些发生率较低或迟发的不良反应难以观察到。

２安全性数据的总结和分析

上市前临床试验中，原则上一般要求，只要使用过至少１次受试药物的受试者，均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结，应在３个层面加以考虑，首先，必须确定受试者用药／暴露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）的程度，即通过试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性。其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异；通过各治疗组之间比较，分析出那些可能影响不良反应／不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度的关系、人口学特征等。最后，通过对因不良事件（不管是否与药物有关）而退出研究或已死亡的受试者进行详细的分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（需采取临床处理的事件，如停药、减少剂量和其他治疗手段等）。

．所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式，对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应总结。２．１用药／暴露的程度

临床试验中受试者的用药／暴露时间，建议以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示；同时应按年龄、性别、种族进一步分组，或通过其他方式列出各亚组的数目，如疾病（疾病不止１种）、疾病的严重程度、伴随的其他疾病等。

临床试验中受试者的用药／暴露剂量，以中位数或平均数来表示，可以表示成每１３平均剂量下有多少受试者数。试验的总结报告可将用药／暴露剂量和用药／暴露时间结合起来表示（剂量一时间），如在１个普通剂量、最大剂量或最大推荐剂量下，有一定暴露时间（至少１个月）的患者数。有时剂量用实际每１３给予量，即累积剂量（ｍｇ?蚝一或ｍｇ?ｍ。２）更合适。同时暴露于不同剂量下的患者，可根据年龄、性别、种族或其他情况进一步分组。

临床安全性分析中，鼓励尽可能同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度数据，如某一不良事件发生时的浓度、最高血药浓度、曲线下面积等信息，有助于明确其与不良反应及实验室结果异常之间的关系。２．２不良反应韵描述和分析

描述所发生的不良反应，最简单用粗率（ｃｒｕｄｅｒａｔｅ）表达，粗率是根据发生不良反应的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的，是不良反应发生情况的最通用的度量方法，也是产品说明书中最常用的一种指标。

临床报告中对临床试验中受试药物和对照药物的所有不良反应／事件均应进行描述和分析，并以图表方式直观表示，所列图表应按不良反应／事件累及人体的器官系统，显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。

特别注意提供重度症状和体征的处理（ＴＥＳＳ）数据表格，表中应包括每一例不良反应／事件，每个治疗组出现此事件的患者数及发生率。若属于肿瘤化疗周期性的治疗，应列出每一周期中所出现的不良反应结果。

分析时需要比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度（建议使用ＷＨＯ，ＮＣＩ毒性分级标准，如轻、中、重度）及因果判断分类进行。需要时尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。

每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件，应单独罗列进行总结和分析。需要特别关注死亡、其他危重或重度不良事件。内容还应包括相关的实验室检查、生命体征及体检的异常结果。并在附件中附病例报告，提供内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局）和因果关系判断等。

２．３与安全性有关的临床实验室检查、生命体征及体格检查

对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点（如每次访视时）的每项观察指标均应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。每个分析中应给出相应实验室数据的正常值范围。

根据专业判断，在排除无临床意义的、与安全性无关的异常外，对有Ｉ临床意义的实验室检查异常，应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系（如与药物剂量、浓度的关系；与合并用药的关系等）进行讨论。

３安全性数据的分析和评价

在临床试验的早期，安全性评价主要是探索性

万方数据

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的，且只能发现常见的不良反应；在后期，一般可通过较大的样本量进一步了解药物的安全性。后期的随机对照试验，是一个重要的、以无偏倚的方式，探索任何新的、潜在的药物不良反应的方法。

为了说明新药在安全性和耐受性方面与其他药物或该药物的其他剂量比较的优效性或等效性，可设计某些试验。这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性评价要求是相同的。

构成安全性评价的资料，则主要来源于不良事件的临床症状体征、实验室检查等。要求从受试者中收集的安全性和耐受性信息，应尽可能的全面，包括受试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验用药物的关系。

３．１统计方法和分析

药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算并累计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性韵方法及度量准则，依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药方法、受试者类型以及试验的持续时间等。

在大多数的临床试验中，对安全性与耐受性的评价，常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时辅以可信区问以利于说明。

所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在临床研究方案中事先说明。无论是否认为与处理有关，所有的不良事件均需列出。在安全性评价中，研究人群的所有可用资料均需考虑。实验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒性等级也必须事先确定，并说明其合理性。

３．２相关性分析和评价

临床试验的具体实施应严格按照ＧＣＰ要求进行，不仅要将临床试验中发生的所有不良事件记录在病例报告表（ＣＲＦ）上，且须将所有不良事件列表，进行相关性分析并对安全性数据进行评价。注意关注以下方面：①检查用药情况（剂量、用药持续时问、患者数量等）以判断安全性程度。②需注意对常见的不良事件和实验室检查异常进行鉴别分析，以判断影响不良反应／不良事件的因素。③鉴别严重不良事件或其他不良事件是否与用药有关。

国际上有多种方法判断药物不良事件的因果关系，分析关联性。ＷＨＯ建议采用６级评价标准。我国要求上市前药品临床试验不良反应，采用５级评价标准：肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定；上市后不良反应相关性评价标准与ＷＨＯ一致，采用６级标准：肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。

４临床试验中特别关注和需要评价的安全性问题针对在临床研究计划中特别需要关注的安全性问题，参考近年美国ＦＤＡ和欧盟ＥＭＥＡ指南中对于新药上市前申报（ＮＤＡｓ）的要求¨。６Ｊ，目前建议，澄清下列严重不良反应问题，已作为所有新药申请的重要组成部分及内容：①药物相关的心脏ＱＴｃ间期延长。

②药物相关的肝毒性。③药物相关的肾毒性。④药物相关的骨髓毒性；⑤药物一药物相互作用；⑥药物代谢的多态性问题。

根据以往的经验，在临床开发计划的实施中通过正确评价，通常就可以发现新药是否具有以上这些特性。虽然ＦＤＡ认为，在所有的新药申请中，要解决这些方面的问题是非常重要的；但妥善解决所有这些问题，也不一定都要获取额外的数据，或者进行专门的研究，但对于心脏ＱＴ／ＱＴｃ间期这些问题，一般建议均需进行专门的临床前和临床研究，详见ＩＣＨＥ１４中的国际技术要求。刊（非抗心律失常药物致ＱＴ／ＱＴｃ间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价）。

上述药物的一些潜在的严重不良反应可能与生物制品有关，进行生物制品申报（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓｌｉｃｅｎｓｅ印一ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＢＬＡｓ）需关注。另外，对于细胞因子、抗体、其他重组蛋白等生物制品以及基于细胞、基因和组织的治疗，还需要对以下额外的问题进行评价，这里所列出问题，取决于所研发生物制品的特性：①生物制品潜在的重要问题，包括对免疫原性评价、中和抗体形成的发生率和后果及与结合抗体形成有关的发生潜在不良事件／不良反应的可能性。②对于基于基因治疗的生物制品，其非靶细胞的转染和通过密切接触的感染传播性，以及用于长期持续转染产品的遗传稳定性，这些都属于重要的安全性问题。③对于基于细胞治疗的生物制品，特别要注意对细胞向最初治疗的用药部位（靶器官）以外的部位分布、迁移及生长等有关的不良事件／不良反应进行评价，像与细胞生存和死亡有关的不良事件，也许在此类产品使用很长时间后才会出现。

每个临床试验的安全性评价，应包括对所有不良事件的汇总和分析，对所有信息包括临床实验室参数异常进行列表、分析、总结和评价。重点关注：①导致给药剂量调整；②需给予其他治疗；③导致停药；④导

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分析和研究，作为后续工作应关注和改进的提示。

我国是一个以仿制药研发为主的国家，在创新药研发领域刚刚起步，需要更多地学习跨国制药企业的研发经验，并从其失败的教训引以为戒；同时，企业应充分认识到创新药研发是个科学、系统的工程，需要制定整体研发策略，有计划、分步骤地开展研究工作，充分认识至Ｕｇ＇Ｊ新药研发的风险，这样才能使我国在创新药研发领域的工作有效和稳步的发展，使公众更早更多的获得创新药带来的利益。

参考文献：

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（上接第４６６页）

致死亡的严重不良事件。注意应明确风险性较高的患者或治疗组。对数量较少的特殊人群，如儿童、老年人、药物代谢和排泄有障碍者等应特别的关注。阐述所发生的不良事件对受试药物临床广泛应用时的可能意义。最后结合药物有效性的结果，讨论并权衡受试药物的获益和风险。阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需关注的安全性问题，以及今后进一步研究的意义。一个药物能否成为安全有效的药品，最终需要通过获益／风险的综合评价来确定，风险评估（即患者获益与风险比最大化）的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期中。

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新药用辅料非临床安全性评价指导原则.

新药用辅料非临床安全性评价指导原则 一、概述 本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。 在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。 在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。 二、需要提供安全性数据的范围 对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、 合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂

药物临床试验安全评价广东共识(2020年 版)

药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版） 广东省药学会2020年8月1日发布 更新说明 药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验 药物不可或缺的内容。新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调 了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如 何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。本共识 旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研 究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试 验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考。随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评， 也不断收到一些完善建议。2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫 生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权 责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP 全面接轨的决心和行动力。 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚 有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP结合 国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程

序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强 逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。 本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组2020年7月14日 目录 一总则二定义 2.1 不良事件 2.2 严重不良事件 2.3 重度不良事件与严重不良事件 2.4 药物不良反应 2.5 可疑且非预期严重不良反应 2.6 重要不良事件 2.7 治疗期出现的不良事件 2.8 特别关注的不良事件 三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 3.1 不良事件名称的确定 3.2 不良事件的开始时间 3.3 不良事件的随访 3.4 不良事件的结束时间

药物非临床研究质量管理规范2017

药物非临床研究质量管理规范 第一章总则 第一条为保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 第二条本规范适用于为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究。药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守本规范。以注册为目的的其他药物临床前相关研究活动参照本规范执行。 第三条药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作，应当确保行为规范，数据真实、准确、完整。 第二章术语及其定义 第四条本规范下列术语的含义是： （一）非临床研究质量管理规范，指有关非临床安全性评价研究机构运行管理和非临床安全性评价研究项目试验方案设计、组织实施、执行、检查、记录、存档和报告等全过程的质量管理要求。 （二）非临床安全性评价研究，指为评价药物安全性，在实验室条件下用实验系统进行的试验，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验以及与评价药物安全性有关的其他试验。 （三）非临床安全性评价研究机构（以下简称研究机构），指具备开展非临床安全性评价研究的人员、设施设备及质量管理体系等条件，从事药物非临床安全性评价研究的单位。 （四）多场所研究，指在不同研究机构或者同一研究机构中不同场所内共同实施完成的研究项目。该类研究项目只有一个试验方案、专题负责人，形成一个总结报告，专题负责人和实验系统所处的研究机构或者场所为“主研究场所”，其他负责实施研究工作的研究机构或者场所为“分研究场所”。 （五）机构负责人，指按照本规范的要求全面负责某一研究机构的组织和运行管理的人员。 （六）专题负责人，指全面负责组织实施非临床安全性评价研究中某项试验的人员。 （七）主要研究者，指在多场所研究中，代表专题负责人在分研究场所实施试验的人员。 （八）委托方，指委托研究机构进行非临床安全性评价研究的单位或者个人。

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 2005年5月 美国FDA发布 2009年6月 药审中心组织翻译 德国奈科明有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准

目 录 Ⅰ. 前言 (1) Ⅱ. 背景 (1) Ⅲ. 安全性数据的提交 (1) A. 非处方药 (2) B. 非专利药品 (2) C. 新化学药或者新生物制品申请 (3) D. 对追加安全性数据的要求 (3) E. 例外 (3) Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略 (3) A. 安全药理学 (3) B. 拟短期使用的辅料 (4) C. 拟中期使用的辅料 (4) D. 拟长期使用的辅料 (5) E. 用于肺部、注射或局部用药的辅料 (6) F. 光安全性数据 (6) Ⅴ. 总结 (7)

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 Ⅰ. 前言 本文件为支持新辅料作为药品或生物制品组分而建立安全性特征提供指南。其目的是供药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评专家以及行业中相关的个体使用。它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDER和CBER关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通，并且增进CDER和CBER在关于辅料非临床安全性评价的一致性。 FDA的指南文件，包括本指南，不具有法定的强制性。相反，本指南陈述了FDA 关于一个问题当前的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。在FDA指南中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。Ⅱ. 背景 在本指南中，“新辅料”这一词汇是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，我们认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，（例如，增强原料药的吸收或者控制释放）；（2）现有的安全性数据未能充分评估，目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式。这些辅料例子包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。在本指南中，词汇“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质。然而，它不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。 不是所有的辅料均是惰性物质；一些辅料已经表明具有潜在的毒性。1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（法案）是在1937年磺胺酏剂的悲剧之后颁布的，在磺胺酏剂中，未经监测的辅料是致服用该制剂很多儿童死亡的元凶。该法案要求生产者进行药物制剂的安全性测试，并提交新药申请（NDAs）来保证上市之前的安 全性。从那时起，FDA已经意识，某些用于商业产品中的其他辅料可能会在美国和其他国家的处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。 本指南描述了FDA用于确定一种潜在的新辅料用于人用药品是否安全的毒性数据类型。本指南还讨论了对拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。本指南也描述了对用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。 Ⅲ. 安全性数据的提交

临床试验数据分析要点

临床试验数据分析要点 1分析对象的数据集 1.1 全样本分析（Full analysis set） 1.2 遵循研究设计对象（Per Protocol Set） 1.3不同的分析（受试者）组的作用 2 缺失值和线外值（包括异常值） 3 数据的类型、显著性检验和可信限 3.1数据的描述性统计 3.2显著性检验 3.3可信限的估算 3.4对象的基线水平的组间比较 3.5调节显著性和可信限水平 3.6亚组、相互作用和协变量 3.7评价安全性和耐受性 3.7.1评价范围 3.7.2变量选择和数据收集 3.7.3评价的受试者和数据报告 3.7.4安全性的统计评价 1分析对象的数据集 1.1 全样本分析（Full analysis set） 计划治疗原则（intention-to-treat）是指主要分析应当包括所有进入随机化的遵循这一原则需要对所有随机受试者完成随访得到试验结果。由于各种理由，这在实际上是难以达到的，因此，全样本分析是尽可能接近于包括所有随机受试者，在分析中保留最初的随机化对于防止偏差和提供安全的统计检验基础很重要。在许多场合，它提供的对治疗效果的估算很可能反映了以后的实际观察结果。从分析中剔除已随机受试者的情况不多：包括不符合重要入选标准，一次也没有用药，随机化后没有任何数据。从分析中剔除不符合入选条件受试者必须不致

引起偏差：入选标准的测定是在随机化之后；违反合格标准的检测是完全客观的；所有受试者都受到同样的合格性调查；各组实行同样的入选标准，凡违反者均被排除。 1.2 遵循研究设计对象（Per Protocol Set） "Per Protocol"对象组，有时称之为"有效病例"、"有效样本"或"可评价受试者样本；定义为全部分析样本中较好遵循设计书的一个受试者亚组：·完成预先说明的确定治疗方案暴露。·得到主要变量的测定数据。·没有违反包括入选标准在内的重要试验设计。从"有效受试者"组中剔除受试者的精确理由应当在揭盲前就充分限定并有文件记载。为得到"有效受试者"而排除对象的原因和其他一些违反研究设计的问题，包括对象分配错误、试验中使用了试验方案规定不能用的药物、依从性差、出组和数据缺失等，应当在不同治疗组之间对其类型、发生频率和发生时间进行评价。 1.3不同的分析（受试者）组的作用 在验证性试验中，通常进行全样本和"有效受试者"两种分析。这样可以对两者之间的任何差别进行明白的讨论和解释。有时候可能需要计划进一步探究结论对于选择分析受试者组的敏感程度。两种分析得到基本一致的结论时，治疗结果的可信度增加。但是要记住，需要有效受试者"中排除相当数量受试者会对试验的总有效性留下疑点。在优越性（Superiority trial，证明新药比标准对照药物优越）试验、等效性试验或不差于（non－inferiority trial，确证新产品与对照药物相当）试验中，这两种分析有不同的作用。在优越性试验中，全样本分析用于

《药物临床试验 安全评价

药物临床试验安全评价?广东共识（2018） （广东省药学会2018年4月23日印发） 更新说明 药物临床试验的安全性评价是全面?客观评价一个试验药物不可或缺的内容?安全信息的收集?评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素? 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会于2016年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考?随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，本专委会也不断收集和整理来自临床实践的困惑点以及业内人士的共识做法，并于2017年8月至2018年3月期间向行业广泛征求修改意见和建议，得到不少热心人士的积极参与，其中部分建议已写入本版共识? 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中一直存在尚待明确和共同遵循的做法?本次更新，对之前版本进行了全面梳理，力求不断完善，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共识? 本次修订得到本专委会各位专家的指导，特别感谢洪明晃教授对“肿瘤进展是否作为SAE上报”的悉心指导，同时也感谢黄菲霞?赵杏娜等同行在共识征求意见期间提供的宝贵建议和参考依据?在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢! 共识撰写小组 2018年4月8日

目 录 1 总则 (3) 2 定义 (3) 2.1 不良事件 (3) 2.2 严重不良事件 (3) 2.3 重度不良事件与严重不良事件 (4) 2.4 可疑的?非预期的严重不良反应 (4) 2.5 重要不良事件 (4) 2.6 治疗后出现的不良事件 (4) 3 不良事件/严重不良事件的收集?记录?描述 (4) 3.1 不良事件名称的确定 (4) 3.2 不良事件的开始时间 (5) 3.3 不良事件的随访 (5) 3.4 不良事件的结束时间 (5) 3.5 不良事件的转归 (5) 3.6 不良事件的合并用药 (5) 3.7 不良事件的严重程度 (6) 3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述 (6) 4 不良事件/严重不良事件的因果关系判断 (6) 4.1 因果关系判断的思路 (7) 4.2 因果关系判断的标准 (7) 4.3 因果关系判断的结果 (7)

试验设计与数据处理

试验设计与数据处理方法总述及总结 王亚丽 （数学与信息科学学院 08统计1班 081120132） 摘要：实验设计与数据处理是一门非常有用的学科，是研究如何经济合理安排 试验可以解决社会中存在的生产问题等，对现实生产有很重要的指导意义。因此本文根据试验设计与数据处理进行了总述与总结，以期达到学习、理解、掌握的以及灵活运用的目的。 1 试验设计与数据处理基本知识总述 1.1试验设计与数据处理的基本思想 试验设计与数据处理是数理统计学中的一个重要分支。它是以概率论、数理统计及线性代数为理论基础，结合一定的专业知识和实践经验，研究如何经济、合理地安排实验方案以及系统、科学地分析处理试验结果的一项科学技术，从而解决了长期以来在试验领域中，传统的试验方法对于多因素试验往往只能被动地处理试验数据，而对试验方案的设计及试验过程的控制显得无能为力这一问题。 1.2试验设计与数据处理的作用 （1）有助于研究者掌握试验因素对试验考察指标影响的规律性，即各因素的水平改变时指标的变化情况。 （2）有助于分清试验因素对试验考察指标影响的大小顺序，找出主要因素。（3）有助于反映试验因素之间的相互影响情况，即因素间是否存在交互作用。（4）能正确估计和有效控制试验误差，提高试验的精度。 （5）能较为迅速地优选出最佳工艺条件（或称最优方案），并能预估或控制一定条件下的试验指标值及其波动范围。 （6）根据试验因素对试验考察指标影响规律的分析，可以深入揭示事物内在规律，明确进一步试验研究的方向。

1.3试验设计与数据处理应遵循的原则 （1）重复原则：重可复试验是减少和估计随机误差的的基本手段。 （2）随机化原则：随机化原则可有效排除非试验因素的干扰，从而可正确、无偏地估计试验误差，并可保证试验数据的独立性和随机性。 （3）局部控制原则：局部控制是指在试验时采取一定的技术措施方法减少非试验因素对试验结果的影响。用图形表示如下： 2试验设计与数据处理方法总述和总结 2.1方差分析 （1）概念：方差分析是用来检验两个或两个以上样本的平均值差异的显著程度。并由此判断样本究竟是否抽自具有同一均值的总体。 （2）优点：方差分析对于比较不同生产工艺或设备条件下产量、质量的差异，分析不同计划方案效果的好坏和比较不同地区、不同人员有关的数量指标差异是否显著时，是非常有用的。 （3）缺点：对所检验的假设会发生错判的情况，比如第一类错误或第二类错误的发生。 （4）基本原理：方差分析的基本思路是一方面确定因素的不同水平下均值之间的方差，把它作为对由所有试验数据所组成的全部总体的方差的第一个估计值；另一方面再考虑在同一水平下不同试验数据对于这一水平的均值的方差，由此计算出对由所有试验数据所组成的全部数据的总体方差的第 二个估计值。比较上述两个估计值，如果这两个方差的估计值比较接近就说明因素的不同水平下的均值间的差异并不大，就接受零假设；否则，说明因素的不同水平下的均值间的差异比较大。

治疗用生物制品非临床安全性评价指导原则(精)

【S】GPT1-1 治疗用生物制品非临床安全性 技术审评一般原则 药品审评中心 二ＯＯ七年一月 目录 一、概述 (1) 二、治疗用生物制品的主要特点 (2) 三、非临床安全性评价的一般原则 (6) 四、非临床安全性评价的主要考虑 (7) 五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12) 六、结语 (18) 七、参考文献 (19) 2 一、概述 治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。 但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。生物

制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。 本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。 本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理 1 地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。 二、治疗用生物制品的主要特点 治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。 （一）质量控制特点 生物制品的化学结构难以通过标准化学分析方法确认，是需要应用免疫学、生物分析技术测定表达量和活性的高分子量物质。该类产品的生物活性与其氨基酸序列和空间结构等有密切关系。与化学药物相比，其质量控制的特点表现在： 1、结构确认的不完全性

临床试验总结报告的撰写

临床试验总结报告的撰写 定义：是反映药物临床研究设计、实施过程，并对试验结果 作出分析、评价的总结性文件，是正确评价药物是否 具有临床实用价值（有效性和安全性）的重要依据， 是药品注册所需的重要技术资料。 基本准则：真实、完整地描述事实 科学、准确地分析数据 客观、全面地评价结局 结构与内容：药品名称：资料项目编号：33-Ⅱ ****II期临床试验研究报——以***为对照药评价***治疗***安全性有效性的分层区组 随机、双盲双模拟、平行对照、多中心临床研究 研究机构名称：***（负责单位）（盖章） ***（参加单位）（盖章）研究机构地址及电话： **省**市**** **** 主要研究者： *** 主任医师（签名）： 试验起止日期：****年**月－****年**月 原始资料保存地点：***医院 联系人姓名：*** 联系人电话：**** 申报单位：***（盖章） 报告签名 报告题目： 主要研究者声明及签名 我已详细阅读了该报告，该报告客观、准确描述了 试验过程和结果。 ***医院 ***医师（签名）：年月日 研究负责人签名 ***医院 ***医师（签名）：年月日

统计分析负责人签名 ***医院 ***医师（签名）：年月日 申办者声明及签名 我们对该临床试验的全过程进行了监查，试验按临床试方案进行，我们已详细阅读了该报告，该报告客观、准确描述了试验过程和结果。 ***公司 负责人：***（签名）：年月日 监查员：***（签名）：年月日 执笔者签名 ***医院 ***医师（签名）：年月日 报告目录 缩略语 论理学声明 报告摘要 试验目的 试验方法 讨论 结论 参考文件 附件 缩略语 缩写中文全称英文全称 ALT 丙氨酸氨基转换酶alannine transaminase RBC 红细胞red blood cell WBC 白细胞white blood cell N 中性粒细胞neutrophilic granulocyte L 淋巴细胞lymphocyte PLT 血小板blood platelet

试验设计与数据处理课程论文

课 程 论 文 课程名称试验设计与数据处理 专业2012级网络工程 学生姓名孙贵凡 学号201210420136 指导教师潘声旺职称副教授

成绩 科学研究与数据处理 学院信息科学与技术学院专业网络工程姓名孙贵凡学号：201210420136 摘要：《实验设计与数据处理》这门课程列举典型实例介绍了一些常用的实验设计及实验数据处理方法在科学研究和工业生产中的实际应用，重点介绍了多因素优化实验设计——正交设计、回归分析方法以对目标函数进行模型化处理。其适于工艺、工程类本科生使用，尤其适用于化学化工、矿物加工、医学和环境学等学科的本科生使用。其对行实验设计可提供很大的帮助，也可供广大分析化学工作者应用。关键字：优化实验设计; 标函数进行模型化处理; 正交设计; 回归分析方法 1 引言 实验是一切自然科学的基础,科学界中大多数公式定理是由试验反复验证而推导出来的。只有经得起试验验证的定理规律才具有普遍实用性。而科学的试验设计是利用自己已有的专业学科知识，以大量的实践经验为基础而得出的既能减少试验次数，又能缩短试验周期，从而迅速找到优化方案的一种科学计算方法，就必然涉及到数据处理，也只有对试验得出的数据做出科学合理的选择，才能使实验结果更具说服力。实验设计与数据处理在水处理中发挥着不可估量的作用，通过科学合理的实验设计过程加上严谨规范的数据处理方法，可以使水处理原理，内在规律性被很好的发现，从而更好的应用于生产实践。 2 材料与方法 2.1 供试材料 1. 论文所围绕的目标和假设 研究的目标就是实验的目的，我们设计了这个实验是想来做什么以及想得到什么样的结论。要正确的识别问题和陈述问题，这些需要专业知识和大量的阅读文献综述等方法来获得我们所要提出的问题。需要对某一个具体的问题，并且对这个具体的问题提出假设。如水处理中混凝剂的最佳投加量，混凝剂的最佳投加量有一个适宜的PH值范围。

临床试验数据分析要点(GCP)

精品 临床试验数据分析要点 5．3．1分析对象的数据集 5．3．1．1 全样本分析（Full analysis set） 计划治疗原则（intention-to-treat）是指主要分析应当包括所有进入随机化的遵循这一原则需要对所有随机受试者完成随访得到试验结果。由于各种理由，这在实际上是难以达到的，因此，全样本分析是尽可能接近于包括所有随机受试者，在分析中保留最初的随机化对于防止偏差和提供安全的统计检验基础很重要。在许多场合，它提供的对治疗效果的估算很可能反映了以后的实际观察结果。 从分析中剔除已随机受试者的情况不多：包括不符合重要入选标准，一次也没有用药，随机化后没有任何数据。从分析中剔除不符合入选条件受试者必须不致引起偏差：入选标准的测定是在随机化之后；违反合格标准的检测是完全客观的；所有受试者都受到同样的合格性调查；各组实行同样的入选标准，凡违反者均被排除。 5．3．1．2 遵循研究设计对象（Per Protocol Set） "Per Protocol"对象组，有时称之为"有效病例"、"有效样本"或"可评价受试者样本；定义为全部分析样本中较好遵循设计书的一个受试者亚组： ·完成预先说明的确定治疗方案暴露。 ·得到主要变量的测定数据。 ·没有违反包括入选标准在内的重要试验设计。 从"有效受试者"组中剔除受试者的精确理由应当在揭盲前就充分限定并有文件记载。 为得到"有效受试者"而排除对象的原因和其他一些违反研究设计的问题，包括对象分配错误、试验中使用了试验方案规定不能用的药物、依从性差、出组和数据缺失等，应当在不同治疗组之间对其类型、发生频率和发生时间进行评价。 5．3．1．3不同的分析（受试者）组的作用 在验证性试验中，通常进行全样本和"有效受试者"两种分析。这样可以对两者之间的任何差别进行明白的讨论和解释。有时候可能需要计划进一步探究结论对于选择分析受试者组的敏感程度。两种分析得到基本一致的结论时，治疗结果的可信度增加。但是要记住，需要?quot;有效受试者"中排除相当数量受试者会对试验的总有效性留下疑点。 在优越性（Superiority trial，证明新药比标准对照药物优越）试验、等效性试验或不差于（non－inferiority trial，确证新产品与对照药物相当）试验中，这两种分析有不同的作用。在优越性试验中，全样本分析用于主要的分析可以避免"有效受试者"分析对疗效的过于乐观的估算；全样本分析所包括的不依从受试者一般会缩小所估算的治疗作用。但是，在等效性或不差于试验中使用全样本分析通常是不谨慎的，对其意义应当非常仔细考虑。 5．3．2缺失值和线外值（包括异常值） 缺失值代表临床试验中一个潜在的偏差来源。因此，在实施临床试验时应当尽最大努力符合试验方案对于数据收集和数据管理的要求。对于缺失值并没有通用的处理办法，但只要处理方法合理，特别是如果处理缺失值方法在试验方案中预先写明，则不会影响试验的有效性。当缺失值数目较大时，要考虑分析结果对于处理缺失值方法的敏感程度。线外值（包括异常值）的统计学定义在某种程度上带有随意性。除了统计学判断之外加上医学判断以鉴别一个线外值（包括异常值）是最可信的方法。同样，处理线外值（包括异常值）的程序应当在方案中列出，且不可事先就有利于某一个治疗组。 5．3．3数据的类型、显著性检验和可信限 在临床试验中，对每个受试者可收集3种数据：所接受的治疗、对治疗的反应（Re-sponse）和进入试验时影响预后因子的基线值。接受同样治疗的受试者构成统计分疗组。对治疗的反应基本上有3类。 ①定性反应。根据预定的评价标准将受试者分为若干类别，如高血压治疗的"有效"。"无效"；淋巴细胞瘤化疗的"完全缓解"、"部分缓解"、"无变化"。 ②定量反应。当存在一种可靠测定方法时，受试者的治疗结果最好采用实际数值，如舒张压。但最好同时记录其基线值，以便评价治疗前后的变化量值。 ③到某事件发生的时间。如使用避孕药受试者从开始治疗到意外妊娠的时间。

上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价

发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题 价 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物 的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个 方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、 结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报 告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在 分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前 安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进 行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险 控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建 议。

关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。 一、安全性数据的总结和分析 一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。 1. 用药/暴露的程度

试验设计与数据分析试题(A)

试验设计与数据分析试题（A） 一、选择题： 1、已知某样品质量的称量结果为：2.0 10±g，则其相对误差，为： A、2.0， B、2.0 ±， C、% 2 D、% 2.0 2、用法寻找某实验的最优加入量时，若当前存优范围是[628,774]，好点是718， 则此时要做试验的加入点值是 ( ) A、.628＋774 2 B、628＋×(774－628) C、628＋774－718 D、2×718－774 3、经过平面上的6个点，一定可以找到一个次数不高于（）的多项式。 A、4 B、5 C、6 D、7 4．有一条1 000 m长的输电线路出现了故障，在线路的开始端A处有电，在末端B处没有电，现在用对分法检查故障所在位置，则第二次检查点在 ( ) A．500 m处 B．250 m处 C．750 m处 D．250 m或750 m处 5、 L 8 （27）中的7代表（） A. 最多允许安排因素的个数 B. 因素水平数 C. 正交表的横行数 D. 总的实验次数 6、. 在L 9 （34）表中，有A，B，C三个因素需要安排。则它们应该安排在（）列 A. 1，2，3 B. 2，3，4 C. 3，4，5 D. 任意3列 ★7、某实验因素对应的目标函数是单峰函数，若用分数法需要从[0，21]个试验点中找最佳点，则需要做试验的次数是 ( ) A．6次 B．7次 C．10次 D．20次 ★8、. 用L 8 （27）进行正交实验设计，若因素A和B安排在第1、2列，则A×B，应排在第（）列。 A. 3 B. 4 C. 5 D. 6 ★9、正方体的边长为2.0 10±，则体积的绝对误差限为： A、32.0 B、3 2.0? C、2.0 D、60 ★10、有一双因素优选试验，20≤x≤40,10≤y≤20.使用纵横对折法进行优选．分别对因素x和y进行了一次优选后其新的存优范围的面积为（） A、200 B、100 C、150 D、50

生物药物安全性评价

生物药物安全性评价 第一节生物类药物概述 一、生物类药物的概念和种类 ?生物类药物（biopharmaceutics或biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。 ?生物药物主要包括生化药物（biochemical drugs）生物技术药物 （bio-technology drugs)、和生物制品（biological products)等。 1、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成，或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。 2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物，包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组DNA 蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。 3、生物制品：是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。 包括： ★治疗用生物制品：抗体、DNA重组技术制品等。 ★预防用生物制品：疫苗。 ★诊断用生物制品：各种抗原抗体诊断液等。 （一）治疗用生物制品 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。

药物临床试验.安全评价.广东共识

广东省药学会药物临床试验专业委员会 安全评价?广东共识（2016） （广东省药学会2016年7月25日印发） 起草说明 药物临床试验的安全性评价是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。安全信息的收集、评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素。 药物临床试验过程中，安全性评价环节一直是研究各方存在争议的部分。但迄今，在信息发现、收集和评价过程中尚缺乏共识、指南或标准供研究者借鉴与遵循，因此，在研究方案具体实施过程中，各申办方常采用各自不同的操作方法和评价标准。为了明确临床试验过程中药物安全性评价相关概念、原则和方法，增加研究的可操作性，以期提高药物临床试验安全信息质量并规范评价方法，本专委会特组织专家、同道共同讨论、撰写，形成此共识以供借鉴。作为一次初步尝试，本共识仍存在不足之处，望与业内专家及同道一起，结合具体实践不断修订与完善。 本共识撰写工作由曹烨、万邦喜共同发起、组织和撰写。来自跨国制药企业的7位同行(李艳等)和医疗机构的3位研究者（中山大学附属肿瘤医院徐立医生、陈功医生、张阳医生）参与审阅。在专委会广泛征求意见期间，得到专委会主任委员洪明晃教授的悉心指导，收到“肿瘤医院联盟”、“药物警戒在中国群”以及很多专家同行的建设性修改意见。在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组 2016年6月30日

目录 一、总则 (4) 二、定义 (4) 1.不良事件的定义与类别[1][2][3] (4) 2.严重不良事件[3][4][5] (5) 3.重度不良事件与严重不良事件[1][3][4] (6) 4.可疑的、非预期的严重不良反应[4][6][7] (6) 三、不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 (7) 1.不良事件名称的确定[2][8][9] (7) 2.不良事件的开始时间[2][4][6][8] (7) 3.不良事件的随访[10][11] (8) 4.不良事件的结束时间[2][6] (8) 5.不良事件的转归[2][12] (8) 6.不良事件的合并用药[8][13] (9) 7.不良事件/严重不良事件的记录与描述[2][14][15] (9) 8.反复发生的不良事件[2][16] (9) 9.不良事件的严重程度[3][17] (10) 四、不良事件/严重不良事件的相关性判断[2][3][11][18][19] (10) 五、严重不良事件处理原则与报告时限[18] (11)

试验设计与数据处理试验报告

试验设计与数据处理试验报告 正交试验设计 1.为了通过正交试验寻找从某矿物中提取稀土元素的最优工艺条件，使稀土元素提取率最高，选取的水平如下：

需要考虑交互作用有A×B，A×C，B×C，如果将A，B，C分别安排在正交表L8（2）的 1,2,4列上，试验结果（提取量/ml）依次是1.01,，1,33，1,13，1.06,，1.03，0.08,，0.76，0.56. 试用方差分析法（α=0.05）分析实验结果，确定较优工艺条件 解：（1）列出正交表L8（27）和实验结果，进行方差分析。 试验号 A B A×B C A×C B×C 空号提取量（ml） 1 1 1 1 1 1 1 1 1.01 2 1 1 1 2 2 2 2 1.33 3 1 2 2 1 1 2 2 1.13 4 1 2 2 2 2 1 1 1.06 5 2 1 2 1 2 1 2 1.03 6 2 1 2 2 1 2 1 0.8 7 2 2 1 1 2 2 1 0.76 8 2 2 1 2 1 1 2 0.56 K1 4.53 4.17 3.66 3.93 3.5 3.66 3.63 K2 3.15 3.51 4.02 3.75 4.18 4.02 4.05 k1 2.265 2.085 1.83 1.965 1.75 1.83 1.815 k2 1.575 1.755 2.01 1.875 2.09 2.01 2.025 极差R 1.38 0.66 0.36 0.18 0.68 0.36 0.42 因素主次 A A×C B A×B B×C 优选方案 A1B1C1 SS J 0.23805 0.05445 0.0162 0.00405 0.0578 0.0162 0.02205 Q 7.7816 总和T 7.68 P=T^2/n 7.3728 SS T 0.4088 差异源SS df MS F 显著性 A 0.23805 1 0.23805 19.5925 9259 * B 0.05445 1 0.05445 4.48148 1481 A*B 0.0162 1 0.0162 1.33333 3333 C 0.00405 1 0.00405 0.33333 3333 A*C 0.0578 1 0.0578 4.75720 1646

试验设计与数据分析

试验设计与数据分析

1.方差分析在科学研究中有何意义？如何进行平方和与自由度的分解？如何进行F检验和多重比较？ （1）方差分析的意义 方差分析，又称变量分析，其实质是关于观察值变异原因的数量分析，是科学研究的重要工具。方差分析得最大公用在于：a. 它能将引起变异的多种因素的各自作用一一剖析出来，做出量的估计，进而辨明哪些因素起主要作用，哪些因素起次要作用。 b. 它能充分利用资料提供的信息将试验中由于偶然因素造成的随机误差无偏地估计出来，从而大大提高了对实验结果分析的精确性，为统计假设的可靠性提供了科学的理论依据。 （2）平方和及自由度的分解 方差分析之所以能将试验数据的总变异分解成各种因素所引起的相应变异，是根据总平方和与总自由度的可分解性而实现的。 （3）F检验和多重比较 ① F检验的目的在于，推断处理间的差异是否存在，检验某项变异原因的效应方差是否为零。实际进行F检验时，是将由试验资料算得

的F 值与根据df 1=df t （分子均方的自由度）、df 2=df e （分母均方的自由度）查附表4（F 值表）所得的临界F 值（F 0.05（df1，df2）和F 0.01（df1，df2））相比较做出统计判断。若F< F 0.05（df1，df2），即P>0.05，不能否定H 0，可认为各处理间差异不显著；若F 0.05（df1，df2）≤F ＜F 0.01（df1，df2），即0.01

(完整版)化药药物评价非临床安全性和有效性评价

化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 光红梅王庆利 审评四部光红梅王庆利 一、总则 由于组成复方中单方的不同特点，单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同，不同类型复方制剂研发的非临床研究方案侧重点会有所不同。如果无联合用药经验，即使是已知的单方成分，原则上需要进行有关阐明预期的和潜在非预期的药效学和毒理学相互作用的桥接研究。对于联合给药的非临床研究，剂量选择应考虑种属间在药代动力学及药效学方面的差异。非临床联合给药研究的目的应尽可能模拟临床状况，包括单个成分的动物全身暴露量情况以及与药效学的关系方面。 二、前言 通常情况下，联合治疗和复方制剂的合理性在于，与单方比较，组方后由于药理学和药代学的相互作用，带来有效性或安全性方面的改善。用于支持复方制剂临床开发的非临床研究主要目的是阐明化合物合用时潜在的相加、协同、增强或拮抗作用以及复方的药效学、药代动力学、毒理学特点。 三、适用范围 此文件为研发具有不同背景资料复方制剂的非临床研究策略提供指导，以便为人体安全用药提供支持，同时避免不必要的重复动物试验。 四、主要内容 1．一般考虑 用于支持复方研发的非临床研究内容和设计，取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。分为以下几种可能的组方类型： （1）复方制剂由已上市化合物组成，且联合用药信息已经得到充分认可。 （2）复方制剂由已上市化合物组成，但联合用药未经许可。 （3）复方制剂由一个/多个新化学实体（NCE）与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成。 （4）由两个或多个NCE组成的复方制剂。 2．复方制剂的研究设计 一般而言，如果复方中的单方及其联合用药已经有足够的人体用药经验，则不再进一步要求进行动物的安全性研究。但是，在某些情况下，如对于混合型上市申请的医用产品，其非临床研究资料不能满足相关指导原则的要求时，仍需要进行开展一些非临床试验。 对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方制剂，虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性和有效性资料，仍需要关注单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。如果药效学相互作用是组方合理性的基础，应提供相应的资料说明，相关的非临床研究应作为证实其合理性的组成部分，有时需要证实复方的药效学合理性，以便于评估非预期的/不期望出现药物间相互作用。一般而言，如果组方中单个成分的动物药代动力学特点得到适当的阐明，可能不再需要提供另外的非临床药代动力学相互作用资料。为了评价复方的安全性，应该考虑进行安全药理学和毒理学研究，是否需要进行研究将根据单方间可能相互作用的类型，根据现有资料得到的各单方作用浓度和暴露量的范围而定。如果根据现有资料，未能达到复方用药全身暴露量的预测值，应进行附加的研究。如果组方化合物作用于相同的靶器官/系统或属于与某种毒性相关的同类化合物，也应进行附加试验以证实其组方的合理性。组