紫杉醇研究进展

紫杉醇的研究进展

1.概述

紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物。1971年由Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处,被称癌症化疗上的新突破。

紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。熔点为213~216℃。紫杉醇具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率89%~98%,终末半衰期平均值为 5.3~l7.4h, 主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5%。[1] 结构式如下：

2紫杉醇的药用植物资源及药源植物中有效含量研究

红豆杉为红豆杉科植物,也称紫杉,全世界约有11种,主要分布于北半球,我国有4种1变种,主要分布于甘肃、陕西、安徽、湖北、湖南、广西、贵州、四川、云南等省区[2-3]。研究表明[4],植物中紫杉醇含量在万分之二以下,极其低微。短叶红豆杉树皮中紫杉醇含量最高,其次为中间红豆杉树皮;东亚产四种红豆杉中,云南红豆杉枝叶中紫杉醇含量最高东北红豆杉和美丽红豆杉次之,短叶醇含量则

以短叶红豆杉叶最高,东北红豆杉及云南红豆杉次之。植物中紫杉醇的含量极低,从植物中提取不能满足临床需求,因此大力种植红豆杉、植物细胞培养、化学合成等是解决紫杉醇来源的重要方法。仇燕等[5]研究了对数期继代对南方红豆杉细胞培养动力学的影响。其结果表明,对数期继代细胞吸收碳源和硝态氮早于静止期继代的细胞,且前者的生长速度是后者的1.5倍,紫杉醇含量提高了近4倍。进行紫杉醇的半合成也是获得紫杉醇的途径之一。韩小燕等[6]对半合成紫杉醇类化合物的关键步骤-10-去乙酰基巴卡亭(10-DAB)的羟基保护反应进行了研究。结果表明,利用氯甲酸(2,2,2-三氯)乙酯作为羟基保护基,获得7,10-二(三氯乙氧碳基)-10-去乙酰基巴卡亭(7,10-di(troc)-10-DAB)的反应为连串反应,受时间和温度影响较大。当反应温度为80e,反应时间为2 h,目的产物7,10-di(troc)-10-DAB的反应选择性最好。上述对紫杉醇合成的研究,不仅可以保护稀有的植物资源而且也大大缩短了生产周期。虽然这方面的研究取得了不少成果,但目前进行紫杉醇的大规模工业化生产还有一定难度。[2-6]

3. 紫杉醇的抗癌活性的构效关系

到目前为止,人们已经从红豆杉属植物中分离得到紫杉类化合物300多个,大多具有三环或四环骨架,属二萜类化合物,少数化合物含有N侧链。紫杉醇的分子式为C17H51NO14,相对分子质量为853.92。紫杉醇的化学结构。

3.1 C-13位侧链的化学结构对抗癌活性的影响:

紫杉醇分子中的C-13侧链本身并无活性,但对于整个紫杉醇分子却是活性必要基团。将C-13位构型由A改为B,则活性下降近20倍,若侧链与C-14位连接,则细胞毒作用较紫杉醇降低10倍。C-2c(R)和C-3c(S)是活性的必需构型,同时C-2c位的游离羟基也是必要的。C-2c羟基被B-氨丙基或琥珀酸酰基取代,则水溶

性增强,但活性下降;用叔丁基二甲基硅保护C-2c羟基,或使侧链另一部分的酰氨环合成唑啉酮,则其失去活性;C-3c苯基若被甲基取代则活性降低19倍;C-3c羟基若被NH2基取代,活性消失。C-13侧链的自由度很大,它是决定药物分子与微管蛋白有效结合的重要因素之一。研究证实,消除C4-OAc、C3c-Ph和C2-OBz中的任何一个基团,其活性都显著降低,说明疏水基团是发挥药效的必要部分。在人体内(相当于极性环境中)紫杉醇及其类似物分子中的C-13侧链、C4-OAc、C3c-Ph 和C2-OBz基组成疏水区,疏水区形成/伞型腔穴0,成为紫杉醇与微管蛋白有效结合的位点,处于蛋白质的核心位置;而由C-3c苯基和C-2c羟基经肽末端以及蛋白质的极性功能团部分与C-2c羟基之间直接作用稳定了药物-蛋白质络合物;亲水区则位于结合位点的外面,接近于水介质,所以,C-3c或C-2c连接的官能团是影响分子性质,如水溶性、电离常数等的重要因素,也是药效团的必要组成部分。

3.2C2-OBz对抗癌活性的影响:

大量的研究证实,去掉C2-OBz后,紫杉醇的活性基本丧失。当苯基换成对位苯基取代时,活性显著降低。1.3 C-4、C-5、C-20位上的B氧杂环丁基对抗癌活性的影响:研究表明,当四元氧环打开,形成D裂环紫杉醇时,其细胞毒作用和稳定微管活性丧失。当四元氧环打开后与2A-OH形成具有5-OH基的呋喃环时,活性显著降低。

3.3 C7-B-OH对抗癌活性的影响:

C7-B-OH的乙酰化物、木糖苷产物和差向异构体的活性均不及紫杉醇;C-7与C-19甲基形成环丙烷,则活性仅为紫杉醇的1/2;若C7-B-OH氧化成酮,或将C-7和C-2c羟基同时氧化成酮,则活性显著降低;但C-7位去羟基后,其体外活性是紫杉醇的40倍。1.5 C10-乙酰氧基对抗癌活性的影响:研究者分别合成了10-去乙酰氧基紫杉醇和10-去乙酰氧基紫杉醚,并发现10-去乙酰氧基紫杉醇对促进微管聚合速度比紫杉醇快,但抑制人结肠癌细胞活性与紫杉醇相似;而10-去乙酰氧基紫杉醚比紫杉醚活性高300倍。研究证明,紫杉醇的C10-乙酰氧基水解为C10-羟基对活性无大影响。[2]

4. 抗肿瘤机制

4.1促进微管聚合。

微管由α、β两条微管蛋白构成,微管在维持正常细胞功能,包括有丝分裂

过程中染色体移动、细胞形成调控、激素分泌和细胞受体的固定等方面具有重要作用。微管蛋白系统可影响微管蛋白的装配和解聚,从而导致微管束的排列异常,形成星状体,使纺锤体失去正常功能,导致瘤细胞死亡。在正常情况下, 微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡,TAX 可与微管蛋白的特异性位点结合并促进微管的聚合,影响微管的功能,并且在抑制细胞有丝分裂时不影响肿瘤细胞遗传物质的合成,不损伤DNA分子。TAX通过促进微管聚合,形成稳定的微管聚合物并抑制其解聚, 从而使游离的微管数量显著减小, 抑制纺锤体向两极分离,进而抑制增殖细胞的有丝分裂,延长细胞的有丝分裂过程,导致有丝分裂终止,使细胞周期阻滞于G2/M 期并诱导细胞凋亡,最后导致肿瘤细胞死亡。TAX与微管蛋白N 端第31 位氨基酸和第217~ 第231 位氨基酸结合具有依赖性和可逆性,诱导形成的微管较短,屈回性增大。微管网的正常动态再生影响有丝分裂过程,致染色体断裂,细胞复制和移行能力下降,广泛细胞核损伤,胞质分裂受抑,形成多核细胞。

4.2 诱导细胞凋亡及体内的免疫调节功能

一般认为,TAX 对有丝分裂和细胞凋亡的影响均与其细胞毒活性相关。其可能机制是TAX下调bc12 蛋白、上调baX 蛋白,诱导bc12 磷酸化,使其失去抗凋亡能力,bcl2 与bax的结合能力下降,游离bax 或bax 同源二聚体浓度升高,诱导肿瘤细胞凋亡, 并且使其细胞凋亡发生于细胞分裂高峰期。TAx通过作用于巨噬细胞,导致肿瘤坏死因子α(TNF- α)受体减少以及同时促进白细胞介素 1 (IL- 1) 等及干扰素(IFN.α),IFN- β的释放,从而抑制或杀伤肿瘤细胞。

4.3抑制血管生成。

肿瘤血管减少与肿瘤细胞凋亡、坏死相关。TAX 的抗血管作用是由于改变细胞周期的分布,使细胞阻滞于G2/M期,并可能在此期诱导其凋亡。杀灭肿瘤所引起的肿瘤细胞促血管生成作用的减少是由于杀灭肿瘤细胞引起。TAX能明显抑制Met- 1 乳腺癌细胞表达血管内皮细胞生长因子,下调实体瘤内的微血管曲度和微血管密度, 他们认为抗血管生成可能是TAX的另一作用方式。TAX具有显著的抑制血管生成作用, 其机制可能是通过抑制血管内皮细胞生长因子来抑制内皮细胞的运动和迁移,从而抑制新血管生成。

5 临床应用

紫杉醇抗肿瘤谱较广, 对多种耐药肿瘤细胞株有效,主要用于卵巢癌、乳腺

癌、小细胞性和非小细胞肺癌、头颈部肿瘤的治疗,对食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌、前列腺癌、成分及药材标准研究恶性黑色素癌及胃肠道癌也均有显著效。紫杉醇单独或联合用药对非小细胞肺癌,小细胞肺癌,头颈部肿瘤,急性白血病等也有较好的疗效。另外,肿瘤在临床上常采用联合疗法来进行治疗,近年来,将紫杉醇与其他药物联用治疗肿瘤的报道较多, 为紫杉醇的临床应用提供了新方法与新的思路。此外,紫杉醇还有一定的肿瘤放疗增敏剂的作用。泰索帝与顺铂联用对晚期非小细胞肺癌有较好的疗效[8]

6.展望与结束语

目前，癌症越来越严重地威胁着人类的生命。紫杉醇以其独特的作用机理作用于微管蛋白而发挥抗癌作用. 已成为抗癌市场的主力军, 其独特的抗肿瘤机制越来越受到世界各国的关注。对其进行构效关系和化学结构修饰、优化研究,以求寻找更高效、低毒、抗癌谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义。由于紫杉醇供不应求，只有少数患者有幸使用紫杉醇治疗。随着对该类药物需求量的日益增加，其来源已逐渐成为制约整个产业发展的瓶颈。据国外咨询公司推测和预测，到2012年，全球紫杉醇原料药总消耗量将达1078kg。国际市场紫杉醇原料药的供应缺口约在300～400kg。因此紫杉醇缺口还相当大，可以预期，随着获取紫杉醇技术的发展和完善，将会逐渐解决紫杉醇的来源问题，有望在短期内实现商品化，有效降低紫杉醇应用成本，为临床的广泛应用提供了可能。目前,在紫杉醇的药理活性、分离测定方法、提取纯化技术,紫杉醇系列化合物的化学结构及其生物活性、化学结构改造和主要活性物质的人工合成及半合成,新的药物制剂与剂型,紫杉醇类似物的开发与利用等方面,都取得了巨大的进展。特别是在紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系上,获得了重要成果。我国大规模工业化反相制备色谱填料的大批量生产,也必将有力地推动紫杉醇提取分离与应用工业的迅速发展。同时随着制剂技术的发展，新型脂质体、磁性微粒制剂等新型靶向给药系统的相继开发，以及利用单克隆抗体结合物进行靶向给药，可以进一步提高药物的靶向性，从而为紫杉醇的肿瘤化疗开辟新的途径。

参考文献

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抗癌药物紫杉醇研究进展 于凯

广西大学课程论文 论文标题：抗癌药物紫杉醇研究进展 课程名称：发酵生理学 学生姓名：于凯 学号：1108391006 专业：生物工程 学院：生命科学与技术学院 导师姓名：何勇强 学期：2011-2012/上 任课老师：庞宗文

抗癌药物紫杉醇研究展望 于凯 （生命科学与技术学院生物工程专业2011级；学号：1108391006） 摘要：紫杉醇是从红豆杉属植物中提取分离的一种次级代谢产物，是治疗乳腺癌、卵巢癌的特效新药。作为一种广谱、高效、低毒的抗癌药物，市场上紫杉醇供不应求。目前，有望通过化学合成、内生真菌发酵、植物组织培养、微生物发酵等方法工业化生产紫杉醇，达到缓解红豆杉资源短缺、市场药源紧张等现状。本文通过对红豆杉、紫杉醇发现、作用机理、生产现状等介绍，着重分析各种生产方法的利弊，并对紫杉醇的研究的市场前景作出展望。 关键字：红豆杉；紫杉醇；抗癌作用；研究展望 1红豆杉简介 红豆杉为红豆杉科红豆杉属，是一种濒临灭绝的天然抗癌植物，由于在自然条件下生长缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。 红豆杉在全球共有十一种，分布于北半球温带至亚热带地区。全球资源总量及其有限，且常常散生分布于天然林中。目前我国共有四种和一个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）[1]。东北红豆杉主要分布在分布于中国的东北三省，在中国境内的红豆杉中，东北红豆杉紫杉醇含量最高，可达万分之三。 另外，我国还引种了曼地亚红豆杉，是于20世纪90年代中期从加拿大引种而来，原产于美国、加拿大，是一种天然杂交品种，其母本为东北红豆杉，父本为欧洲红豆杉。引种的曼地亚红豆杉生物特性稳定，没有发生变异，紫杉醇含量接近甚至高于原产地。 2 紫杉醇简介 2.1 紫杉醇的发现

紫杉醇不良反应及预防处理

紫杉醇不良反应及预防处理 1. 过敏反应 基本情况：过敏反应是紫杉醇最严重的不良反应，发生率达25%~30%，多发生在紫杉醇静脉滴注过程的前1~5min内，具有可致死性。紫杉醇引起 的过敏反应多数为Ⅰ型过敏反应，主要症状为：轻者面色潮红、荨麻 疹、血压下降、胸闷；重者可因气管痉挛引起呼吸困难而危及生命[1]。 过敏反应可能是由于组胺释放、受体高敏所致[2]。 预防处理：滴注药物前询问患者有无药物过敏史，如有紫杉醇过敏史或过敏体质者禁用此药。备好急救用物、急救药物，建立双静脉通道，持续行心 电监护[3]。化疗前12h和前6h分别口服地塞米松片13片（0.75mg/ 片），化疗前30min静脉注射地塞米松10mg，肌肉注射异丙嗪25mg， 西咪替丁60mg加入250ml生理盐水中静脉滴注。先将紫杉醇30mg 溶入100ml生理盐水中静脉缓慢输入，观察患者有无过敏反应，如无 不适，再将剩下化疗剂量的紫杉醇加入500ml生理盐水中3小时静脉

输入。静滴时使用专用的非聚氯乙烯输液器，同时溶剂应选用玻璃瓶 的生理盐水，以防止聚氯乙烯材料分解到液体中而引起过敏反应。严 格控制滴速，开始10~15滴/min，如无不良反应，可逐渐增加至50~62 滴/min[4]。用药过程有专人床边守护，严密观察生命体征变化，每 15~30min监测血压、脉搏、呼吸1次，倾听患者主诉，及时发现过 敏反应。如患者出现面色潮红、轻度荨麻疹、胸闷，予对症处理，氧 气吸入，减慢滴注速度，症状缓解继续用药，加重者停药[3]。 2. 骨髓抑制 基本情况：发生率高达80%[4,5]，，主要表现为白细胞、血小板减少。随剂量增大而加重，可逆转且不蓄积[1,3]。白细胞减少通常发生在化疗后8~10d， 3周左右恢复；血小板通常在化疗的第7~10d出现最低值[5]。 预防处理：化疗前、后查血常规，白细胞低于4.0×109/L，血小板低于80×109/L，化疗应慎重。（1）白细胞下降：白细胞低于3.5×109/L暂缓化疗，予

多西他赛简介及抗肿瘤

多西他赛简介 1.简介 多西他赛（Docetaxol）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。 然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。 本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。 本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。 2.研究现状及创新性 中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器，成本高，不适合大剂量给药。

紫杉醇说明书

紫杉醇说明书

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书 说明书简要信息： 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)适应症】 适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用法用量】 分散溶解后每毫升悬浮液含5美国紫杉醇。对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)给药前不需给予患者抗过敏药预处理。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)注意事项】 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）应该在有化疗经验的医生指导下使用。只有在诊断及治疗设施完善的条件下，治疗过程中发生的并发症才能得到及时和准确的处理。 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的药效特性与其它配方紫杉醇制剂不同，请勿将本药与其它配方紫杉醇制剂互相替换或混合使用。

治疗前如患者的外周血中性粒细胞数低于1500/mm3，不应给药。为监测患者在给药期间可能出现的骨髓毒性，建议对使用本药的所有患者定期进行外周血细胞计数检查。如在给药前中性粒细胞数低于1500/mm3或血小板数低于100000/mm3，不应继续给药。治疗期间如患者出现严重中性粒细胞减少（<500/mm3持续1周或1周以上）或出现严重感觉神经毒性则应将后续疗程的治疗剂量见到220mg/m2.如再次出现上述严重中性粒细胞减少或感觉神经毒性则应再将随后的治疗剂量减到180mg/m3。对于出现3度感觉神经毒性的患者应暂停给药，待神经毒性恢复至≤2度后方可继续治疗，并在后续治疗时需降低剂量。 男性病人如接受本药治疗，建议在治疗期间采取避孕措施。育龄妇女和接受本药治疗，应建议患者避免怀孕。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)禁忌】 治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于1500/mm3，不应给予本药治疗。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)性状】 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)为无色或淡黄色澄明粘稠液体。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)批准文号】 注册证号H 0338

紫杉醇注射液化疗的不良反应分析

190 ? 临床研究 ? 无菌生理盐水试管内送至细菌培养室。伤口有积液的采用注射器吸取术创深部的积液，立即放入标本收集瓶中，迅速送检。采样时间为术后第1天、术后第3天，用药组均在喷药前采样。2 结 果 2.1 病原学检查结果 伤口感染是一个逐渐的过程，因大多数患者伤口开始带菌并无临床症状，为阻止感染的发生，故主要依靠病原学检查。观察两组患者术后细菌培养的阳性情况，术后第1天细菌培养全为零，术后第三天细菌培养阳性情况见表1。细菌最多的一例为9个/cm 2，最少的为零。所得数据组间比较采用χ2 检验。χ2 =0.32＜3.84，P ＞0.05，差别无统计学意义。 2.2 患者术后住院时间 统计两组患者术后住院天数，观察组术后住院天数为5~10d ，平均8d ；用药组术后住院天数为4~9d ，平均7.5d 。3 讨 论3.1 流行病学 术后感染与很多因素有关，如年龄、季节、手术时间、围手术期用药、空气洁净度等，有报道2004、2005、2006三年统计无菌手术17044例，感染率分别为0.24%、0.22%、0.18%[2]；530例无菌手术的切口感染率为0.19%[3]。从而可以看出无菌手术切口的感染率是很低的，大概在0.2%左右。随着医学技术的飞速发展和医疗设备的不断更新，无菌手术切口的感染率会越来越低。 3.2 “洁悠神”长效抗菌材料的抗菌机制 “洁悠神”长效抗菌材料的性状为乳白色或淡黄色、略带芳香味的雾状液体，对皮肤粘膜无刺激，其水溶性制剂喷洒在皮肤表面后可 表1 两组术后切口细菌培养阳性病例数比较组别结果 合计阳性阴性用药组102030观察组82230合计 18 42 60 固化为一种隐形分子级隔离抗菌膜，即在物体和皮肤黏膜表面形成生物高分子层和带正电荷的分子网状膜，其中生物高分子层由于其以大分子与皮肤胶联，功效能保持8h 以上；其核心成分为含有机硅季胺盐的高分子活性剂。有机硅季胺盐的抗菌机理是将具有杀菌性能的阳离子基团以化学键结合在物体表面，吸引带负电荷的细菌、真菌和酵母菌等；束缚这些菌的活动自由度，抑制其呼吸功能并通过细胞膜渗透入细菌的细胞内，破坏细胞中酶的代谢使其死亡，从而达到杀菌抑菌的作用[4]；具有广谱抗菌性，且无药物的抗药性和耐药性[5]。3.3 “洁悠神”的优点 “洁悠神”喷洒无菌手术切口与传统换药相比较具有以下优点：操作简单，使用方便，大大节省了人力；对手术切口及皮肤无过敏无刺激，且味道芳香，容易被患者接受；可缩短创面愈合时间，缩短患者住院天数，降低患者医疗费用，在很大程度上提高了患者的住院满意度。 本研究表明，“洁悠神”用于术创伤口，对伤口具有抑制创面细菌生长，保护伤口，减少渗出，促进愈合等作用，其抗感染功能优于传统的纱布敷料覆盖。还可以节省人力、物力；使用安全、舒适、可靠、方便。因此，使用长效抗菌材料“洁悠神”进行术创伤口表面喷洒，能有效地预防伤口感染，且无过敏等不良反应，值得临床推广。参考文献 [1] 刘根生.换药与拆线[J].中国临床医生,1999,27(4):35-36.[2] 何耀琴,吴红丽,陈谷霖,等.无菌手术切口感染的临床分析[J].中 华医院感染学杂志,2009,19 (11): 1373-1374. [3] 田桂英.530例无菌手术切口愈合随访的体会[J].青海医药杂志, 1998,28(7):50-51. [4] 周宇鹏.有机硅季胺盐抗菌剂[J].精细与专用化学品,2000,8(20): 21-22. [5] 吴玲,戴玉田,王良梅,等.长效抗菌材料“洁悠神”对留置导尿 管伴随性尿路感染预防的研究[J].中华男科学,2005,11(8): 581-583. 紫杉醇注射液化疗的不良反应分析 凌 霄 王 冰 骆小敏 （湛江市第二人民医院药剂科，广东 湛江 524003） 【摘要】目的 分析紫杉醇注射液治疗恶性肿瘤出现的不良反应及防治措施。方法 对80例临床应用紫杉醇注射液治疗恶性肿瘤患者出现的不良反应进行分析。结果 紫杉醇的不良反应主要有骨髓抑制、过敏反应、消化道反应、神经毒性、心血管毒性、脱发等。结论 用紫杉醇化疗前加强预防用药并对相应的不良反应采取针对性治疗，可提高化疗安全性。【关键词】紫杉醇；不良反应；化学治疗 中图分类号：R730.53 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2012）05-0190-02 紫杉醇是从短叶紫衫（红豆杉）树皮中分离提取的具高效抗肿瘤活性的天然植物类药物，是一种新型抗微管药物，可促进微管蛋白聚合，抑制解聚，使微管蛋白保持稳定，作用于细胞G 2期和M 期，阻滞肿瘤细胞的分裂，并具诱导细胞凋亡及抗血管生成作用[1]。近年来，紫杉醇被证实对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等恶性肿瘤具有确切的疗效。但紫杉醇在杀死肿瘤细胞的同时也能杀伤正常细胞，影响机体的造血系统、消化系统、免疫系统正常功能，引起一系列的不良反应[2] 。为了提高紫杉醇治疗恶性肿瘤的安全性，并使临床上能采取有效防治措施，我们收集并分析本院临床上应用紫杉醇所引起的不良 反应，旨在为临床安全用药提供参考依据。1 资料与方法1.1 一般资料 收集2008年1月至2011年1月我院肿瘤科使用紫杉醇治疗恶性肿瘤的80例不良反应报告表。其中男性42例，女性38例，年龄36～73岁，平均57岁，单药化疗16例，联合化疗64例。非小细胞肺癌29例，乳腺癌12例，卵巢癌11例，宫颈癌10例，鼻咽癌15例，食管癌3例。1.2 用药方法 给药12h 前口服地塞米松片10mg ，6h 前再口服地塞米松片10mg ， 万方数据

紫杉醇和多西他赛市场空间比较_和龙

医药经济报/2006年/3月/27日/第004版 品种 紫杉醇和多西他赛市场空间比较 美国E1199研究及其结果带给我们的启示 和龙 紫杉醇类药物自20世纪80年代上市以来,无论是单药还是与细胞毒药物、靶向治疗药物联合治疗乳腺癌,均显示出良好的疗效。但如何在早期乳腺癌辅助治疗中更加合理地应用紫杉类药物(联合化疗或序贯给药；剂量密集方案或常规3周方案；应用紫杉醇或多西他赛)是近年来备受关注的焦点。作为紫杉类的另一个代表药物多西他赛,在乳腺癌的辅助治疗中也得到了广泛应用,但紫杉醇和多西他赛辅助治疗乳腺癌孰优孰劣一直存有争议。正是基于上述背景,美国东部肿瘤协作组(ECOG)、西南肿瘤协作组(SWOG)等研究机构共同开展了一项名为“E1199”的研究。 E1199研究启示 E1199研究是一项关于多柔比星ADM联合环磷酰胺(CTX)序贯紫杉醇(PTX)或多西他赛(TXT)每周方案或3周方案,用于辅助治疗淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者的Ⅲ期随机临床研究,该研究是第一项在序贯方案中直接比较紫杉醇和多西他赛辅助治疗乳腺癌的临床研究,对临床选择用药具有一定的指导意义。近年来,乳腺癌剂量密集化疗日益受到关注,加之低剂量紫杉类药物同时具有细胞毒和抗血管生成作用,因此,紫杉类每周方案与常规3周方案之间的比较也成为研究的热点,E1199研究恰好同时比较了AC序贯紫杉类每周方案与序贯3周方案的疗效,其研究结果在第28届圣安东尼奥乳腺癌会议SABCS上进行了交流。 在1999年10月至2002年1月期间进行的该研究共纳入5052例患者,其中4988例　98.7%　符合入组标准,中位随访46.5个月,并按计划进行了第4次阶段性分析。E1199研究主要比较AC序贯紫杉醇和序贯多西他赛的疗效,以及比较序贯紫杉类每周方案和序贯3周方案的疗效；其次比较紫杉醇标准3周方案P3和其他研究方案的疗效。 E1199研究结果表明,AC序贯紫杉醇与AC序贯多西他赛疗效相近但序贯紫杉醇方案较序贯多西他赛的毒性反应发生率更低,中性粒细胞减少、感染、粘膜炎等不良事件的发生率也明显减少,因此具有更好的治疗指数。此外,与AC序贯紫杉醇标准3周方案P3相比,AC序贯紫杉醇周疗P1方案显示出有改善无病生存率(DFS)的趋势P＝0.06,虽然这一结果仍需进一步的随访去证实,但提示在乳腺癌辅助治疗中紫杉醇每周方案值得推荐。 思考 同时,SABCS会议的其他有关紫杉类药物研究论文中,每周疗法得到了众多的研究支持,紫杉类药物成为乳腺癌治疗首选是大势所趋。就优势而言,紫杉醇对多西他赛发出了新的挑战,新一代制造工艺将对紫杉醇未来的发展注入新的活力。 纵观国内的市场形势：随着国内生产企业对紫杉醇的大量仿制与销售,以至紫杉醇的原研企业的市场营销一度沉默。随后,多西他赛的上市更是给予了紫杉醇市场重重的一击。即使近年来极大影响临床应用紫杉类药物的每周疗法的概念也是由多西他赛的原研公司首先提出,但从药物经济学的角度看,研究的结果却成为专业化营销成功的经典案例,每周疗法恰到好处地应用了“范围经济论”的原理,利用原有资源进行战略革新,从而达到优化市场的目的。因此,这一经典案例很值得我们深入探讨,希望在未来抗肿瘤药物专业化营销中得到合理应用。 每周疗法在治疗时间相同时,不仅大大降低了紫杉类药物的不良反应,而且在保证良好耐受性的同时提高了病人的受益率,就市场营销而言是扩大了紫杉类药物的市场需求量,因为应用每周疗

紫杉醇载体的研究进展

紫杉醇载体的研究进展 （20150932140 张焕乐） 摘要：紫杉醇作为一种抗肿瘤的化疗药物，在卵巢癌、乳腺癌等方面有良好的治疗作用，但其水溶性差，毒副作用大，临床使用受到限制。本文通过查阅文献，总结了一些紫杉醇脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶等载体的新剂型，这些新剂型的研究为今后的临床应用提供了依据。 关键词：紫杉醇脂质纳米粒脂质体微球 紫杉醇（paclitaxel，PTX）是红豆杉属植物中提取的一种具有抗癌活性的二萜类化合物。能抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。基于紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，人们开始将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。目前，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症以及难治愈的前列腺癌等的都有良好的治疗作用[1,2]。 紫杉醇药代动力学非线性，在整个6h或24h滴注过程中血药浓度增加，输液一旦停止，血药浓度即开始下降；紫杉醇会出现严重的急性过敏反应，少量病人出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗塞、房颤、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，此外几乎所有病人全部脱发，1.4%-30%的病人发生3或4级粘膜炎，最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎(4%-64%)。年龄、以往的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响[3]。 随着近年药物代谢动力学的发展，人们通过将紫杉醇依附于脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶、水溶性前体药物、混悬剂、纳米晶等载体制备成新的剂型，研究紫杉醇在体内代谢的情况，取得良好效果。现就依据近几年的文献报道，将部分紫衫醇载体的研究情况总结如下。 1.紫衫醇脂质纳米粒 纳米粒是一种粒径在10 ～1000 nm 的固态胶体颗粒，包括纳米囊、纳米球、纳米脂质体、纳米胶束、纳米乳、纳米凝胶等多种类型。具有物理稳定性好、粒径小、被动靶向等诸多优点，可改变药物在体内的药动学特征，增加药物在靶器官的分布，利于药物吸收和提高生物利用度，从而提高疗效、减轻毒副作用。 由美国生物科学公司研制的新型紫杉醇制剂ABI-007（Abraxane，Capxol），以人血白蛋白作为共聚物形成紫杉醇白蛋白纳米悬浮液。ABI-007 将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，由于无助溶剂Cremophor EL，滴注时间缩短，用药前不需要考虑做预防过敏反应的预处理治疗[4]。脂质纳米粒作为抗癌药物载体，能增加与肿瘤组织的亲和性，增加药物被肿瘤细胞的摄取量，降低用药剂量，提高疗效和降低不良反应。刘丹等[5]利用体外释放度实验研究紫杉醇脂质纳米粒溶液与市售普通紫杉醇注射液释放速度，结果脂质纳米粒溶液明显降低，且在初始突释阶段（0.5h内）的释放量比普通制剂高。 2.紫杉醇脂质体 脂质体是利用磷脂将药物包裹，从而实现药物的缓慢释放，降低药物毒性，提高细胞亲和性和靶向性的目的。根据功能、靶向的手段等不同，脂质体也衍生出很多不同的类型，如长循环脂质体、p H 敏感脂质体、免疫脂质体、磁靶向脂质体等，不断向多功能化和精细靶向方向发展。紫杉醇多是由于靶向性不强，导致药物在正常组织的蓄积，从而对正常细胞产生损害。因此，提高药物对肿瘤细胞的靶向性，能够降低紫杉醇的毒性作用。崔红丽等[6]的临床结果表明，紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗效果相当，但前者相关毒性及某些过敏反应的

紫杉醇不良反应护理应对措施

紫杉醇不良反应护理应对措施 发表时间：2016-06-24T14:16:10.007Z 来源：《医药界》2016年4月第4期作者：武燕莹[导读] 紫杉醇为临床常用的抗肿瘤药物,是一种有效的广谱抗肿瘤药物。 （佛山市高明区人民医院肿瘤科，528500） 【中图分类号】Ｒ２４２【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１６）０４【摘要】紫杉醇为临床常用的抗肿瘤药物,是一种有效的广谱抗肿瘤药物。该药疗效好，但不良反应也较多，及时的护理干预紫杉醇化疗时引起的不良反应，增加患者的依从性、耐受性，保证治疗的进行，不影响疗效。因此对其不良反应的预防及护理干预措施尤为重要。现将治疗中对紫杉醇毒不良反应的预防及护理干预分析如下。 【关键词】紫杉醇不良反应护理对策 Nursing of adverse reaction of taxol Wu Yanying (Foshan City People's Hospital, the people's Hospital, 528500) 【Abstract】Taxol is a kind of effective broad-spectrum antitumor drug, which is commonly used in clinical medicine. The medicine has good curative effect, but more adverse reactions, timely nursing intervention chemotherapy of paclitaxel induced adverse reaction, increase patient compliance, tolerance, ensure the treatment and curative effects. So it is very important for the prevention of adverse reactions and nursing intervention measures. The prevention and nursing intervention of the adverse reactions of taxol in the treatment are as follows. 【Key words】Taxol；Adverse reactions；Nursing strategy 1.化疗前的护理： 1.1心理护理：化疗前针对性的向患者解释化疗的重要性及疗效，介绍成功病例树立患者的信心，取得对治疗的配合。并充分了解患者有无过敏体质及药物过敏史。治疗前向患者讲解用药可能出现的毒副反应及注意事项，使患者有一定的心理准备，耐心地疏导和安慰患者，避免治疗中因药物毒副反应，引起患者恐惧，影响治疗的进行。 1.2相关检查：如肝肾功能、心电图、血细胞分析等无化疗禁忌症方可实施治疗。 1.3预处理：对患者过敏史予以查询，在给药前的6 h与12 h均给予20 mg地塞米松以预防过敏，给药前1 h静脉注射20 mg 法莫替丁，并肌内注射20 mg 苯海拉明。［1］ 1.4心电监护：可以及时发现心率变化，备抗过敏药物（如盐酸肾上腺素、地塞米松等）和抢救物品（如吸氧、吸痰设备等）。 1.5建立静脉通道：尤其是癌症患者需要长期输液或定期化疗，尽量选用PICC或深静脉置管，向患者讲解深静脉置管化疗的优点，可有效避免化疗药外渗和反复穿刺引起的静脉炎。 2.紫杉醇的毒不良反应主要要表现为骨髓抑制、过敏反应、消化道反应及神经毒性等。 2.1骨髓抑制该不良反应属于毒性反应，临床主要有白细胞及中性粒细胞数量下降，化疗前后遵医嘱严密监测血液学的变化，一般8-10d发生，化疗期间应注意询问患者有无头晕乏力、发热，查看患者有无牙龈出血、鼻出血、皮肤出血点等出血倾向，静脉采血时有无凝血延迟。当白细胞<4×1 0 9/ L时给予升白细胞治疗,出现Ⅲ度以上骨髓抑制时施行保护性隔离。病室每日空气消毒、开窗通风，减少探视防止交叉感染。保持口腔清沽，可用甘橘漱口液漱口，预防口腔黏膜炎。养成良好的卫生习惯，保持肛周、会阴部皮肤黏膜的完整清洁，预防局部感染的发生。 2.2过敏反应高敏反应是早期影响紫杉醇应用的最大问题，主要表现为荨麻疹、低血压、呼吸困难等，反应严重会危及患者生命安全。采用预防性用药，可有效降低过敏反应的发生，不仅化疗前预防性给予抗组胺药物，还需控制好紫杉醇的滴入速度，过敏反应常发生于用药10 min内，对有药物过敏史及过敏体质的患者进行严密观察，备好抢救药品及设备，并使用专用精密输液器输注，滴注前后生理盐水冲管，避免与其他药物混合；开始滴注时宜慢，约15滴/分，如无不良反应，再将滴速调整至25-30滴/分3h恒速滴注；输注过程中严密观察患者面色、生命体征，全身皮肤情况、注重患者的主诉，及时报告医生，做好记录及随时抢救工作。 2.3消化道反应胃肠道反应主要表现为恶心呕吐、食欲减退、腹泻等。化疗前后输注止呕护胃药物, 如格拉司琼、奥美拉唑等。指导病人化疗期间清淡、易消化，营养丰富的饮食, 少食多餐，注意水分摄入。恶心、呕吐时可予以姜汁滴于舌尖，按压耳穴胃、食管、贲门，或针刺内关、足三里以和中止呕［3］。 2.4神经毒性主要表现为关节肌肉疼痛、感觉异常、肢端麻木、疲乏无力及触觉丧失等。一般发生于给药两天后，持续数日至数月不等，如症状较轻可不处理自行缓解，如症状较重，使用轻度镇痛药物或营养神经药物，如吲哚美辛、维生素 B1、神经生长因子等，可确保治疗的连续性；必要时遵医嘱降低紫杉醇用量，减轻患者症状。 2.5其他部分病人会有脱发现象，尤其是女性患者的心理影响较大，化疗前戴冰帽可减少药物对头皮毛囊的刺激，减轻脱发，但实际效果并不理想。在化疗前应讲明可能出现脱发，使患者有心里准备。对脱发明显的患者鼓励佩戴假发，告之化疗结束后头发可再生，消除其顾虑，给患者希望。治疗结束后也要注意观察迟发不良反应的发生。 由此可见紫杉醇化疗主要不良反应中，最严重的是过敏反应。所以, 护士需要掌握该药的不良反应及化疗前的预处理，用药过程中的严密观察,及时有效的针对各种不同的不良反应采取相应的护理措施,减少不良反应带给患者的痛苦,增加患者的依从性及耐受性，协助患者顺利完成化疗，把各种不良反应的危害降至最低。从而提高临床治愈率，提高生活质量，延长生存期。参考文献 ［1］谢艾维紫杉醇的不良反应及其合理应用 [J]中国药物经济学 673-5846(2015)01-0034-03 ［2］于淼,李辉,刘卫东.抗肿瘤药紫杉醇的不良反应及临床合理用药分析[J].医学理论与实践,2010,23(8):1022-1023. ［3］罗芹静脉滴注紫杉醇不良反应的护理干预河北中医 2008年12月第30卷第12期

紫杉醇的提取工艺设计研究方案

紫杉醇提取纯化方法的研究进展 紫杉醇是最早从红豆杉属植物中分离出来的三环二菇类化合物，是继阿霉素和顺铂之后最热点的抗癌新药。紫杉醇具有复杂的化学结构，分子由3个主环构成二菇核，分子中有11个手性中心和多个取代基团，母环部分是一个复杂的四 环体系，有许多功能基团和立体化学特征。分子式C 47H 51 NO 14 ，分子量853.92。 同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇属于有丝分裂抑制剂,它的独特机制在于可以诱导和促进微管蛋白 聚合,促进微管装配及阻止微管的生理解聚,由此抑制癌细胞纺锤体的形成,阻止 有丝分裂的完成,使其停留在G2期和M期直至死亡,从而起到抗癌的作用。迄今为止紫杉醇是唯一促进微管聚合的新型抗癌药。这一新的发现引起了各国医药界的极大兴趣。现在已有包括我国在内的十多个国家批准了紫杉醇类药物的正式生产。目前有关紫杉醇研究的几个主要问题是:紫杉醇的提取;紫杉醇的人工合成;紫杉醇的临床应用(水不溶性问题的解决);紫杉醇的构效关系;紫杉醇的抗癌机理。紫杉醇的抗癌机理 1971年,Wani等报道了紫杉醇在一些实验体系中具有抗癌活性。1978 年,Schiff等发现紫杉醇在极低的浓度下(0.25μM)可以完全抑制Hela细胞的分裂,而且在对细胞4小时的培养过程中,对DNA、RNA和蛋白质的合成没有明显影响。

紫杉醇的不良反应

中国医药报/2003年/07月/03日/ 紫杉醇的不良反应 万同己 紫杉醇为紫杉类药物,紫杉醇与肿瘤细胞微管蛋白结合,促进微管聚合,抑制微管解聚,阻断有丝分裂,从而抑制肿瘤生长,具有较强的抗癌作用。紫杉醇抗癌谱广,主要适用于卵巢癌和乳腺癌,对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。此外,紫杉醇还可用于治疗类风湿性关节炎、疟疾、早老性痴呆、脑血管意外后遗症等。随着紫杉醇临床应用的日益广泛,其不良反应的报道亦增多,应予重视。 过敏反应紫杉醇引起的过敏反应多数为?型过敏反应,包括支气管痉挛引起的呼吸困难、荨麻疹和低血压以及面部潮红和皮疹等。一旦发生过敏反应,应立即停药并给以适当处理。 骨髓抑制当剂量增加时,紫杉醇对骨髓抑制的程度也随之加重。主要表现为白细胞减少,通常发生于治疗后8~10日,白细胞减少为非累积性的,紫杉醇对未成熟造血细胞的损害是可逆的。紫杉醇造成的白细胞减少,可给予粒细胞集落刺激因子等辅助治疗纠正。 心血管系统反应一过性心动过速和低血压较常见,也可发生心动过缓或传导阻滞,多数发生在药物滴注期间。鉴于紫杉醇对心血管的毒性,对已有房室传导障碍或心功能不全患者应用紫杉醇治疗时,须进行持续性心脏监护。 神经系统反应紫杉醇可引起末梢神经病变,最常见为指趾麻木,呈手套型与长袜型分布的麻木与感觉异常。症状的严重性随剂量增加而加重。还有报道滴注时致癫痫大发作。 消化系统反应胃肠道反应以恶心、呕吐较常见,可出现食欲减退、腹痛、腹泻等。肝功能损害表现为胆红素升高、碱性磷酸酶升高以及转氨酶升高。还有黏膜炎和口腔溃疡的报道。 关节肌肉疼痛约半数病人在用药后2~3天会出现关节和肌肉疼痛,主要累及手臂及下肢关节,与所用紫杉醇剂量有关。一般可在数天内恢复。 其他据报道,紫杉醇还可导致大多数患者脱发。亦有毛囊炎、静脉炎的病案报道。

紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体以及多西他赛治疗乳腺癌的疗效及安全性

《中国癌症杂志》2013年第23卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2013 Vol.23 No.12 1014 紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体以及多西他赛 治疗乳腺癌的疗效及安全性 张丹华　周恩相? 中南大学湘雅二医院乳腺与甲状腺外科，湖南 长沙 410011 ［关键词］　紫杉醇；脂质体；多西他赛；乳腺癌 DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.12.014 中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2013)12-1014-03 通信作者：周恩相　E-mail:solochang@https://www.docsj.com/doc/b814949619.html, 紫杉烷类化合物是最具有潜力的抗恶性肿瘤药物之一。紫杉醇属于紫杉烷类化合物，是目前被批准用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤的一线化疗药物。紫杉醇为从太平洋紫杉树皮中提取的二萜类化合物，其产量低、结构复杂、不易提取和合成以及不溶于水的特性大大限制了紫杉醇的临床应用研究。多西他赛是半合成紫杉醇类似物，水溶性略大于紫杉醇，是有潜力的细胞微管蛋白抑制剂，临床应用较多。传统的紫杉醇采用聚氧乙烯蓖麻油作 为药物载体，会引起多种不良反应［1 ］，限制了该药的使 用。2003年我国研制成功的注射用紫杉醇脂质体(力扑素)采取脂质体替代聚氧乙烯蓖麻油以及无水乙醇复合溶媒，具有降低紫杉醇毒性及因溶媒导致的过敏反应的优势，使得紫杉烷类化合物在临床上的应用得到进一步的推广。现将2006年9月—2012年12月中南大学湘雅二医院乳腺与甲状腺外科收治的328例乳腺癌患者分别采用注射用紫杉醇、紫杉醇脂质体及多西他赛治疗后的疗效及不良反应的发生率报道如下。 1　资料和方法 1.1　临床资料 以我院2006年9月—2012年12月收治的328例女性乳腺癌患者为研究对象，年龄32~65岁，平均50.16岁。病理类型：浸润性导管癌304例，浸润性小叶癌19例，髓样癌5例。采用随机数字表法将患者分为紫杉醇注射液组(A 组，96例)、紫杉醇脂质体组(B 组，112例)、多西他赛组(C 组，120例)。入选标准为：全部患者均经病理或细胞学确诊， 且均为首诊；有可评价疗效的客观指标，包括X 线、CT 及MRI 检查；血常规、肝肾功能、心电图正常，无远处转移，无药物过敏史，能随访并有好的依从性。1.2　治疗方法 紫杉醇注射液(紫烷素)：四川康益生物技术制药有限责任公司生产，30 mg/瓶；紫杉醇脂质体(力扑素)：南京振中生物工程有限公司生产，30 mg/瓶；多西他赛：江苏奥赛康药业股份有限公司生产，20 mg/瓶。A组：紫杉醇注射液175mg/m 2，静脉滴注，表柔比星75 mg/m 2，环磷酰胺600 mg/m 2；B组：紫杉醇脂质体 175 mg/m 2，静脉滴注，表柔比星75 mg/m 2，环磷酰胺600 mg/m 2；C组：多西他赛75 mg/m 2，表柔比星75 mg/m 2，环磷酰胺600 mg/m 2。21 d 为1个周期，持续治疗6个周期。1.3　评价标准 按国际抗癌联盟(UICC)实体瘤通用疗效评定标准，用药2个周期后评定疗效。按世界卫生组织(WHO)化疗药物急性亚急性毒性分级标准评定不良反应。1.4　统计学处理 采用SPSS 10.0统计软件对资料进行分析，多样本的检验采用多样本的t 检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。 2　结 果 2.1　近期疗效 A 组完全缓解率为2.10%(2/96)，部分缓解率为46.87%(45/96)，总有效率为48.96%(47/96)； B 组完全缓解率为3.50%(4/112)，部分缓解率为44.64%(50/112)，总有效率为48.21%(54/112)； C 组完全缓解率为3.33%(4/120)，部 分缓解率为45.83%(55/120)；总有效率为49.16%(59/120)，

紫杉醇与多西他赛

紫杉醇与多西他赛的比较 一、来源: 紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮的无色或微黄色粘稠液体（具有毁坏性） 多西他赛：来源于欧洲紫杉针叶的黄至棕黄色粘稠液体（具有可再生性） 二、结构特征 相同点：都是紫杉类特征结构，4、5位均含O四环结构。 不同点：多西他赛相应部位为烷氧基而紫杉醇相应部位为苯甲酰苯基 多西他赛相应部位为羟基而紫杉醇相应部位为乙酰基 多西他赛取代基团空间位阻小极性基团亲水性强，因此多西他赛与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的2倍 三、剂型 紫杉醇：30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有6mg 紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和49.7% USP规格无水乙

醇。 多西他赛： 多西他赛?浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 多西他赛?浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w) 紫杉醇：稳定性及水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应 四、作用机理： 五、药代动力学

多西他赛： 六、体外细胞毒作用的比较

a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养 多西他赛在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍 七、耐药性比较 ?紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药 ?多西他赛： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多西他赛的交叉耐药性 八、临床适应症 多西他赛FDA及EU批准适应症 ?1995年FDA批准多西他赛单药用于MBC二线治疗 ?1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后) ?2000年FDA批准多西他赛/阿霉素用于MBC一线治疗 ?2003年FDA批准多西他赛/顺铂用于NSCLC一线治疗 ?2004年FDA批准多西他赛用于激素抵抗的前列腺癌治疗

紫杉醇及其类似物的研究进展

紫杉醇及其类似物的研究进展 摘要：紫杉醇(Taxol)是近40年从红豆杉属植物中发现的最著名的天然抗肿瘤药物，在过去30年多年间紫杉醇因其独特的结构、新颖的作用机制和显著的抗癌活性成为化学家、药理学家和生物学家的研究热点。本文对紫杉醇及其类似物的基本结构、作用机理、开发利用以及合成方法方面进行了总结。 关键词：紫杉醇作用制剂合成 正文：紫杉醇是一种从红豆杉属植物中提取的四环二萜化合物（结构式如图1所示）。美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）于1963 年首次从一种生长在美国西部的名为太平洋杉（Pacific Yew）的树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。直至1979年分子药理学家Dr. Horw itz 阐明了紫杉醇的独特作用机制：紫杉醇能与微管蛋白结合，并促进其聚合，抑制癌细胞的有丝分裂，有效阻止癌细胞的增殖。 图-1 紫杉醇的抗肿瘤作用机制 1 阻滞肿瘤细胞有丝分裂 微管是真核细胞的一种组成成分，它由两条类似的多肽为单位构成的微管蛋白二聚体形成。微管具有构成细胞网状支架，维持细胞形态，参与细胞运动，参加细胞器的位移及胞内物质运输等功能，尤为重要的是染色体的分裂和位移，均需在微管的帮助下进行。正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去动态平衡,导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗癌作用。 2 诱导细胞凋亡 Fas /Fasl信号传导系统是细胞凋亡信号传导的重要途径之一。用Fasl抗体可以抑制紫杉醇诱导的凋亡, 表明紫杉醇诱导细胞凋亡与Fas/Fasl相关。实验中发现, 紫杉醇作用于人肉瘤细胞Saos-2后Fas的表达持续升高, Fasl的表达也增高了3倍。 Bcl-2家族中一些成员促进凋亡，如Bax基因；另一些则阻碍凋亡，如Bcl-2基因。有研究表明紫杉醇诱导MCF-7细胞凋亡，使Bcl-2降低、Bax增加，同时Bcl-2/Bax的比率亦随时间延长及剂量的增加而逐渐下降，呈现出明显的时间及剂量依赖性。

紫杉醇研究进展

紫杉醇的研究进展 1.概述 紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物。1971年由Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处,被称癌症化疗上的新突破。 紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。熔点为213~216℃。紫杉醇具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率89%~98%,终末半衰期平均值为 5.3~l7.4h, 主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5%。[1] 结构式如下： 2紫杉醇的药用植物资源及药源植物中有效含量研究 红豆杉为红豆杉科植物,也称紫杉,全世界约有11种,主要分布于北半球,我国有4种1变种,主要分布于甘肃、陕西、安徽、湖北、湖南、广西、贵州、四川、云南等省区[2-3]。研究表明[4],植物中紫杉醇含量在万分之二以下,极其低微。短叶红豆杉树皮中紫杉醇含量最高,其次为中间红豆杉树皮;东亚产四种红豆杉中,云南红豆杉枝叶中紫杉醇含量最高东北红豆杉和美丽红豆杉次之,短叶醇含量则

紫杉醇的不良反应及防范措施

紫杉醇的不良反应及防范措施 （作者： _________ 单位：___________ 邮编： ___________ ） 【关键词】紫杉醇；不良反应；防范措施 紫杉醇（taxol）是以红豆杉属植物为主要原料提取的一种双萜类化合物，其通过作用于微管系统、干扰细胞的有丝分裂、阻碍肿瘤细胞的复制而起到抗肿瘤作用］1］。紫杉醇对乳腺癌、卵巢癌、子宫癌具有特殊疗效，特别是对抗药的晚期卵巢癌、晚期乳腺癌及恶性黑色素瘤等患者有显著疗效］2］。随着紫杉醇在临床的广泛应用，不良反应发生率明显增多。 1不良反应 1.1过敏反应 1.1.1 过敏性休克、支气管痉挛主要表现为血压下降、胸闷、支气管痉挛等，多发生在紫杉醇静脉滴注过程的前30 min内，以1~5 min 最常见，发生率达25%~30%治疗前常规接受类固醇激素、苯海拉明和H2受体阻滞剂（西咪替丁等）进行预治疗的，严重过敏反应的发生率明显降低［3］。 1.1.2 皮肤反应最常见的症状是潮红，伴或不伴瘙痒性皮疹、胸部紧

缩感、后背疼痛、呼吸困难和药物热或寒战［3］。皮疹主要局限于手、脚、双臂、脸部和（或）胸部的凸起部，停药及对症治疗后，症状得到缓解。此外，部分患者还伴有脱皮、指甲脱色等反应。 1.1.3胃肠道反应丁有奕等［4］报道，单药给药剂量为135?175 mg/m2寸，胃肠道不良反应表现为恶心呕吐、腹泻和口腔粘膜炎，发生率分别为53% 26% 26%彭春燕［5］应用紫杉醇进行化疗100 例，上述不良反应的发生率分别为59% 42% 39% 1.1.4 液体潴留和水肿紫杉醇可使毛细血管通透性增加及体重增 加，当用药累积剂量达400 mg/m2后，可出现下肢液体潴留，甚至全身性水肿，体重可增加3 kg以上。一般情况下，停止治疗后液体潴留会逐渐消失，极少数患者可出现胸腹腔积液］6］。 1.2毒性反应资料表明，紫杉醇的主要毒性靶器官为造血系与淋巴 系、神经系统、心脏传导系统，临床试验证实，累积剂量时毒性反应加重，但为可逆性的。 1.2.1 血液学毒性反应①最常见的毒性是中性粒细胞减少症。早期临床研究报道，紫杉醇单药剂量为200?250 mg/m2时，严重的中性粒细胞减少症的发生率为15%?54%,需要粒细胞集落刺激因子 （G拟CSF的支持:7］。Ibrahim等:8］报道了纳米紫杉醇（ABI拟007）的I期临床研究，结果发现ABI拟007的最大耐受剂量为300 mg/m2 一次用药量的输注时间为30 min，显著短于传统紫杉醇的输注时