I期临床试验
1期临床试验的定义和目的
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期临床试验的内容
根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：
人体耐受性试验
单剂量递增耐受性试验
多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)
人体药物代谢动力学试验
3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究
推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序
单剂量递增耐受性试验
3个不同剂量单次给药的药代动力学研究
多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点
一、前言
1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)
2、研究责任：申办者、承担者
3、研究目的
4、研究时间表
二、试验
1、伦理：伦理委员会，知情同意书
2、临床数据记录：病例报告表
3、研究志愿者：例数和性别
4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数
5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析
三、数据分析
四、临床报告草案
五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献
单剂量递增耐受性试验设计的考虑
1、对象筛选标准
2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算
3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法
4、剂量递增的中止标准
5、观察指标
6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)
7、数据质量保证与数据管理
8、安全性数据的分析方法
Ⅰ期临床试验的对象
1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。
2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。
3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择
1、改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。
2、Dollery法：最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。
3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30。
4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。
以前两种多见，NOAEL：没有观测到不良作用的水平。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤
1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。
2、一般根据体表面积从NOAEL换算人类相当剂量(HED)。其假设和依据是体表面积标准化剂量(mg/m2)不同种属之间成比例。
3、最合适的动物种属选择(不一定是最敏感动物)：指与评价人类危险度最相关的
4、安全系数：一般采用10。根据情况增加或降低。实际上是 10－1000。
5、药理学作用剂量的考虑。
不同动物之间不采用mg/m2定标的情况
其他给药途径剂量受局部毒性限制。这些治疗应当被标准化到浓度(如mg/使用面积)或在应用部位的药量(mg)。Mr>100000道尔顿的生物制品静脉给药，这类药物应当标准化为mg/Kg。某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg/Kg剂量相关，有理由用mg/Kg定标。相关或合适的啮齿类和非啮齿类种属，证明预测已知药理学分类的种属。体外代谢与人相似。与人相似的生物化学和药理学。
安全系数考虑
安全系数提供一个安全界限，以保护接受起始临床剂量的人类对象。安全系数在10-1000之间，设安全系数的考虑是：与动物相比，人类对药物敏感性增加不确定，某些毒性在动物种难以检测，如头痛，肌痛，精神障碍等。受体密度和亲和力的差异，非预期毒性，药物ADME的种属间差异。ADME是吸收分布代谢。
需要大的安全系数的情况
1、陡峭的剂量-毒性曲线
2、对一个器官系统有严重毒性
3、不能通过实验室测试监测的毒性
4、没有前驱症状的毒性
5、生物利用度/药代动力学（在不同的动物中）高度易变
6、不可逆毒性
7、不能解释的死亡率
8、可疑的研究设计和研究实施(如：剂量水平数目很少，剂量间隔很大，给药组内动物反应差异很大)
9、新的治疗靶细胞
10、没有相关/合适的动物模型
安全系数可以降低的情况
1、毒理学试验的谁和实施都具有最高水平
2、候选药物属于已经被充分表征的类别
3、该类药物以同样途径、方案给药，给药间隔相同
4、相似的代谢特征和生物利用度
5、包括人类在内的不同种属具有相似的毒性特征
6、毒性容易检测、可逆、可预期；所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系
7、所治疗病人的疾病尚没有标准治疗方法
药理学作用剂量的考虑
1、最大推荐起始剂量确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的人相当剂量进行比较
2、如果药理学HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量
3、对血管扩张剂，抗凝血剂，单克隆抗体或生长因子等药物或生物制品，毒性可能出自过大的药理作用，也需要根据药理学作用HED来降低起始剂量
抗肿瘤药物用于癌症病人的起始剂量
1、啮齿类动物LD10剂量的1/10
2、非啮齿类动物MTD的1/10
单剂量递增试验的最高剂量
1、动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化量的1/10
2、动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5~1/2
3、同类药物或结构相近药物的单次给药最大剂量
4、药物呈现饱和药代动力学特征时AUC出现坪值的剂量
5、抗癌药物：一般以达到MTD为最高剂量
剂量递增方法
1、在健康志愿者中的计量递增
2、在病人中的计量递增
3、在癌症病人中的剂量递增
修改的Fibonacci法
药代动力学指导的递增方法
平方根方法
加速滴定设计
决定健康志愿者剂量递增步骤的因素
1、起始剂量
2、剂量－毒性曲线的陡峭程度
3、起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离
4、药代动力学变异性和/或非线性特征
5、起始剂量后的暴露与毒代动力学的最高限度
病人中的剂量递增步骤
1、与健康志愿者中的剂量递增方案相似，如细胞因子首次应用于人体研究时，在哮喘病人中的剂量是：0.07,0.7,2,7和10mg
2、没有其他治疗办法的病人，可以接受更快的剂量递增
3、出现疾病进展（PD）可减缓剂量递增
4、出现剂量限制性耐受减缓或完全停止剂量递增
癌症病人中的剂量递增步骤
1、修改的Fibonacci方法（最常用）
2、药代动力学指导的剂量递增
3、加速递增设计
癌症病人：修改的Fibonacci剂量递增
1、一般用于细胞毒制剂
2、剂量按下列方法增加
100％，67％，50％，40％和33％…
如果起始剂量为50mg,则后续剂量为100mg，167mg,251mg,351mg和466mg
1、可以推荐用于临床前剂量－毒性曲线陡峭的新分子实体（NME）
2、癌症必须作最大耐受剂量，治疗剂量最靠近耐受剂量
健康志愿者单剂量耐受性试验
一个剂量水平需10天左右
1、我国新药临床研究指导原则规定，每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。
2、从起始剂量开始试验。剂量采用递增方式。
3、一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。
4、一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，方继续下一个较高剂量的试验。一个剂量需十天左右。
5、试验在达到设计的最大剂量后结束；或因1/3-1/2对象发生2级或2级以上不良事件而终止。
癌症：药代动力学指导的剂量递增。
平方根法：
（1）、动物最大耐受量的AUC对人首剂量后AUC率的平方根。
（2）、修改的Fibonacci法
以因子2增加：评价给药后的AUC，以倍数2增加而达到动物最大耐受剂量。健康志愿者：继续下一个较高剂量的标准
1、前一个剂量水平中没有危重不良事件（与研究药物无关的不良事件除外）
2、生命指征没有临床上的明显改变，或在前一个治疗的志愿者中出现毒性指征和症状者不多于1/3（WHO或NCL建议的急性或亚急性毒性分级中的2级）。
3、在治疗后24小时，临床分析数据未显示有与治疗可能相关的毒性（WHO急性或亚急性毒性分级高于2）。
4、如果根据上述标准不能进行下一个较高剂量研究，应由临床研究者与申办者磋商决定。
临床数据收集：病例记录表
1、试验前：病史，体检结果和实验室分析结果，纳入或排除标准检查表，对志愿者参加研究的认可。
2、试验中：真正服药时间，取样时间和样品采集时间，生命和ECGｓ，临床症状，对中枢神经系统的检查和实验室分析结果。
3、不良反应
4、伴随用药
5、试验结束后：体检和试验室检查结果。包括：体格检查、生命体征、ECG12对联、血液学、血液生化、尿分析、病毒学、除上述指标外，对免疫系统有影响，要进行免疫学检查不同的药物加不同的指标。
6、观察时间：
①试验前和服药24、72小时做上述全部指标。必要时，7－10天对某些指标进行复查。
②生命指征和临床症状（不良事件）：按指导原则规定需观察24小时。（处于监护状态下）
③ ECG
7、试验中最好固定人，固定仪器，因为这样误差小。
8、原始数据：原始实验室报告，ECG等。
Ⅰ期临床：应该获得高精度的数据
1、Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要研究，所收集到的AE数据和实验室测定结果的精确度和准确度直接关系到数据如何被分析和报告；关系到药物安全性的评价。
2、在Ⅰ期临床的环境中，研究伴随高精确的、连续的医学监测。在这种环境中，记录可以准确到钟点时间，因此可以收集AE开始和消失的精确数据，可以计算自开始治疗过去的时间和AE的持续时间。
3、Ⅰ期临床：应该获得高精度的数据。实验室测定是安全性评价的一个重要依据。试验正常范围是否可靠、以及测定都是影响评价的因素。Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要指标。CRF设计是能否收集试验中的设计。
4、实验室测定是安全性评价的另一个重要依据。实验室正常范围是否可靠，测定的准确性都是影响评价的因素。
5、CRF的设计要能够收集试验方案中所规定的数据，以及对数据进行评价的要求。
安全性数据
一、最低标准
1、保证遵守管理规定；
2、保证数据质量标准支持数据的应用；
3、保证能从数据库可靠地获得一个化合物的安全性特征；
4、确保准确地识别和报告安全性风险；
5、确保正常范围适当地与实验室数据相关联。如果正常范围不可获得，保证所用的参考范围同样被记录在案。这在频繁更新正常范围时特别重要。
二、最佳实践
1、由研究者、监查员、数据管理、统计、管理官员等各方人员组成的团队一起发展CRFs，保证充分注意收集安全性数据；
2、考虑研究中能达到的精密度水平并选择CFR中收集AE的可是适合于这种水平，还要考虑分析中的精密度水分；
3、定义严重程度，了解其用法与局限性；
4、检查试验室数据的类别改变、治疗组的量值改变，个人有意义的值或变化；，并列表；
5、考虑实验室标准化技术；
6、考虑获取和报告安全性数据的精密度水平，减少过度届时或者错误届时的可能性；
7、只有可靠的了解事件发生的时间，分析到事件发生时间才有意义；
8、实验室数据的分析和报告要考虑类别改变（从正常到异常）和量的变化两方面。检查有意义的值和检查有意义的变化可能给出不同的信息；
9、如果依靠该资料作出重要决定，确信数据的质量水平和适当性。
不良事件的随访要求
1、所有不良事件都应进行随访以获得反应结果。研究者的责任是保证不良反应的志愿者在必要时接受权威性的治疗。并应提供随访的详细情况。
2、对不良反应提供充分随访的责任还包括在研究评价结束时，对产生异常结果的实验室测定项目的定时重复测定。对不良反应的这种随访应记录在CFR中。耐受性分析和报告
1、志愿者的人口特征
2、生命指征作描述性统计
3、画出生命指征对时间曲线，并作适当摘要。采用与实验室异常结果相似的方法进行分析
4、实验室测定数据的病理改变根据研究者提供的正常值范围判断。
每个测定时间点的参数：组的平均值/中值；范围，异常病例数，有特定异常病例数。
个体病例的变化。
临床上重要的个体异常情况（如考虑为危重不良事件或其他重要不良事件的实验室异常）。评价变化的重要性和治疗相关性。
心血管、胃肠道、血液和淋巴、代谢和内分泌、肌肉骨骼、神经、呼吸、皮肤、特殊感觉、泌尿生殖器、其他。
多次给药耐受性研究
1、一般选择临床推荐剂量和给药方案进行。
如：盐酸氧氟沙星：200mg bid × 7天耐受性研究
2、分次给药和多疗程给药。
JM216单剂量给药的Ⅰ期临床试验剂量从60递增至700mg/m2时，但是，由于饱和药代动力学，研究在达到MTD前停止。当剂量>200mg/ m2时,总铂和超滤铂峰值血浆浓度和AUC是易变的并达到一个坪值。
3、在体内研究中，JM216显示与时间安排有关的抗肿瘤流行性，提示5天是临床使用最佳安排，计划的赛特铂Ⅰ期临床试验给予病人每天一次口服给药，连续5天；剂量递增为每天50、
75、 100和120 mg/ m2。根据试验结果推荐Ⅱ期临床剂量是100 mg/ m2/天，连续5天，间隔3-4周。
4、观察指标同单剂量递增耐受性研究，各项指标观察时间有所调整。
新药临床药代动力学研究内容
1、Ⅰ期临床试验中健康志愿者的药代动力学研究
①单次给药的药代动力学研究
②多次给药的药代动力学研究(新药将连续多次应用或t1/2较长)
③口服制剂进行进食对药物吸收影响的研究
2、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验期间的药代动力学研究
①在相应病人体内的单次给药和多次给药药代动力学研究
②在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。③选择性地进行新药与其他药物相互作用、特殊代谢和特殊人群药代动力学和血药浓度与药理效应相关性等研究。
④影响一级药代动力学的生理因素：吸收速率常数；生物利用度；肝清除率；肾清除率；分布容积。 3种剂量单次给药的药代动力学研究
1、药代动力学研究中，临床研究应当遵循GCP，生物样品测定应当遵循GLP。
2、与其他临床试验一样，应当有CRF记录对象筛选、体检、临床实验室检查、不良事件、取血(尿)样的实际时间和血(尿)药浓度数据。同时，药代研究还必须提供生物样品分析方法的验证数据。
3、3个剂量水平依据单剂量递增耐受性试验结果确定，包括推荐Ⅱ期临床的剂量，高剂量必须小于最大耐受剂量。
4、3种剂量水平单次给药的药代动力学设计宜采用交叉研究设计，每个对象以自己为对照，允许不同制剂间的对象内比较，制剂间比较时排除了对象间变异，对象随机分配到不同给药序列，提供了制剂间差异的最佳无偏差估算。
5、测定方法要足够灵敏，否则得出的参数不准确。
生物样品分析方法：研究前的方法验证
1、参考标准：包括母体药物和代谢物
2、特异性
3、标准曲线：每个分析物应当有一个标准曲线，一般包括一个空白样品、一个零样品（有内标的处理过的基质）和5－8个包括定量限（LOQ）在内的、覆盖预期浓度范围的非零样品。
定量限：在分析物的保留时间该浓度的典型响应为任何干扰的5倍以上；分析物的峰可以鉴别、分立，可以在20％精密度和80－120％的准确度内重现。要求能测出Cmax的1/10~1/20
线性：采用最简单、能工作、最小或无权重的回归方程，应符合以下因素：LOQ 偏离给定浓度应≤20％；其他样品偏离≤15％；6个非零样品中至少有4个必须符合上述标准；相关系数（r）大于0.95
4、精密度，准确性和回收率
精密度：精密度包括日内/批内和日间/批间精密度。
在预期浓度范围内建议最少有低、中、高3个浓度，每个浓度应当最少有5个测定，每个浓度所测得的精密度变异系数（CV）应当不大于15％，低浓度（接近）LOQ的变异系数应不超过20％。
准确度：（相对回收率）与真值的偏离作为准确度的测定。
回收率：（绝对回收率）低、中、高三个浓度的提取回收率应一致，一般应高于50％（药典规定70％）
5、质控样品
LOQ样品
低QC样品：≤3×LOQ；低QC样品：大致在低、高QC浓度之间；高QC样品：标准曲线最高点的75%－90%。
6、稳定性：生物体液中药物稳定性是储存条件、药物的化学特性、生物基质和容器的函数。
稳定性测试包括：冻融稳定性；室温下短期稳定性；长期稳定性；储存液的稳定性；自动取样器稳定性。
7、当符合下列标准时，可认为一个分析方法已得到充分验证：
（1）精密度：三种浓度最少3批的批间CVS≤15%，LOQ QC≤20%。
（2）准确度：三种浓度QC的批间均值在标定值的15%以内，LOQ QC偏离不超过20%。
（3）灵敏度：最低标准视为方法的LOQ，如果LOQ QC批间CV≤20%。
（4）特异性：在分析物保留时间干扰峰与LOQ的响应比较≤20%
在内标保留时间干扰峰的响应与内标浓度响应相比≤5%。
（5）稳定性：长期、短期、冻融、储存液和自动取样器的稳定性符合SOP中说明的标准。
生物样品分析方法：研究中的验证
在生物样品测定过程中：
1、每一个分析批中分析样品的每一个分析物都应有一条标准曲线，用于计算该批未知样品中分析物的浓度。
2、一个分析批由作为一批处理的待分析样品组成，通常包括一个对象的全部未知样品，QC样品和标准曲线。
3、每一批分析中应当有3个浓度的双份QC样品（一个≤3×LOQ；一个中等范围，一具接近高端范围）。这6个QC样品中至少有4个应在其标定值的±20%以内；两个QC样品可能超出该范围，但不能是同一个浓度水平。
试验设计：对象
1、一般为男性和女性兼有。
2、年龄19－45周岁；同一试验中对象年龄相差不宜超过10岁。
3、体重在标准体重±10%范围内；或体重指数20－27Kg/m2。
4、不吸烟，不嗜酒。
5、身体健康，无主要脏器及代谢异常等病史；体检显示血压、心率、心电图、呼吸、心肝、肾功能无异常，血液学、血液生化、尿检无异常；妇女不在妊娠期或经期。
6、试验前2周未服用任何其它药物。
7、最近3个月内未献过血也未参加过取血量较多的临床试验。
8、同意签署知情同意书。
试验设计：样本及取样时间选择
1、一般情况下，血样优于尿样，取血浆、血清或全血视实际需要而定。
2、血样采集时间的选择应能描述药物的吸收、分布和消除相：
（1）整个取样期应达到活性药物3－5个半衰期
（2）吸收相与分布相应至少各有3－4个取样点
（3）消除相应有6－8个取样点
3、正式试验前应先做3－4例预试验，确定取样时间点。取样点的选择应能精确估算药物的Cmax 、Kel和至少80%的AUC。
1、药品3个不同剂量包括临床用药剂量。
2、两次给药之间的洗脱期要足够长。
3、试验前48小时至试验结束禁止茶、咖啡、含酒精或黄嘌呤的饮料食品。
4、禁食研究在试验服药前需禁食过夜10小时。
5、药品用150－200ml温开水送服；服药后1小时方可适量饮水；服药后2－4小时进统一餐。
6、对象服药后避免剧烈运动，亦不得长期卧床。
7、试验工作在Ⅰ期试验观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。
8、试验期间发生的不良事件均应及时处理和准确记录。
要报告的药代动力学数据
1、采用公认的药代动力学计算软件计算参数。
2、不同取样时间点的血药浓度实测值，并计算均值和SD。
3、各受试对象的血药浓度－时间曲线图。
4、根据血药浓度时间数据计算药物及其代谢物的药代参数Ka、Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0－∞、T1/2、Vd/F、CL/F。
5、从尿药浓度估算的药物经肾排泄的速率和总量。
6、各受试对象药代动力学参数，以及参数的平均值和SD。
7、对新药3个不同剂量水平单剂量给药的药代动力学规律和特点进行描述和讨论，包括各个参数与剂量的关系。
多次给药的药代动力学
1、多次给药的药代动力学主要考虑多次给药可能引起药物在体内的蓄积，或药代动力学规律改变。
2、主要考察新药多次给药后的稳态浓度Css；达到稳态的速率和程度；药物的谷、峰浓度和波动系数DF；药代动力学参数是否发生改变；是否存在药物蓄积作用；以及Css和临床药理效应的关系。
3、受试对象选择和要求，及例数：同单次给药。
4、药物剂量：Ⅱ期临床试验拟用剂量。
5、给药方案：根据单次药代参数和Ⅱ期临床试验给药方案确定给药天数和总剂量。
6、研究步骤：在Ⅰ期临床实验室监护条件下进行服药、生物样本采集和活动。
7、试验管理要求同单次给药，早、中晚餐均进统一饮食。
8、连续取3次谷浓度，证明已经达到稳态。
9、在第1次给药后（取样至下次给药前）和末次给药（已达到稳态）后参照单次给药时间点取血（尿）样，测定并计算药代参数。用的软件要可靠，取样时间0.25－2h达峰值。
多次给药药代要报告的药代动力学数据
一、根据指导原则要求，需提供的数据包括：
1、每位受试者的3次谷浓度数据；
2、每位受试者最后一次用药后的稳态血药浓度－时间数据、均值±SD，以及曲线图；
3、每位受试者末次用药后有关吸收、分布及消除的主要药代动力学参数，及平均值±SD；
4、将多次给药的药代动力学规律和特点与单次给药进行比较，并作扼要讨论和小结。
二、第1次给药后取样可能有利于单次与多次给药某些参数的比较。
进食对口服药物制剂药代动力学的影响
食物可能通过下列途径改变药的生物利用度：
1、延迟胃排空时间；
2、刺激胆汁流量；
3、改变胃肠道PH；
4、增加内脏血流量；
5、改变药物的细胞腔代谢；
6、与剂型或药物的物理或化学相互作用。
进食对口服药物制剂药代动力学影响研究
1、采用随机，平衡，单剂量，两种处理（进食和禁食），两周期，两序列交叉设计；
2、受试者为男性，例数6－8例；
3、药物剂量及给药途径：同Ⅱ期临床单次口服剂量；
4、试验步骤：对象随机分组；一组在试验前禁食10小时，次日早晨空腹用150－200ml温水送服药物；服药后4小时后进统一饮食并控制进食量。另一组对象进食10小时，进统一饮食后5分钟内用150－200ml温水送服药物；服药后4小时进统一餐。其他与前面相同。
5、分析进食对药物吸收和药代动力学规律的影响。
FDA关于食物影响药物吸收研究的指导原则
1、归入生物等效性研究
2、健康者愿者，对象例数应该有足够把握对食物影响进行统计评价，最少12例；
3、剂量规格选择拟上市的最大剂量；
4、为了提供食物对胃肠道物理学的最大影响，从而对系统的药物利用度达到最大影响，建议高脂肪、高卡路里试验餐（800－1000卡路里），其中蛋白150，碳水化合物250，脂肪500－600。如食物与上述配比不同，申办者需说明理由；
5、食物组对象必须在30分钟内用完食物，开始进食后30分钟给药；
6、一个NDA在进行食物对吸收影响时可以采用蛋白、碳水化合物和脂肪不同上述配比的食物；但必须包括上述食物的影响研究。
7、食物影响研究需提供药物暴露和以下药代动力学参数：
⑴总暴露，或AUC0－t’AUC0－∝
⑵峰值暴露Cmax
⑶达到峰值暴露的时间ｔmax
⑷缓释产品的滞后时间tlag
⑸末端相消除半衰期
⑹其他有关的药代动力学参数
创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
创新药物Ⅰ期临床试验设计与实施 南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
合成筛选I 期临床试验II 期临床试验III 期临床试验 临床前安全有效性药物制剂候选化合物 初步安全有效性研究设计申请证书上市 Process of Drug Development ---The Long Road to a New Medicine
? 从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训? 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。?抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功能衰竭，这充分说明创新药物I 期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。 创新药物Ⅰ 期临床试验灾难性意外
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的 三高 高风险性： 初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步 （如履薄冰、战战兢兢） 高专业要求： 以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出 高规范性： Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息 综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！ 创新药物Ⅰ期临床试验的特征
探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD ） 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT ） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据 I 期临床试验主要目标是什么？
临床试验方案模板
临床批件号：XXXXXXXX XXXXXX用于镇痛的Ⅱ期临床试验方案 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXXX 临床研究负责人：XXXX 临床研究参加单位： XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX 申报单位：XXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX 1．研究题目 XXXX与XXXX对照治疗术后疼痛和癌性疼痛疗效和安全性的多中心、随机双盲、平行对照临床试验 2．研究背景 XXXX为全合成强效镇痛药，化学名为XXXXXXXXXXXXX。其结构和药理活性与XXX相似。由XXX公司研制，于1957年上市(商品名：XXXX)。国外临床前研究认为，XX与XX同属于XX受体激动剂。其镇痛强度约为XX的4倍，XXXX12-50倍，用药后15-30分钟起效，1小时血药浓度达峰值。半衰期比XX长，因而作用时间也较长，长期用药后，体内有一定的蓄积作用。其毒副作用与XX相似，依赖性潜力与XX 相当。可能的不良反应有：XXXXXXXXXXXXXXXXX等，这些反应发生率均较低，且随用药时间延长会逐渐减轻和消失，或于停药后消失。 本品由XXXXXXXXXX研制，现经国家食品药品监督管理局批准XXXXX)进行II 期临床试验研究，由XXXXXXXXXXXX(国家药品临床研究基地)为临床研究负责单位，XXXXXXXX、XXXXXXXX和XXXXXXXXX为参加单位。 3．研究目的 考察XXXXXXXXX临床镇痛的有效性和安全性。 4．申报单位和研究单位 申报单位：XXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail: xxxxxxxxxxxxx
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
I期药物临床试验的设计与操作
I期药物临床试验的设计与操作 李金恒 刘玉秀 洪立基 I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。 由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。 1 试验前的准备 1.1 临床试验前的研究资料 当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。 1.2 制定I期临床试验研究计划［1，2］ 新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。 1.2.1 选择受试者 按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。 国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。例如抗肿瘤的化疗药物(特别是细胞毒药物)，应在较晚期的癌症患者中进行I期临床试验。 对于有关的检查项目，目前尚无统一标准。根据我们的经验，至少应包括下列各项：体格检查方面，身高、体重不超常，无阳性体征发
临床试验方案模板word版本
临床试验方案模板
临床批件号：XXXXXXXX XXXXXX用于镇痛的Ⅱ期临床试验方案 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXXX 临床研究负责人：XXXX 临床研究参加单位： XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX 申报单位：XXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX
1．研究题目 XXXX与XXXX对照治疗术后疼痛和癌性疼痛疗效和安全性的多中心、随机双盲、平行对照临床试验 2．研究背景 XXXX为全合成强效镇痛药，化学名为XXXXXXXXXXXXX。其结构和药理活性与XXX相似。由XXX公司研制，于1957年上市(商品名：XXXX)。国外临床前研究认为，XX与XX同属于XX受体激动剂。其镇痛强度约为XX的4倍，XXXX12-50倍，用药后15-30分钟起效，1小时血药浓度达峰值。半衰期比XX长，因而作用时间也较长，长期用药后，体内有一定的蓄积作用。其毒副作用与XX相似，依赖性潜力与XX相当。可能的不良反应有：XXXXXXXXXXXXXXXXX等，这些反应发生率均较低，且随用药时间延长会逐渐减轻和消失，或于停药后消失。 本品由XXXXXXXXXX研制，现经国家食品药品监督管理局批准XXXXX)进行II期临床试验研究，由XXXXXXXXXXXX(国家药品临床研究基地)为临床研究负责单位，XXXXXXXX、XXXXXXXX和XXXXXXXXX 为参加单位。 3．研究目的 考察XXXXXXXXX临床镇痛的有效性和安全性。 4．申报单位和研究单位 申报单位：XXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail: xxxxxxxxxxxxx
医疗器械临床试验方案范本(20210201075802)
附件4 医疗器械临床试验方案范本方案编号： XXX临床试验方案 试验用医疗器械名称： 型号规格： 试验用医疗器械的管理类别： 需进行临床试验审批的第三类医疗器械是口中国境 否口内同类产品有口无口方案版本号和日期：临床试验机 构：研究者：申办者：代理人：
填写说明： 1. 对于多中心临床试验，封面上的临床试验机构只填写牵头单位，其他机构在方案内容中列出。 2. 对于多中心临床试验，封面上的研究者填写协调研究者。
一、申办者信息 （一）申办者名称 （二）申办者地址 （三）申办者联系方式 （四）申办者相关资质文件 （五）代理人的名称、地址、联系方式及相关资质文件 二、多中心临床试验所有临床试验机构和研究者列表： 三、临床试验目的和内容 （一）目的 （二）内容 四、临床试验的背景资料 五、产品的特点、结构组成、工作原理、作用机理与试验范围（一）产品特点 （二）产品结构组成、工作原理、作用机理
（三）试验范围 六、产品的适应症与禁忌症、注意事项 七、总体设计 （一）试验设计 1. 试验目的 2. 试验方法选择及其理由 3. 减少、避免偏倚的措施 4. 试验用医疗器械和对照用医疗器械/ 对照诊疗方法（若有） 5. 受试者选择（包括必要时对照组的选择） （1）入选标准 （2）排除标准 （3）停止试验/ 试验治疗的标准和程序 （4）入组时间 （5）临床试验的预期总体持续时间及其确定理由 （6）每位受试者的预期参与持续时间 （7）临床试验所需的受试者数量 6. 有效性评价方法 （1）有效性参数的说明 （2）评价、记录和分析有效性参数的方法和时间选择 7. 安全性评价方法 （1）安全性参数的说明 （2）评价、记录和分析安全性参数的方法和时间选择 （二）试验流程
I期临床试验SOP.
正常人体单次给药耐受性试验操作规程(SOP) 试验前 1．需得到SDA同意进行该新药耐受性试验的批文。 2．得到公司提供的耐受性试验样品及药品检验部门的检验合格证书。 3．在详细查阅有关该药临床前药理、毒理和临床资料，充分了解本品的药理作用和不良反应的基础上，主要研究者及公司项目负责人讨论修订耐受性试验方案，使之成为合理科学和可行的方案，写出耐受性试验的设计和具体执行计划书。 4．我所负责人与公司签订合同，确认试验完成日期及经费。 5．准备知情同意书：执行书面形式的知情同意书，由临床药理医生介绍有关有关试验的各项内容，包括试验目的、试验药的药理作用、可能出现的不良反应、试验方法及流程、，征得志愿者同意，由志愿者签署书面形式的知情同意书。 6．准备受试者试验观察表（CRF），如公司已提供CRF需仔细阅读、确认，必要时研究者与公司项目负责人进行讨论并进行合理修改。 7．将耐受性试验方案、受试者观察登记表、卫生部批文复印件及书面知情同意书报送北京医科大学伦理委员会审批，并派有关人员参加，准备回答问题。 8．确定所内参加本项试验的小组成员，包括主要研究者、主要参加者、参加者，并指定该项目本所内的质控员，确保原始记录准确无误。试验小组在试验前要学习 GCP指导原则、本所SOP和试验方案。 9．检验试验样品及安慰剂：药名、规格、批号、有效期、生产厂家等标记是否齐全，数量和质量是否符合要求。 10.编制试验计划的流程图，确定试验前、中、后需要检查项目，包括临床症状、 体征、血液学检查、血生化检查、尿液分析(附各项检查指标正常值范围)及特殊检查如神经系统、眼科检查、EEG、ECG等检查的执行日期，受试者及有关负责检查的人各持一份。 11.检查研究场所急救必备措施：监护仪、心电图机、除颤器、氧气、吸引器等 能否正常工作，急救车内急救药品是否齐全并在有效期内。 12.耐受性试验样品由本所专人负责管理，开始进行试验前按我所药品管理制度 领取。 13.将公司主要项目负责人及监视员的联络电话、传真号码记录、留档，以便随 时能够联系。
临床试验合同模板
项目合同编号：2016-XHK-02 临床试验合同 试验药物 申办方: 地址： 法人： 邮政编码： 项目负责人： E-mail 联系电话（固定电话/手机）： 传真： CRO 地址： 邮政编码： 项目负责人: 联系电话（固定电话/手机）： 研究机构： 中心医院药物临床试验机构 地址： 机构负责人： 邮政编码： 传真： 联系电话： 主要研究者： 专业组： 联系电话_： _________ E-mail ： _____________________ 法人: E-mail 传真:
委托方（甲方）申办方：________________________________ 公司和（或） 合同研究组织（CRO : _____________________ 公司 受托方（乙方）： 委托方将依据名为“ _______________________________________ 的方案［方案 编号：】开展一项临床试验，从而对申办方 ________________________ 研制的__________ 试验药物/医疗器械进行临床试验（临床验证），并且受托方 在阅读了研究方案、临床研究者手册以及与试验用药物有关的足够信息以评价其参与该研究的兴趣后，研究机构和研究者同意参与研究，并保证有足够的权限、能力和经验进行临床试验，并拥有必备的基础设施和技术手段保证试验的顺利进行，依据《中华人民共和国合同法》、《药物临床试验质量管理规范》以及该临床试验方案的规定，合同双方在平等互利、充分表达各自意愿的基础上，就以下各条所涉及的相关技术和法律问题，经协商一致达成如下协议，由签约双方共同恪守。自双方签订合同之日起即生效，任何一方不得单独终止合同。 一、双方合作的主体、合作方式、目的和内容： 1. 合同主体 本合同的主体是甲方（ _________________ ）和乙方（） 2. 根据国家食品药品监督管理总局第（）号批件，甲方委托乙方对甲方研制的XXXX（注册分类：XXXX）进行___________ 期试验，以评价 其__________________________ 0 3. 试验名称为：___________________________________________________ 4. 乙方负责项目的专业组为：______________ 主要研究者为_________ 0 5. 该试验总设计例数为例，甲方计划委托乙方完成__________ 例，具体研究 内容详见附件1 :经伦理委员会审核通过的临床试验方案（版本号：___________ ，版本日期_______ 及修正案（版本号 _________ 版本日期___________ 0 、合同各方承担的责任
I期临床试验
1期临床试验的定义和目的 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。 Ⅰ期临床试验的内容 根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括： 人体耐受性试验 单剂量递增耐受性试验 多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定) 人体药物代谢动力学试验 3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究 推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序 单剂量递增耐受性试验 3个不同剂量单次给药的药代动力学研究 多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究 单剂量递增耐受性试验设计要点 一、前言 1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等) 2、研究责任：申办者、承担者 3、研究目的 4、研究时间表 二、试验 1、伦理：伦理委员会，知情同意书 2、临床数据记录：病例报告表 3、研究志愿者：例数和性别 4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数 5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。 6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。 (1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。 (2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析 三、数据分析 四、临床报告草案 五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。 六、参考文献 单剂量递增耐受性试验设计的考虑 1、对象筛选标准 2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算 3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法 4、剂量递增的中止标准 5、观察指标 6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值) 7、数据质量保证与数据管理 8、安全性数据的分析方法 Ⅰ期临床试验的对象 1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。 2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。 3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。 健康成人志愿者临床起始剂量的选择 1、改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。 2、Dollery法：最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。 3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30。 4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。 以前两种多见，NOAEL：没有观测到不良作用的水平。 健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤 1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。
医疗器械临床试验报告范本
附件5 医疗器械临床试验报告本报告编号： ×××临床试验报告 试验用医疗器械名称： 型号规格： 试验用医疗器械的管理类别： 需进行临床试验审批的第三类医疗器械是□否□ 中国境同类产品有□无□ 临床试验机构： 临床试验开始时间： 临床试验结束时间： 方案编号： 方案版本号和日期： 研究者： 申办者： 代理人： 监查员：
年月日 填写说明： 1．临床试验机构和研究者应当本着认真负责的态度，严格按照临床试验方案实施临床试验，公正、客观地编制临床试验报告。 2．临床试验机构和研究者应当对试验报告的真实性和科学性负责。 3．本报告应当由研究者签名和注明日期，临床试验机构临床试验管理部门出具意见、签章和注明日期。
一、一般信息 二、摘要 三、简介 简单介绍试验用医疗器械的相关研发背景（例如原因、目的、目标人群、治疗、时间、主要终点等）。 四、临床试验目的 五、临床试验方法 六、临床试验容 七、临床一般资料 （一）试验围（病种） （二）病例的选择 1.入选标准 2. 排除标准 （三）样本量的计算 （四）病例数 入组情况 八、试验用医疗器械和对照用医疗器械/对照诊疗方法 （一）试验用医疗器械 （二）对照用医疗器械/对照诊疗方法 九、所采用的统计分析方法及评价方法 （一）统计分析方法 1.分析人群
2.统计分析方法 （二）统计评价方法 1.有效性终点 2.安全性终点 （三）缺失值和异常值的处理 十、临床评价标准 （一）有效性评价标准 1.主要指标 2.次要指标 （二）安全性评价标准 1.主要指标 2.次要指标 十一、临床试验的组织结构 十二、伦理情况说明 十三、临床试验结果 十四、临床试验中发现的不良事件及其处理情况 （一）不良事件定义 （二）不良事件严重程度判定 （三）不良事件与试验用医疗器械及操作关系的判定 （四）严重不良事件定义 （五）本试验发现的不良事件、可能导致严重不良事件的器械缺陷
I期临床试验方案的设计
I期临床试验方案的设计 I期临床试验的目的 《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 I期临床试验内容包括：耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应）； 药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况）。 I期临床试验方案设计前需要准备的资料 I期临床试验方案设计必需的参考资料包括：药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）、临床前药效学资料（药理作用）、 临床前药代动力学资料（参数、代谢机制）、安全性评价资料（未见不良反应的剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等）、研究者手册、申报的临床试验方案。 其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要，它可以：
①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等； ②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织； ③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平； ④推测第一次临床试验（FIH）的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围； ⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。 I期临床试验方案设计的主要内容 I期临床试验方案设计的主要内容包括：剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者结合临床给药的安全剂量范围； 接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。 MRSD的确定 创新药物进入临床研究，首先需要考虑首次人体最大起始剂量（MRSD）预测的问题。 MRSD的预测过程复杂，需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。 2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。
医疗器械临床试验方案范本
XXXXXXXXXX医疗器械临床试验方案 试验器械：XXXXXXXXXXXXXXX 试验目的：XXXXXXXXXXXXXXX临床疗效及安全性评价 试验类别：临床验证 产品标准： 检验报告： 申办单位：XXXXXXX科技发展有限公司 研究单位：XXXXXXX普通外科 试验负责人： 主要研究者： 试验日期：2006年6月～2006年12月 联系人： 联系电话：
一、临床试验的背景： 对于外伤开放性伤口，一般XXXXXX的促愈，都是通过一些物质与体液接触发生反应，但切口一般在第三天，可能会有体液渗出，特别有些伤口基本闭合，但持续有无菌性炎症，XXXXXXXXXXX，此时只好采用一些物理治疗手段。本类产品对闭合性软组织损伤的治疗已使用多年，效果确定。本类产品是XXXXXXXXXXXXXXX，贴在损伤部位，对局部达到消炎止痛的效果。 二、产品的机理、特点与试验范围： 1、机理：XXXXXXXXXXXXXXX 2、特点：本产品是纯物理治疗，无化学反应；另外，它的电流强度很小，几乎感觉不到，对肌体无任何刺激。 3、试验范围：本次试验范围是针对颈部和腹部手术后的切口。 三、产品的适应症或功能： 本产品的适用范围是针对手术切口，有抑制炎症反应，促进愈合，并有一定的镇痛效果。 四、临床试验的目的： 目的：评价XXXXXXXXXXXXXXX对手术切口的临床疗效和安全性。 五、总体设计及项目内容： 本临床试验采用随机、开放、空白对照试验设计。将手术后病人随机分成试验与对照两组，分别采用XXXXXXXXXXXXXXX和XXXXXXXXX，评价XXXXXXXXXXXXXXX的临床疗效和安全性。 1、随机分组：本试验采用分段均衡随机法，产生随机数码表，随机分配病人进入试验组或对照组。随机数码表见附件1。 2、对照：本试验采用空白对照，即普通敷料对照组。
I期临床试验的规范化管理
I期临床试验的规范化管理 1、I期临床试验研究人员的技能准备 参加I期临床试验的研究人员须熟练掌握CFDA颁布的《药品注册管理办法》、《药品临床试验管理规范》(GCP)、《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》以及人体耐受性试验方面的专家共识。参加I期临床试验的研究人员包括医师、研究护士、药师等需取得相关执业资格证书且参加新药临床试验的相关培训并取得CFDA认可的院级GCP培训证书。 2、项目的伦理审查与启动 申办方准备开展新的临床试验项目前，首先要把试验药品和临床前相关研究的资料递交CFDA，经CFDA批准后颁发新药临床研究批件。然后将新药临床研究批件、临床前研究资料、初步的试验研究方案、研究人员组成、招募受试者的类型、药检报告以及申办方的一系列经营许可证等资料送交医院伦理委员会审查，通过伦理委员会评估合格后方可召开项目启动会。项目启动会要求所有参与该项研究的人员全部出席，详细解读试验方案，明确人员分工，对方案有疑问或认为不合理的地方及时纠正，确定最终试验方案。 研究课题组成员应在启动会上熟悉方案，掌握实验流程，明确受试者的入组、出组标准，药物不良反应(ADR)与不良事件(AE、SAE)的界定范围及呈报原则，以便更好地开展试验。其中，护士和药师在临床试验的开展中担当重要的角色。研究护士和临床护士参加项目启动会主要掌握受试者用药原则及护理注意事项、访视周期与药代动力学采血点，更好地管理受试者。药师在启动会上要明确方案流程及药品发放原则，加深对试验药品的药理、毒理、药动学和药效学等专业知识的掌握，以便深入理解项目实施的意义，从而在受试者用药过程中更加规范地管理试验用药品。 3、I期临床试验受试者的管理与病房监护 3.1 受试者的招募与入组 我院属于肿瘤专科医院，在抗肿瘤药I期临床试验的受试者招募方面，有别于其他非抗肿瘤药品的受试者招募。出于伦理考虑，抗肿瘤药物招募的受试者范围为：一部分是本院患者接受抗肿瘤药物一线治疗，标准治疗后失败或复发的患者。这类受试者入选的优势在于医生熟悉患者住院期间所接受的治疗、使用的药物及病
I期临床试验
Ⅰ期临床试验作为新药人体试验的起始阶段，究竟做哪些内容，Ⅰ期临床试验方案如何设计，今天就来给大家聊一聊Ⅰ期临床试验： Ⅰ期临床试验目的： 1．在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性； 2．对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为研究二期临床试验提出合理的给药方案。 Ⅰ期临床试验工作程序： 1.接到CFDA下达的批件； 2.签订合同； 3.阅读有关资料及文献，选择、组织试验研究小组； 4.计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量； 5.制定、讨论、确定Ⅰ期临床试验方案； 6.试验方案呈报伦理委员会审批； 7.Ⅰ期临床试验前准备工作： 1）筛选志愿受试者； 2）准备知情同意书； 3）准备记录表格与试验流程图； 4）血药浓度监测考核； 5）Ⅰ期病房准备； 8.Ⅰ期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划； 9. 试验前受试者签署知情同意书；
10. 受试者随机分组； 11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检查、心电图检查、脑电图检查、眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查； 12. 准备每例受试者试验流程图； 13. 按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验； 14. 数据处理、统计分析； 15. 总结报告。 Ⅰ期临床试验方案程序： 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）； 2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，Ⅰ般连续七至十天）。 Ⅰ期临床试验方案模式： 1.首页：项目名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位 2.简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）；
临床试验合作协议参考模板
合同编号：xxxxxxx 临床试验合作协议范本 甲方： 乙方： 签订时间： 签订地点：
甲方： 住址： 法人代表： 身份证号： 乙方： 住址： 法人代表： 身份证号： 1、合作概况 __________已获得国家食品药品监督管理局的批准（临床研究批件第_______号）进行临床研究，现甲方邀请乙方作为参加单位，进行_______的多中心临床研究。甲乙双方在平等互利的基础上，按照GCP 和国家新药临床研究的相关规定，对临床研究中涉及的主要条款达成以下一致意见。为确保临床研究工作顺利进行和双方的权益，甲乙双方签署本临床研究协议书。 2、合作程序 在与乙方签订协议之后，临床研究前，甲方应免费向乙方提供以下的物品或文件。 （1）提供相关的临床前研究资料与文献资料，供乙方在临床研究时参考。 （2）提供合格的临床试验用药及试验用药的药检报告。 （3）提供临床试验方案、病例报告表和知情同意书；由乙方根
据有关规定和药品性质确定正式的试验方案、病例报告表和知情同意书。 在与甲方签订协议之后，乙方将开始着手该项目的临床研究工作，安排相应的科室和研究人员参加临床研究并向甲方提供以下物品或文件。 （1）按GCP要求提供研究开始前必备的相关文件（研究人员简历、研究职责表、研究人员签名样张、有关实验室资格证书、有关实验室检测方法及质控证明、有关实验室检查项目正常值范围等）；临床研究过程中，如需补充提供任何与试验相关的文件，乙方应尽量协助解决。 （2）在研究结束后出具符合新药审评要求的签章的本中心小结 报告及总结报告、经研究者签字的CRF表、验单等原始资料的复印件等相关资料。 （3）将所有临床研究原始资料按新药临床研究相关法规要求保 存备查。 3、双方的权益与义务 甲方的权益和义务 （1）组织临床研究会议，并承担参会人员的食宿、交通相关费用。 （2）委派监查员履行GCP规定的相应职责，在临床研究全过程中，对与本试验有关的全部临床研究资料（如原始病历记录、病例报告表、化验报告及其它检查报告、病人签字的“知情同意书”等），进
临床试验合作协议范本新
临床试验合作协议范本新 New model of clinical trial cooperation agreement 甲方：___________________________ 乙方：___________________________ 签订日期：____ 年 ____ 月 ____ 日 合同编号：XX-2020-01
临床试验合作协议范本新 前言：本文档根据题材书写内容要求展开，具有实践指导意义，适用于组织或个人。便于学习和使用，本文档下载后内容可按需编辑修改及打印。 甲方： 住址： 法人代表： 身份证号： 乙方： 住址： 法人代表： 身份证号： 1、合作概况 __________已获得国家食品药品监督管理局的批准（临 床研究批件第_______号）进行临床研究，现甲方邀请乙方作 为参加单位，进行_______的多中心临床研究。甲乙双方在平 等互利的基础上，按照GCP和国家新药临床研究的相关规定，对临床研究中涉及的主要条款达成以下一致意见。为确保临床
研究工作顺利进行和双方的权益，甲乙双方签署本临床研究协议书。 2、合作程序 在与乙方签订协议之后，临床研究前，甲方应免费向乙方提供以下的物品或文件。 （1）提供相关的临床前研究资料与文献资料，供乙方在临床研究时参考。 （2）提供合格的临床试验用药及试验用药的药检报告。 （3）提供临床试验方案、病例报告表和知情同意书；由乙方根据有关规定和药品性质确定正式的试验方案、病例报告表和知情同意书。 在与甲方签订协议之后，乙方将开始着手该项目的临床研究工作，安排相应的科室和研究人员参加临床研究并向甲方提供以下物品或文件。 （1）按GCP要求提供研究开始前必备的相关文件（研究人员简历、研究职责表、研究人员签名样张、有关实验室资格证书、有关实验室检测方法及质控证明、有关实验室检查项目
临床试验各期l临床试验周期和案例数量
新药研发临床前研究周期及案例数量 临床试验一共分成四个阶段（即四期），前三期为新药上市前的临床试验，第四期为上市后的临床试验。具体包括： I期临床试验：是新药进行人体试验的起始期。以20一30名健康志愿者为主要受试对象，进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据医|学教育网搜集整理。 Ⅱ期临床试验：是以新药预期应用的患病人群样本为对象，初步评价治疗作用的阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 III期临床试验：试验的设计是采用多中心开放随机对照试验，随机分组方法和药物编码方法与Ⅱ期临床试验类似，通过增加样本量（试验组病例不少于300例和对照100例）并根据试验目的的调整选择受试者标准，适当扩大特殊受试人群，及更为丰富的观察项目或指标等措施，进一步考察不同对象所需剂量及依从性。Ⅲ期临床试验的条件应尽可能接近该药的正常使用条件，试验药要经中国药品生物制品检定所检定合格，供药时，标明药物系专供临床试验用。 Ⅳ期临床试验：是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部份，是上市前新药I、Ⅱ、Ⅲ、期试验的补充和延续。它可以验证上市前的结果，还可对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。
新药研发的几个周期 新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的系统工程，完成前期的基础研究(药理、毒理、药效等动物研究)后开始申请进入人体临床试验阶段。您所问的临床试验的周期，应该就是临床试验的期别(I、II、III、IV期): I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III 期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV 期临床试验:新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。至于说每个具体的品种临床试验阶段的要求，要依据不同的药品注册分类进行(中药、化药、生物制品的分类均有所不同) 化学药品: 1.属注册分类1和2的，
临床试验方案范本
XXXXXXXXXXXXXXX临床试验方案 试验器械：XXXXXXXXXXXXXXX 试验目的：XXXXXXXXXXXXXXX临床疗效及安全性评价试验类别：临床验证 产品标准： 检验报告： 申办单位：XXXXXXX科技发展有限公司 研究单位：XXXXXXX普通外科 试验负责人： 主要研究者： 试验日期：2006年6月～2006年12月 联系人： 联系电话：
一、临床试验的背景： 对于外伤开放性伤口，一般XXXXXX的促愈，都是通过一些物质与体液接触发生反应，但切口一般在第三天，可能会有体液渗出，特别有些伤口基本闭合，但持续有无菌性炎症，XXXXXXXXXXX，此时只好采用一些物理治疗手段。本 类产品对闭合性软组织损伤的治疗已使用多年，效果确定。本类产品是XXXXXXXXXXXXXXX，贴在损伤部位，对局部达到消炎止痛的效果。 二、产品的机理、特点与试验范围： 1、机理：XXXXXXXXXXXXXXX 2、特点：本产品是纯物理治疗，无化学反应；另外，它的电流强度很小， 几乎感觉不到，对肌体无任何刺激。 3、试验范围：本次试验范围是针对颈部和腹部手术后的切口。 三、产品的适应症或功能： 本产品的适用范围是针对手术切口，有抑制炎症反应，促进愈合，并有一定的镇痛效果。 四、临床试验的目的： 目的：评价XXXXXXXXXXXXXXX对手术切口的临床疗效和安全性。五、总体设计及项目内容： 本临床试验采用随机、开放、空白对照试验设计。将手术后病人随机分成试验与对照两组，分别采用XXXXXXXXXXXXXXX和XXXXXXXXX，评价XXXXXXXXXXXXXXX的临床疗效和安全性。 1、随机分组：本试验采用分段均衡随机法，产生随机数码表，随机分配病 人进入试验组或对照组。随机数码表见附件1。
新药I期临床试验设计的要点
概念须知 新药I期临床试验的受试对象是健康志愿者，其研究的主要内容是新药的耐受性和药代动力学； 新药I期临床试验设计的要点 1.1 新药I期临床试验概述 1.1.1 新药的临床前试验 从单质和/或化合物或复方中发现一种能预防或治疗某种疾病的“新药”是一个艰苦又漫长的过程。在确认某种物质可能是“新药”之后，通常是不能直接进行人体试验，而是要在某些动物身上反复试验，这个过程被称为“临床前研究或试验”。当这个阶段的试验结果表明此“新药”对某种特定的疾病确实具有一定的疗效和安全性时，需要在一些非常严格的条件下，将此“新药”用于小规模的人体试验，即新药I期临床试验。 1.1.2 新药I期临床试验 新药I期临床试验是在“临床前新药临床试验基本成功”的前提下，初步确定其临床药理学及人体安全性的试验，其目的是观察人体对于新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学过程，为制定新药的给药方案提供最基本的依据。 1.1.3 耐受性试验 耐受性试验是为了获得药物对人体安全性的最基本信息，为后期的人体药代动力学试验提供相对安全的剂量范围，其研究内容包括单次给药耐受性试验和多次给药耐受性试验。简而言之，所谓耐受性试验，就是试图摸索出新药的一个较宽的剂量范围，为后续的新药I期临床试验中的药代动力学试验提供安全的剂量范围，乃至为新药II期临床试验提供安全的几个剂量点。 1.1.4 药代动力学 药代动力学(Pharmacokinetics，PK)主要研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及其规律。 药物在肠上皮细胞的转运通常被称为吸收，即肠道吸收。吸收的程度被定义为全身吸收的药量占给药剂量的分数或百分比，通常用生物利用度来衡量药物被吸收的速度和程度。药物在人体内的吸收程度用血浆药物浓度与时间曲线下的面积(AUC)表示，AUC越大表示药物被吸收得越完全；而药物吸收的速度是以用药后所能达到的最高血药浓度(Cmax)以及达到Cmax所需要的时间(Tmax)来表示的。 药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向机体各组织转运，这个过程被称为药物在人体内的分布。反映药物在人体内分布特点的指标叫做表观分布容积(Vd，单位为L/kg)，它是一个用数学方法来估算在给予一定剂量的药物后，人体接触药物的程度和强度，而不是实际的分布数量。 药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程被称为生物转化或代谢。药物经过代谢后的结果不尽相同，有些药物代谢后的产物失去了原来的作用活性(即灭活) ; 有些药物代谢后的产物比原药活性更强，甚至产生新的毒性。如何反映药物在人体内的代谢情况呢?需要通过体内代谢的研究与体外代谢的研究等许多复杂过程，此处从略。 药物经过代谢后就进入排泄过程。药物排泄的主要途径有肾排泄、胆汁排泄和其他途径(如汗液、唾液、泪液、乳汁或从肺呼出)排泄，代谢的程度需要通过代谢物动力学参数的测定予以评价。可以分为不可逆代谢模型的动力学参数估算法和可逆代谢模型的动力学参数估算法，具体算法和应用因篇幅所限，此处从略。常采用药代动力学参数度量一种药物的药代动力学情况，即PK参数，其指给定剂量下研究药物的原形药、活性代谢物或对映体的暴露量，常用的PK参数见下面的“评价指标”部分。 1.1.5 药效动力学 药效动力学(Pharmacodynamics，PD)是定量描述药物随其浓度变化产生的药理效应，即药物浓度-效应关系。常采用药效动力学参数度量一种药物的药效动力学情况，即PD参数，其指反映药物的安全、有效的效应测量参数。根据药物性质的不同，其PD参数可能也不尽相同。例如，中枢神经系统药物的PD参数主要包括脑电图信号、肌电图等；而心血管系统药物PD参数主要包括血压、心率和心功能等。