文档视界 最新最全的文档下载
当前位置:文档视界 › 还原胺化反应的新进展

还原胺化反应的新进展

还原胺化反应的新进展
还原胺化反应的新进展

2007年第27卷有机化学V ol. 27, 2007第1期, 1~7 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 1, 1~7

* E-mail: wangdq@https://www.docsj.com/doc/828344945.html,

Received December 8, 2005; revised March 20, 2006; accepted May 8, 2006.

2

有 机 化 学 V ol. 27, 2007

合成中得到广泛应用[2].

最近Blechert 等[3]报道了多官能团化合物1在Pd/C 催化氢化条件下“一锅”完成双键还原、酮羰基还原胺化、醛的脱保护、醛的还原胺化、苄氧羰基的脱除5步反应形成双环哌啶并吡咯啉化合物2

(Eq. 1).

除了Pd 以外, 其它金属如Ni, Pt 等也被用作氢化胺化催化剂.

Nugent 等[4]报道了在烷氧钛的存在下, 不对称烷基酮与(R )-1-甲基苄胺(MBA)反应, Raney-Ni 催化氢化产生立体选择性非常高的二级胺3, 然后Pd/C 催化氢解给出收率和旋光性比较好的一级胺4 (71%~78%收率, 72%~98% ee ) (Scheme 1). 同样如果烷基酮与 (S )-MBA 反应、氢解可以得到与3和4相反构型的胺. 该方法尽管从酮开始需要两步反应产生手性一级胺, 但试剂价廉易得, 有利于规模化生产

.

Scheme 1

1.2 金属络合物催化还原胺化

金属络合物在催化氢化方面具有优异的催化活性, 而且比仅用金属催化氢化具有更好的选择性. Beller 等[5]报道了0.05 mol%的[Rh(cod)Cl]2与TPPTS (tris so-dium salt of meta trisulfonated triphenylphosphine)形成络合物催化各种醛与氨的还原胺化, 得到高收率的胺化产物(最高97%) (Eq. 2). Rh 络合物易溶于水, 反应可在水溶液中进行

.

Angelovski 等[6]应用0.5 mol%的[Rh(acac)(CO)2]催化氢化大环二醛与二胺形成大环二胺, 收率57%~76%, 而用其它还原胺化试剂[NaBH 3CN, NaB(AcO)3H]只得到

不超过30%收率的产物. Rh 络合物在参与关环过程中具有更好的模板效应.

2005年, Ohta [7]报道了以离子液体咪唑盐7为反应介质, 2 mol% [Ir(cod)2]BF 4进行的直接还原胺化, 不需任何配体的参与, 往离子液体中通入一定压力氢气, 获得收率79%~99%的二级胺(Eq. 3). 离子液体的阴离子部分对反应影响很大, 以[Bmim]BF 4为介质时收率最好. 氢气压力增大、温度升高有利于反应速率和收率的提高

.

天然含有胺基的化合物(吗啡、麻黄碱、氨基酸等)往往都是光活性的, 手性胺基的获得有着更重要的意义, 也是该领域研究的热点. 由醛(酮)直接或间接还原胺化为立体专一异构体是获得手性胺基化合物的重要途径. 目前已报道的是手性过渡金属络合物不对称催化还原亚胺[8], 其中以Ir, Rh 和Ru 与手性配体形成的络合物进行的不对称还原胺化较为常见.

2004年Andersson [9]报道了Ir 的络合物催化亚胺还原胺化反应(Eq. 4). 由酮与胺反应, 经过亚胺8, 然后被膦-噁唑啉与铱的络合物10进行催化氢化, 可得R 型为主的手性胺9

.

Kadyrov 等[10]报道了同样的反应, 以[(R )-tol-binap]- RuCl 2为催化剂对芳香酮的还原胺化, 得到84% ee 的R -异构体, 而对脂肪酮的反应, 对映选择性一般低于30%.

由酮与胺形成亚胺, 不需分离直接进行还原是更简单实用的方法, 然而成功的报道为数不多[11]. 2003年,

Zhang 等[12]报道了在Ti(OPr-i )4存在下, Ir-f-Binaphane (14)催化氢化各种芳香酮与对甲氧苯胺的还原胺化, 取得收率和对映选择性都非常好的结果(最低93%收率, 最高96% ee ), 其反应过程见Scheme 2. 首先在Lewis 酸

No. 1

傅滨等:还原胺化反应的新进展

3

(与亚胺12成平衡状态); 然后在I 2的引发下, Ir-f-Binaphane 络合物催化亚胺氢化得到手性胺13. Ti(OPr-i )4能够促进羰基与胺缩合, 但对产物的对映选择性无任何影响. 然而该方法对于烷基亚胺的还原无对映选择性

.

Scheme 2

2006年, Devisi 等[13]应用[Ir(ddppm)(COD)]X (15, 图1)催化各种芳香亚胺的还原胺化, 得到80%~94%的对映选择性和100%的收率, 氢气压力仅需要常压即可, 高压反而使催化剂失活. 溶剂对催化活性影响很大, 二氯乙烷为最佳溶剂, 催化剂阴离子部分以4

BF -,

6PF -

反应活性和选择性有着非常重要的促进作用, 如果是Cl -

则反应速率和收率会大大降低

.

图1 化合物15分子结构

Figure 1 Molecular structure of compound 15

关于金属络合物催化氢化进行的还原胺化在化学选择性方面的应用已经比较成功, 而在立体选择性方面仍然需要提高, 高效、高对映选择性、适于工业生产的还原胺化金属络合物催化剂亟待开发.

2 金属氢化物为还原剂

2.1 NaBH 4

硼氢化钠能够成功地还原C =N 成C —N, 同时也可容易地将醛(或酮)羰基还原成醇, 因此该方法必须分步进行, 尽管需要两步才能完成胺化过程, 但由于该反应试剂简单且条件温和, 文献报道其应用非常之多. 其它与NaBH 4相似的还原体系如NaBH 4-ZnCl 2[14a],

ZnBH [14b], NaBH -NiCl [14c]等也被应用.

值得一提的是Lewis 酸或Br?nsted 酸与NaBH 4形成的催化体系, 催化活性和选择性都得到提高. Bhat-tacharyya 等[15]报道了利用NaBH 4-Ti(OPr-i )4进行酮的直

接还原胺化, 生成高收率的伯胺(72%~96%), 而当与醛进行胺化反应时可得到中等收率以上的对称二级胺(50%~78%). 机理是首先生成氨基醇的钛氧化物中间

体16, 然后被硼氢化钠还原(Scheme 3). 最近Cho 等[16]报道固体酸H 3BO 3, PTSA, 己酸分别与NaBH 4配合还原各种芳香亚胺, 反应时间由原来的几个小时缩短至几十分钟, 收率达到

99%.

Scheme 3

2.2 NaBH 3CN 和NaB(OAc)3H

源于NaBH 4的NaBH 3CN 和NaB(OAc)3H 在直接还原胺化时有更好的化学选择性, 能够避免羰基还原成醇的副反应, 因而可以使醛(或酮)与胺发生“一锅”反应, 直接进行还原胺化, 二者在合成中应用的文献随处可 见[17]. 但是它们在使用时又有不同的特点. NaBH 3CN 易溶于质子溶剂, 在不同pH 值的溶液中显示出不同的还原能力, pH =6~8时活性最好, NaBH 3CN 进行还原胺化时用量要超过5倍甚至更多, 而且后处理时往往产生少量剧毒的HCN 和NaCN 副产物. NaB(OAc)3H 是另一种广泛应用的还原胺化试剂. Abdel-Magid [18]曾详细研究了NaB(OAc)3H 用于各种醛和酮与不同胺的还原胺化反应, 均取得比较好的收率, 即使对碱性较弱的芳香胺与酮进行还原, 同样得到比较高的收率, 一般在非质子溶剂中应用, 如CH 2Cl 2, THF 和乙氰等. 所得产物立体异构体的比例主要取决于底物的结构. NaB(OAc)3H 在醇和水中不稳定、易分解, 因此在进行反应时可根据需要选择合适的还原剂. 微波辐射有利于提高还原剂的活性和化学选择性[19].

与NaBH 4相似, Lewis 酸如ZnCl 2, Ti(OPr-i )4等能够使NaBH 3CN 和NaB(OAc)3H 的还原活性得到提高, 然而如何使活性和选择性的提高达到恰如其分, 往往在实际应用时有所改进. 最近McDonald 等[20]报道了将Ti(OPr-i )4中的一个异丙氧基用Cl 代替即TiCl(OPr-i )3,

然后与NaBH(OAc)3组成还原体系, 对醛与各种缺电子芳香胺及杂环胺的还原反应, 得到收率比较好的胺化产物.

2005年, Kim 等[21]报道了与NaBH(OAc)3相似的NaBH(OEh)3 (Eh 为2-乙基己酰氧基)作为还原剂, 还原

甾体酮17与胺18的反应, 给出收率97%和异构体比例

4

有 机 化 学 V ol. 27, 2007

24∶1 (3α/3β)的胺基甾体化合物19 (Eq. 5), 而用NaBH(OAc)3进行还原时两种异构体比例为3∶1. NaBH(OEh)3由2-乙基己酸与NaBH 4反应制备. 体积比

较大的2-乙基己酰氧基和甾体分子本身空间构象决定了产物的高立体选择性

.

3 硼烷还原法

1995年, Dimare 等[22]曾报道了BH 3?Py 体系在甲醇

中4 ?分子筛的辅助下对醛(酮)与二级胺的直接还原胺化, 得到不同收率的胺化产物, 与醛(酮)和胺的结构有关, 空间位阻大则收率低, 以环己酮与苄胺的还原胺化收率最高(96%).

此后, Kikugawa 等[23]发展了Picoline-BH 3作为还原胺化试剂, 以MeOH-AcOH 为溶剂, 各种醛(或酮)与胺反应都得到比较满意的收率(醛45%~95%, 酮73%~95%). Picoline-BH 3是易得的固体, 能够承受150 ℃高

温, 另外很容易通过重结晶纯化, 长期保存不分解; 即使在少量水的存在下, 收率基本不变, 作者还专门发展了MeOH-HOAc-H 2O 体系作为溶剂, 与仅用甲醇为溶剂相对照, 收率略有降低.

2003年Yoon 等

[24]

报道了癸硼烷作为还原剂对醛

(或酮)与芳香胺进行的胺化及氨烷基化反应(Scheme 4).

癸硼烷在极性溶剂中还原性比较低, 但在质子溶剂中还原性增强, 当R 1为芳基时都能得到收率比较好的叔胺产物(64%~98%). 当R 1为烷基时, 该反应不能发生, 原因可能是烷基胺碱性较强, 在碱性溶液中癸硼烷的还原活性会大大降低

.

Scheme 4

4 有机小分子催化的还原胺化

近几年来, 有机小分子催化在有机合成中应用取得比较大的进展, 同样被用于催化还原胺化反应. 2002年Ohsawa [25a]研究了等计量的Hantzsch 二氢吡啶酯20(图2)与催化量的Sc(OTf)3对各种取代芳香醛与对甲氧苯胺

的还原胺化, 都得到比较好的结果(收率高达98%). 2004年, 作者[25b]分别比较了各种芳香酮和芳香醛与对甲氧苯胺的还原胺化结果, 其中醛显示出更好的还原胺化选择性, 而芳香酮与胺的反应必须有分子筛的加入才能顺利完成, 收率普遍低于醛与胺的反应(62%~82%) (Eq. 6), 这是由于酮的空间位阻较大所致. 对于其它胺与醛

或酮的反应尚有待于进一步研究

.

图2 化合物20分子结构

Figure 2 Molecular structure of compound 20

2005年, List 等[26]报道了用等计量的Hantzsch 二氢

吡啶羧酸酯20与1 mol%的催化剂Br?nsted 酸22(图3)催化各种芳香亚胺的还原反应, 收率高达96%, 对映选择性80%~93% (Eq. 7). 这是有机催化剂在不对称还原胺化反应中取得的突破性进展. 其反应机理被认为是通过Scheme 5循环过程进行. 亚胺与Br?nsted 酸22结合成手性亚胺离子对23(可能通过氢键使之稳定), 然后Hantzsch 二氢吡啶酯20提供活性氢对亚胺加成, 经过中

间体25, 产生手性胺26, 同时二氢吡啶转化为吡啶环化合物24. 从该过程可以看出Br?nsted 酸在催化活性、尤

图3 化合物22分子结构

No. 1

傅滨等:还原胺化反应的新进展

5

Scheme 5

其是对映选择性方面起着决定性作用. 作者研究了R 为不同基团时22对反应的催化作用, 发现为1,3,5-三(异丙基)苯基时催化剂的活性和对映选择性最好.

不久MacMillan 等[27]报道了有机小分子催化剂进行的直接还原胺化反应. Terada-Akiyama 催化剂27(图4)与二氢吡啶酯20, 在5 ?分子筛的存在下, 催化对芳香甲酮与对甲氧苯胺的还原胺化达到非常好的对映选择性(82%~97%)和转化率(60%~87%). 对各种烷基酮与对甲氧苯胺的还原胺化同样显示出比较好的催化性能 (49%~75%收率和81%~94% ee 值), 对苯乙酮与各种

芳香胺的胺化也给出比较好的结果. 直接还原胺化可以减少操作步骤, 避开亚胺的制备, 一些烷基酮所得的亚胺很不稳定. 直接进行还原胺化并取得比较好的结果正是我们所希望的. 这是迄今为止, 有机小分子催化剂在不对称还原胺化方面最为成功的应用. 相信随着有机催化剂的不断开拓, 将会为还原胺化提供更多更好的方法

.

图4 化合物27分子结构

Figure 4 Molecular structure of compound 27

5 其它来源氢的还原胺化法

甲酸常作为胺(氨)基中还原氢的来源. 2002年, Al-legretti

[28]

报道了用HCOONH 4与Pd/C 高立体选择性的

对环己酮类化合物还原胺化(Eq. 8). HCOONH 4既是氢的来源又是氨基的来源. 协同式氢转移机理被用于解释该类反应(Scheme 6). 第一步, 氨与羰基缩合形成α-羟基胺31, 此时氨基在空间位阻较小的一面; 第二步, Pd

催化氢转移, 避免了外式胺的形成. 协同式氢转移可能是由Pd(0)氧化插入甲酸形成中间体后发生的(原文电子

转移方式可能有误, 此处已改正). 该反应试剂对于空间位阻较大的环烷酮的还原胺化具有立体专一性, 即氨基从空间位阻较小的一面进攻

.

Scheme 6

α-氨基酸作为生命有机体的基本组成单位, 其合成一直受到广泛关注. 由α-羰基酸进行还原胺化是非常简便的方法. 2001年Ogo 等[29]报道了Cp*Ir 络合物催化的丙酮酸与HCOONH 4在水溶液中室温反应得到氨基酸, 收率与溶液的pH 值密切相关. 2004年Ogo 和Fukuzumi [30]详细考察了[Cp*Ir III (bpy)H]n X (X =SO 4, n =2; X =PF 6, n =1)催化α-羰基酸还原胺化成为氨基酸, 反

应在NH 3/H 2O 和HCOOH 中进行, pH 值5~6.5是最佳介质条件, 作者应用该法于各种氨基酸的合成, 都得到

比较高的收率(81%~97%). 反应过程见Scheme 7, 酸性质子使羰基活化, 氨亲核进攻羰基碳, 形成α-亚胺羧酸, 然后被[Cp*Ir III (bpy)H]n 还原得到氨基酸. 该方法化学选择性非常好, 而立体选择性尚未解决.

2004年, Wills [31]报道了分子内的“一锅”还原胺化

反应(Eq. 9), 由被保护了的脂肪胺基酮36与甲酸和甲酸

铵反应, 然后加入0.25 mol%的[(p -cymene)RuCl]2 (cy-mene 为甲基异丙基苯), 0.5 mol%的(R ,R )-TsDPEN (38)

和HCO 2H/Et 3N, 最后得到收率和对映选择性比较高的分子内还原胺化产物37.

还原胺化还有其它许多种方法, 如Bu 3SnH/SiO 2[32],

6有机化学V ol. 27, 2007

Scheme 7

Bu2SnCl2/PhSiH4[33]等, 它们在应用中不断改进和发展. 在此不一一赘述.

6 结束语

合理的应用直接或间接还原胺化方法可以制备含有胺基(包括一级、二级、三级胺)的化合物. 尽管有些反应详细的机理还不十分清楚, 但它们已经在合成中得到广泛应用, 并在应用中不断得到发展. “绿色”、高效是发展方向之一, 如以支载的NaBH(OAc)3进行反应[34], 以水(或含水)溶剂[35]或离子液体[7]为反应介质, 微波辐射提高还原剂活性和选择性等. 同时在不对称还原胺化方面仍然有待于提高[36], 已经报道的有限的实例都是过渡金属络合物催化亚胺还原获得比较高的活性和立体选择性, 底物结构往往起着重要作用; 有机小分子催化反应方兴未艾, 为还原胺化反应提供了新的思路. 尽管还原胺化这一普通、经典的反应已经成为形成C—N键的方便的工具之一, 然而面对众多含手性胺(氨)基的化合物, 发展高效、高选择性的不对称还原胺化方法仍然是该领域的主要研究目标.

References

1 (a) Emerson, W. S. Org. React. 1948, 4, 174.

(b) Rylander, P. N. Catalytic Hydrogenation over Platinum

Metals, Academic Press, New York, 1967.

(c) Nishimura, S. Handbook of Heterogeneous Catalytic

Hydrogenation for Organic Synthesis, Wiley, New York, 2001.

(d) Sheldon, A. S.; van Bekkum, H. Fine Chemicals through

Heterogeneous Catalysis, Wiley-VCH, Weinheim, 2001, p.

384.

2 For recent papers related to Pd/C as catalyst of reduction

amination.

(a) Shen, J.-W.; Qin, D.-G.; Zhang, H.-W.; Yao, Z.-J. J.

Org. Chem. 2003, 68, 7479.

(b) Lee, Y.-S.; Shin, Y.-H.; Kim, Y.-H.; Lee, K.-Y.; Oh,

C.-Y.; Pyun, S.-J.; Park, H.-J.; Jeong, J.-H.; Ham, W.-H.

Tetrahedron: Asymmetry2003, 14, 87.

(c) Izquierdo, I.; Plaza, M. T.; Franco, F. Tetrahedron:

Asymmetry2003, 14, 3933.

(d) Mota, A. J.; Chiaroni, A.; Langlois, N. Eur. J. Org.

Chem. 2003, 4187.

(e) Dietrich, E.; Lubell, W. D. J. Org. Chem. 2003, 68,

6988.

(f) Dhavale, D. D.; Jachak, S. M.; Karche, N. P.; Trombini,

C. Tetrahedron2004, 60, 3009.

(g) Cluzeau, J.; Lubell, W. D. J. Org. Chem. 2004, 69, 1504.

(h) Kim, G.; Kim, N. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 423.

3 Gebauer, J.; Dewi, P.; Blechert, S. Tetrahedron Lett. 2005,

46, 43.

4 Nugent, T. C.; Wakchaure, V. N.; Ghosh, A. K.; Mohanty,

R. R. Org. Lett. 2005, 7, 4967.

5 Gross, T.; Seayad, A. M.; Ahmad, M.; Beller, M. Org. Lett.

2002, 4, 2055.

6 (a) Angelovski, G.; Eilbracht, P. Tetrahedron2003, 59,

8265.

(b) Angelovski, G.; Ker?nen, M. D.; Eilbracht, P. Tetrahe-

dron: Asymmetry2005, 16, 1919.

7 Imao, D.; Fujihara, S.; Yamomoto, T.; Ohta, T.; Ito, Y. Tet-

rahedron2005, 61, 6988.

8 (a) Hannsen, M. C.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2000, 2,

713.

(b) Yun, J.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 767.

(c) Blaser, H.-U.; Buser, H.-P.; Hausel, R.; Jalett, H.-P.;

Spindler, F. J. Organomet. Chem. 2001, 621, 34.

(d) Xiao, D.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40,

3425.

9 Trifonova, A.; Diesen, J. S.; Chapman, C. J.; Andersson, P.

G. Org. Lett. 2004, 6, 3825.

10 (a) Kadyrov, R.; Riermeier, T. H. Angew. Chem., Int. Ed.

2003, 42, 5472.

(b) Tararov, V. I.; Kadyrov, R.; Riermeier, T. H.; Fischer,

C.; Borner, A. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 561.

11 (a) Blaser, H. U.; Buser, H. P.; Jalett, H. P.; Pugin, B.; Spin-

dler, F. Synlett1999, 867.

(b) Tararov, V. I.; Kadyrov, R.; Riermeier, T. H.; Borner, A.

Chem. Commun. 2000, 1867.

12 Chi, Y.-X.; Zhou, Y.-G.; Zhang, X.-M. J. Org. Chem. 2003,

68, 4120.

13 Devisi, A.; Carcedo, C.; Ooi, L.-L. Adv. Synth. Catal. 2006,

348, 175.

14 (a) Bhattacharyya, S. Synth. Commun. 1997, 27, 4265.

No. 1 傅滨等:还原胺化反应的新进展7

(b) Ranu, B. C.; Majee, A.; Sarkar, A. J. Org. Chem. 1998,

63, 370.

(c) Saxena, I.; Borah, R.; Sarma, J. C. J. Chem. Soc., Perkin

Trans. 12000, 503.

15 Miriyala, B.; Bhattacharyya, S.; Williamson, J. S. Tetrahe-

dron2004, 60, 1463.

16 Cho, B.-T.; Kang, S.-K. Tetrahedron2005, 61, 5725.

17 (a) Stalker, R. A.; Munsch, T. E.; Tran, J. D.; Nie, X. P.;

Warmuth, R.; Beatty, A.; Aaker?y, C. B. Tetrahedron2002, 58, 4837.

(b) Christine, G.-P.; Maton, W.; Bertho, G.; Merrer, Y. L.

Tetrahedron2003, 59, 8721.

(c) Faul. M. M.; Grutsch, J. L.; Kobierski, M. E.; Kopach,

M. E.; Krumrich, C. A.; Staszak, M. A.; Udodong, U.;

Vicenzi, J. T.; Sullivan, K. A. Tetrahedron2003, 59, 7215.

(d) Machetti, F.; Cordero, F. M.; Sarlo, F. D.; Papini, A. M.;

Alcaro, M. C.; Brandi, A. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2928.

(e) Trigalo, F.; Joyeaú, R.; Pham, V. C.; Youté, J. J.; Ra-

soanaivoa, P.; Frappíer, F. Tetrahedron 2004, 60, 5471.

(f) Denhart, D. J.; Mattson, R. J.; Ditta, J. L.; Macor, J. E.

Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3803.

(g) Jiang, X.-H.; Song, Y.-L.; Feng, D.-Z.; Long, Y.-Q.

Tetrahedron2005, 61, 1281.

18 Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryan-

off, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849.

19 (a) Santagada, V.; Frecentese, F.; Perrisutti, E.; Fiorino, F.;

Severino, B.; Cirillo, O.; Terracciano, S.; Caliendo, G. J.

Comb. Chem. 2005, 7, 618.

(b) Ohberg, L.; Westman, J. Synlett2001, 1893.

20 Gutierrez, C. D.; Bavetsias, V.; McDonald, E. Tetrahedron

Lett. 2005, 3595.

21 Khan, S. N.; Bae, S.-Y.; Kim, H.-S. Tetrahedron Lett. 2005,

46, 7675. 22 Bomann, M. D.; Guch, I. C.; Dimare, M. J. Org. Chem.

1995, 60, 5995.

23 Sato, S.; Sakamoto, T.; Miyazawa, E.; Kikugawa, Y. Tetra-

hedron2004, 60, 7899.

24 Jung, Y.-J.; Bae, J.-W.; Park, E.-S.; Chang, Y.-M.; Yoon,

C.-M. Tetrahedron2003, 59, 10331.

25 (a) Itoh, T.; Nagata, K.; Kurihara, A.; Miyazaki, M.; Oh-

sawa, A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3105.

(b) Itoh, T.; Nagata, K.; Kurihara, A.; Miyazaki, M.; Ishi-

kawa, H.; Kurihara, A.; Ohsawa, A. Tetrahedron 2004, 60, 6649.

26 Hoffmann, S.; Seayad, A. M.; List, B. Angew. Chem., Int.

Ed. 2005, 44, 7424.

27 Storer, R. T.; Carrera, D. E.; Ni, Y.; MacMillan, D. W. C. J.

Am. Chem. Soc. 2006, 128, 84.

28 Berdini, V.; Cesta, M. C.; Curti, R.; D’Anniballe, G.; Bello,

N. D.; Nano, G.; Nicolini, L.; Topai, A.; Allegretti, M. Tet-

rahedron2002, 58, 5669.

29 Ogo, S.; Makihara, N.; Kaneko, Y.; Watanabe, Y. Or-

ganometallics 2001, 20, 4903.

30 Ogo, S.; Uehara, K.; Abura, T.; Fukuzumi, S. J. Am. Chem.

Soc. 2004, 126, 3020.

31 Williams, G. D.; Pike, R. A.; Wade, C. E.; Wills, M. Org.

Lett. 2003, 5, 4227.

32 Suwa, T.; Sugiyama, E.; Shibata, I.; Baba, A. Synlett2000,

556.

33 Apodaca, R.; Xiao, W. Org. Lett. 2001, 3, 1745.

34 Bhattacharyya, S.; Rana, S.; Gooding, O. W.; Labadie, J.

Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4957.

35 Bae, J. W.; Lee, S. H.; Jung, Y. J.; Maing Yoon, C. O.;

Yoon, C. M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2137.

36 Tararov, V. I.; B?mer, A. Synlett2005, 203.

(Y0512086 DING, W. F.)

(完整word版)苯基丙酮还原胺化操作工艺的概述与参考

一:苯基丙酮还原胺化介绍: 还原胺化是氨与醛或酮缩合以形成亚胺的过程,其随后还原成胺。利用还原胺化从1-苯基-2-丙酮和氨生产苯丙胺。 氨与醛和酮反应形成称为亚胺的化合物(与消除水的缩合反应)。第一步是亲核加成羰基,随后快速质子转移。所得产物,一种有时称为甲醇胺的hemiaminal通常是不稳定的,不能分离。发生第二反应,其中水从hemiaminal中除去并形成亚胺。 胺随后的还原胺通常通过用氢气和合适的氢化催化剂处理或用铝 - 汞汞齐或通过氰基硼氢化钠处理来完成。 二:苯基丙酮催化氢化还原胺化介绍: 通过醛或酮和氨的混合物的催化氢化进行还原胺化导致存在过量氨时伯胺的优势。应使用至少五当量的氨; 较小的量导致形成更多的仲胺。重要的副反应使还原胺化方法复杂化。当伯胺开始积聚时,它可以与中间体亚胺反应形成还原

成仲胺的亚胺。伯胺也可以与起始酮缩合,得到还原成仲胺的亚胺。通过在反应介质中使用大量过量的氨,可以使该副反应最小化。另一个可能的副反应是将羰基还原成羟基(例如,苯基-2-丙酮可以还原成苯基-2-丙醇)。使用苯基-2-丙酮,甲醇溶剂,阮内镍和在轻微过压下通过溶液鼓泡的氨和氢气的混合物在室温还原胺化下对反应介质进行分析,并将苯丙胺产物经反复结晶。(fn.1)由于苯丙胺中少量的杂质,其中以高得多的量发生杂质的反应混合物用于分析。发现的主要杂质是苯丙胺和苄基甲基酮(苯基-2-丙酮),苄基甲基酮苯基异丙基亚胺的席夫碱(亚胺)。该化合物是未被氢化的苯基-2-丙酮和苯丙胺的缩合产物。还原胺联通通常不会产生非常高的伯胺产率,尽管报告苯丙胺的产率高。阮内镍在这方面特别有用,特别是在升高的温度和压力下。用阮内镍在低压下进行的还原胺化作用通常不是非常成功,除非使用大量的催化剂。应该注意的是,在贵金属的还原胺化中,铵盐的存在是必需的; 在没有铵盐的情况下,催化剂被灭活。亚胺的分离及其随后的还原有时被报道比还原胺化更有效,但是通常难以获得高产量的亚胺和不稳定性,反对该方法。衍生自氨的亚胺倾向于不稳定 - 即使用水也经常迅速水解产生羰基化合物,并且通常易于聚合。 三:苯基丙酮与阮内镍的高压还原胺化工艺步骤:

苯基丙酮还原胺化产物的酒石酸拆分研究

:还原胺化反应的定义: 还原胺化反应,又称鲍奇还原(Borch reduction ,区别于 伯奇Birch还原反应),是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。将羰基跟胺反应生成亚胺(席夫碱),然后用硼氢化钠 或者氰基硼氢化钠还原成胺。反应应在弱酸条件下进行,因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应,另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好,因为氰基的吸电诱导效应削 弱了硼氢键的活性,使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基,从而避免了副反应的发生。 还原胺化反应结束,后处理后我们得到的是外消体DL型甲 基苯丙胺。而还原胺化得到的DL型甲基苯丙胺药效则要差 很多,药效的差异是因为一个叫做“手性”的化学现象,而与纯度无关。正如人的左右手是各自的镜像一样,虽然外形一样,但其实是相反的,两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。由于甲基苯丙胺有一个手性中心,它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式,也就是D型与L型,其 中D型与L型各占一半。(按取代基的先后顺序来分是R型和S型,按与平面偏振光的作用来分是D型和L型,L是左旋,用-标识,D为右旋,用+标识,一般使用D型作为拆分剂)。因为平面的苯基丙酮一亚甲胺没有手性,因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率是相同的。对映异构体一般有着

完全不同的生物效应,虽然它们看上去是一样的,在分子含量、结构以及外观上并没有区别,可以说完全一样,只是在紫外线的照射下,反射回来的光偏向不一样,往左偏的是 “ L型甲基苯丙胺”,往右偏的是“ D型甲基苯丙胺”。但它们的作用形式并不总是一样的,主要在药效上不同。其中D 型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用,而L型甲基苯丙胺的兴奋 作用很弱,D型甲基苯丙胺对人体大脑中枢神经的兴奋作用是L型甲基苯丙胺的20倍。而甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不是很容易,因为它手性中心上没有酸性氢。 二:酒石酸的性质与用途介绍: 中文名:酒石酸 夕卜文名:tartaric acid 分子质量:150.09 CAS号:87-69-4 , 526-83-0 简称:TA 状态:单斜晶体(无水) 英文别名:2,3-Dihydroxybutanedioic acid 熔点:171-174 密度:1.7598 (20) 折光率:1.4955 溶解度:溶于水、丙酮、乙醇 存在:酒石酸在水中溶解度:右旋酒石酸139,左旋酒石酸139,内消旋酒石酸125,外消旋酒石酸20.6。

胺的合成反应综述

Studies in Synthetic Chemistry 合成化学研究, 2016, 4(2), 11-18 Published Online June 2016 in Hans. https://www.docsj.com/doc/828344945.html,/journal/ssc https://www.docsj.com/doc/828344945.html,/10.12677/ssc.2016.42002 文章引用: 何永富, 李荣疆. 胺的合成反应综述[J]. 合成化学研究, 2016, 4(2): 11-18. The Summary of the Synthesis of Amines Yongfu He, Rongjiang Li Hangzhou Yuanchang Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd., Hangzhou Zhejiang Received: Sep. 30th , 2016; accepted: Oct. 16th , 2016; published: Oct. 19th , 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.docsj.com/doc/828344945.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Amines, as a class of very effective drug functional groups, exist on most pharmaceutical struc-tures. In this paper, we summarize the main methods for the synthesis of existing amines, and ex-plore the methods for the synthesis of novel amines. Keywords Amine, Amino, Synthesis of Amines 胺的合成反应综述 何永富,李荣疆 杭州源昶医药科技有限公司,浙江 杭州 收稿日期:2016年9月30日;录用日期:2016年10月16日;发布日期:2016年10月19日 摘 要 胺作为一类非常有效的药物官能团,存在于大多数药物结构之上。本文总结现有胺的合成的主要方法,以及探索寻找新的胺的合成方法。 Open Access

还原胺化反应的新进展

2007年第27卷有机化学V ol. 27, 2007第1期, 1~7 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 1, 1~7 * E-mail: wangdq@https://www.docsj.com/doc/828344945.html, Received December 8, 2005; revised March 20, 2006; accepted May 8, 2006.

2 有 机 化 学 V ol. 27, 2007 合成中得到广泛应用[2]. 最近Blechert 等[3]报道了多官能团化合物1在Pd/C 催化氢化条件下“一锅”完成双键还原、酮羰基还原胺化、醛的脱保护、醛的还原胺化、苄氧羰基的脱除5步反应形成双环哌啶并吡咯啉化合物2 (Eq. 1). 除了Pd 以外, 其它金属如Ni, Pt 等也被用作氢化胺化催化剂. Nugent 等[4]报道了在烷氧钛的存在下, 不对称烷基酮与(R )-1-甲基苄胺(MBA)反应, Raney-Ni 催化氢化产生立体选择性非常高的二级胺3, 然后Pd/C 催化氢解给出收率和旋光性比较好的一级胺4 (71%~78%收率, 72%~98% ee ) (Scheme 1). 同样如果烷基酮与 (S )-MBA 反应、氢解可以得到与3和4相反构型的胺. 该方法尽管从酮开始需要两步反应产生手性一级胺, 但试剂价廉易得, 有利于规模化生产 . Scheme 1 1.2 金属络合物催化还原胺化 金属络合物在催化氢化方面具有优异的催化活性, 而且比仅用金属催化氢化具有更好的选择性. Beller 等[5]报道了0.05 mol%的[Rh(cod)Cl]2与TPPTS (tris so-dium salt of meta trisulfonated triphenylphosphine)形成络合物催化各种醛与氨的还原胺化, 得到高收率的胺化产物(最高97%) (Eq. 2). Rh 络合物易溶于水, 反应可在水溶液中进行 . Angelovski 等[6]应用0.5 mol%的[Rh(acac)(CO)2]催化氢化大环二醛与二胺形成大环二胺, 收率57%~76%, 而用其它还原胺化试剂[NaBH 3CN, NaB(AcO)3H]只得到 不超过30%收率的产物. Rh 络合物在参与关环过程中具有更好的模板效应. 2005年, Ohta [7]报道了以离子液体咪唑盐7为反应介质, 2 mol% [Ir(cod)2]BF 4进行的直接还原胺化, 不需任何配体的参与, 往离子液体中通入一定压力氢气, 获得收率79%~99%的二级胺(Eq. 3). 离子液体的阴离子部分对反应影响很大, 以[Bmim]BF 4为介质时收率最好. 氢气压力增大、温度升高有利于反应速率和收率的提高 . 天然含有胺基的化合物(吗啡、麻黄碱、氨基酸等)往往都是光活性的, 手性胺基的获得有着更重要的意义, 也是该领域研究的热点. 由醛(酮)直接或间接还原胺化为立体专一异构体是获得手性胺基化合物的重要途径. 目前已报道的是手性过渡金属络合物不对称催化还原亚胺[8], 其中以Ir, Rh 和Ru 与手性配体形成的络合物进行的不对称还原胺化较为常见. 2004年Andersson [9]报道了Ir 的络合物催化亚胺还原胺化反应(Eq. 4). 由酮与胺反应, 经过亚胺8, 然后被膦-噁唑啉与铱的络合物10进行催化氢化, 可得R 型为主的手性胺9 . Kadyrov 等[10]报道了同样的反应, 以[(R )-tol-binap]- RuCl 2为催化剂对芳香酮的还原胺化, 得到84% ee 的R -异构体, 而对脂肪酮的反应, 对映选择性一般低于30%. 由酮与胺形成亚胺, 不需分离直接进行还原是更简单实用的方法, 然而成功的报道为数不多[11]. 2003年, Zhang 等[12]报道了在Ti(OPr-i )4存在下, Ir-f-Binaphane (14)催化氢化各种芳香酮与对甲氧苯胺的还原胺化, 取得收率和对映选择性都非常好的结果(最低93%收率, 最高96% ee ), 其反应过程见Scheme 2. 首先在Lewis 酸

还原胺化

一.还原胺化 还原胺化主要有一般化合物的还原法及直接的还原胺化法。 1.C-N化合物还原法 硝基化合物、亚硝基化合物、肟、腈、酰胺、偶氮化合物、氧化偶氮化合物、氢化偶氮化合物等均可经还原得到胺类。 (1).硝基及亚硝基的还原 硝基和亚硝基化合物的还原较易进行,主要有化学还原法和催化加氢还原法。 化学还原法根据催化剂的不同,又分为铁屑还原,含硫化合物的还原,碱性介质中的锌粉还原等。 铁屑还原法的适用范围较广,凡能与铁泥分离的芳胺皆可采用此法,其还原过程包括还原反应、还原产物的分离与精制、芳胺废水与铁泥处理等几个基本步骤。对于容易随水蒸气蒸出的芳胺如苯胺、邻(对)

甲苯胺、邻(对)氯苯胺等都可采用水蒸气蒸馏法将产物与铁泥分离;对于易溶于水且可蒸馏的芳胺如间(对)苯二胺、2,4-二氨基甲苯等,可用过滤法先除去铁泥,再浓缩滤液,进行真空蒸馏,得到芳胺;能溶于热水的芳胺如邻苯二胺、邻氨基苯酚、对氨基苯酚等,用热过滤法与铁泥分离,冷却滤液即可析出产物;对含有磺基或羧基等水溶性基团的芳胺,如1-氨基萘-8-磺酸(周位酸)、1-氨基萘-5-磺酸等,可将还原产物中和至碱性,使氨基磺酸溶解,滤去铁泥,再用酸化或盐析法析出产品,难溶于水而挥发性又小的芳胺,例如1-萘胺,在还原后用溶剂将芳胺从铁泥中萃取出来。 铁屑还原法中产生大量含胺废水,必须进行处理、回收。例如在硝基苯用铁屑还原过程中会产生大量含苯胺废水(约含4%苯胺),一部分可加入到还原锅中循环使用,其余的要先用硝基苯萃取。萃取后含苯胺的硝基苯可作为还原的原料使用;废水中的苯胺和硝基苯的含量分别降为0.2%和0.1%以下。此后还必须经过生化处理,才可排放。铁泥的利用途径之一是制铁红颜料。 含硫化合物的还原主要包括硫化碱类,如硫化钠、硫氢化铵、多硫化铵,这类反应称为齐宁反应(Zinin),

苯基丙酮还原胺化铝汞齐法还原工艺

方法1:甲胺醇氨化: 众所周知,用活化的铝和氨衍生物还原羟基酮或多羰基化合物导致形成相应的氨基醇。这个反应是有利的,因为羟基酮和聚羰基易于形成相对稳定的亚胺。本发明涉及通过活化的铝和水在氨(衍生物)存在下还原酮来制备胺。因为酮不与氨(衍生物)形成稳定的亚胺,所以不应该考虑这一点,而是使用相对温和的还原方法,因此酮可以转化成相应的胺。这是一个很好的方法,酮,甲胺和铝的使用量相当,甲基的收率是好的。每个人都知道用压力反应釜反应,提供3 atm氢气压

力应该不是大问题。通过苯基丙酮和甲胺的标准铝汞齐还原合成甲基苯丙胺,在3atm的氢气压力下这样做。在铝的水解过程中,原位生成所需的氢气是增加压力的必要条件。你只需要不断监测容器内氢气产生量及其压力。搅拌是必要的,但由于反应中使用了少量的铝,反应的时间可能很短。无论如何,这是实验的细节:苯基丙酮14部分,乙醚50部分,含20%甲胺乙醇15份,水5份,和2份活性铝3 atm磅的氢气压力下反应在一起。具体操作:向14g苯基丙酮溶解在50g乙醚中的溶液中加入15g 20%的甲胺醇溶液,

另外50g乙醚,5g水和2g活性铝。将混合物置于3atm的氢气压力下,当所有的铝都被消耗时,反应就完成了。通过过滤除去氢氧化铝,滤液用盐酸萃取。通过用碱性溶液中和,得到粗碱的14g,蒸馏得到纯的甲基苯丙胺。 方法2:盐酸甲胺氨化: 操作步骤:在1000ml宽口锥形烧瓶中,将19克切成3×3cm的铝箔在500ml氯化汞在700ml温水中的溶液中合并,直到溶液变灰,并以稳定的速率从铝表面。将水倾倒,用 2×500ml冷水洗涤铝汞齐。向铝汞齐中加入溶于30ml热水中的29.5g

苯基丙酮还原烷基化综述及文献

还原烷基化: 还原烷基化(醇胺化)与还原胺化有关。在还原胺化过程中,羰基化合物和氨形成一级胺;在还原烷基化过程中,一级或二级胺和羰基化合物的混合物分别形成二级或三级胺。以苯基-2-丙酮和甲胺为原料,采用还原烷基化法生产甲基苯丙胺。伯胺的烷基化过程与还原胺化过程相同——通过加成产物或通过亚胺(也称为席夫碱)水解。 1:催化加氢还原烷基化: 与还原胺化反应一样,还原烷基化反应依赖于羰基功能的反应性。胺的碱度也是一个因素。更碱性的胺通常优先与羰基功能反应(在没有空间位阻等因素的情况下)。因此,酮(如苯基-2-丙酮)将优先与更碱性的一级胺(如甲胺)反应,而不是较低碱性的二级胺反应产物(甲基苯丙胺也在空间上受阻)。铂氧化物或5%铂碳可能是这些反应的催化剂。在一些还原反应中,无论是碳上使用5%钯还是碳上使用铂,在吸收时间上似乎没有什么差别,但甲胺与苯基-2-丙酮利用钯的烷基化反应效果不佳(见下文)。有报道称,在还原烷基化之前应先还原铂氧化物。其他报告指出,无论是立即使用催化剂还是预还原催化剂,在许多可比反应中似乎没有任何差别。 当在碳或氧化铝上使用5%铑时,反应时间比铂或钯催化的烷基化反应长, 在弱酸存在下进行反应可以缩短反应时间。铑通常比其他催化剂效率低,但在含氯化合物存在下的烷基化反应中有价值,因为它通常不会导致脱氯。铑也可用于在酸性条件下溴存在下的烷基化反应。尽管一些报道了在低压下Raney镍存在下烷基化的良好结果,但在低

压下烷基化通常需要大量的催化剂。然而,雷尼镍在高温高压下通常是有效的。通过使用一种等量的醋酸来中和氮基对催化剂的影响,可以促进与Raney镍的低压还原烷基化(但是,请注意,碱性Raney镍催化剂通常比中性催化剂更为活跃)。雷尼镍的有效性也可能取决于其时间和活性。 (1)低压下氧化铂还原甲胺与1-苯基-2-丙酮的烷基化反应: 苯基-2-丙酮,68.5克(0.5摩尔)在150毫升乙醇中与51.8克(0.5摩尔)60%甲胺溶液反应,并在300 ATM压力下加140克铂氧化物加氢。存在一个12小时的滞后期,在此期间几乎没有或根本没有氢的吸收(催化剂的预还原没有改变滞后期)。此后,吸收通常在24小时内完成。在去除催化剂、浓缩滤液和洗涤液后,获得了外消旋N-甲基苯异丙胺(甲基苯丙胺)的高产率(90%或更高产率)。 (2)甲胺与1-苯基-2-丙酮经Raney镍高压还原烷基化反应: 用31.1 g(1.0摩尔)甲胺溶液在200 ml甲醇中处理134.2 g(1.0摩尔)苯基-2-丙酮。加入300g Raney镍合金后,在摇动或搅拌高压釜中在150C和1000atm下进行氢化。停止吸氢后,释放压力,过滤掉催化剂,蒸馏掉溶剂。残渣用10%盐酸酸化成刚果红(即pH6;pH3.0刚果红为蓝紫色,pH5.0刚果红),用乙醚萃取非碱性杂质。抛弃了醚提取物,并用有效的冷却,水溶液用10%氢氧化钠溶液制成碱,并用乙醚反复萃取。提取物用氢氧化钾干燥。溶剂蒸发后,通过20cm 的Vigreux柱蒸馏产物,获得80%的DL-1-苯基-2-甲基氨基丙烷收率,10mm汞柱。沸点193摄氏度。甲基苯丙胺最好以盐酸的形式储存。

还原胺化

如楼上所说,纯化每一步是关键的,不纯化直接往下投反应,虽然做的很快,但是一旦某个环节出了问题,就会很难发现问题出在哪.第一步要纯化一下,哪怕过个柱子,第二步还原胺化反应,建议用1,2-二氯乙烷做溶剂反应体系中加醋酸催化,另加无水MgSO4,或者活化的分子筛.量大的化直接亚胺也行,用甲苯做溶剂,分 水器分水,最后反应体系无需后处理,直接加入NaBH(CN)3还原.NaBH(CN)3还原的好处就是只还原亚胺,不还原醛基(书本知识,没有试过,不过听同事也是这么说的,我相信他们做过),这样有利于分离纯化.因为吡啶甲醇的极性不会小,做过有点体会.这步做纯了,下步掉Boc就没有问题了. 2.你的问题主要是还原胺化这步,我做一系列的还原胺化,觉得下面的这个条件可以通用:胺一个当量,醛4个当量,加点醋酸,甲醇作溶剂,加三个当量的氰基硼氢化钠,常温反应就可以了。 )这个反应中的亚胺大部分相当不稳定,和原料是平衡的。生成了,也检测不准。我们做都不检测 2)酸性有利于加快还原速度,但pH要大于5 3)溶剂,试剂最好无水 4)三乙酰氧基硼氢化钠分批加 5)最好通氮气隔绝空气和水 6))这个反应用四氢呋喃做溶剂的多,二氯甲烷也可以。 我刚做过一个还原胺化的优化,在甲醇中做的,有少量水存在对收率影响不大,但溶剂中水量增加会对反应有影响,增加到50%就完全得不到产物了。得到的是一个副产物,因为是氨基酸溶解度不好没做核磁,不知道结构。但肯定不是原料。 DCM or DCE做溶剂,加入2.0~3.0eq 乙醛+0.1eq 醋酸催化室温搅拌 2. 等肼完全转化为亚胺之后,加入NaCNBH3 or Na(OAc)3BH 室温搅拌。。。。。。。。 哪怕过个柱子,第二步还原胺化反应,建议用1,2-二氯乙烷做溶剂反应体系中加醋酸催化,另加无水MgSO4,或者活化的分子筛.量大的化直接亚胺也行,用甲苯 做溶剂,分水器分水,最后反应体系无需后处理,直接加入NaBH(CN)3还 原.NaBH(CN)3还原的好处就是只还原亚胺,不还原醛基(书本知识,没有试过,不

芳胺化反应-经典化学合成反应标准操作

经典化学合成反应标准操作 芳胺化反应 目录 一.前言 (1) 二.影响Buchwald 反应的因素及Buchwald 反应的应用 (2) 2.1 卤素对反应的影响............................................................................................................ 2.2 取代基团电子性对反应的影响....................................................................................... 2.3 配体对反应的影响............................................................................................................ 2.4 胺与苯基三氟甲磺酸酯的反应(Triflate) ................................................................. 2.5 对伯胺及仲胺的选择性.................................................................................................... 2.6 对手性的影响 .................................................................................................................... 2.7 与吡咯及吲哚的反应........................................................................................................ 2.8 关环反应............................................................................................................................. 2.9 卤代苯转化为苯胺反应.................................................................................................... 三.反应操作示例.............................................................................................. 3.1 典型操作一 ........................................................................................................................ 3.2 典型操作二 ........................................................................................................................ 四、参考文献 .....................................................................................................

还原胺化反应综述

Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures1 Ahmed F.Abdel-Magid,*Kenneth G.Carson,Bruce D.Harris,Cynthia A.Maryanoff,and Rekha D.Shah The R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute,Department of Chemical Development, Spring House,Pennsylvania19477 Received January8,1996X Sodium triacetoxyborohydride is presented as a general reducing agent for the reductive amination of aldehydes and ketones.Procedures for using this mild and selective reagent have been developed for a wide variety of substrates.The scope of the reaction includes aliphatic acyclic and cyclic ketones,aliphatic and aromatic aldehydes,and primary and secondary amines including a variety of weakly basic and nonbasic amines.Limitations include reactions with aromatic and unsaturated ketones and some sterically hindered ketones and amines.1,2-Dichloroethane(DCE)is the preferred reaction solvent,but reactions can also be carried out in tetrahydrofuran(THF)and occasionally in acetonitrile.Acetic acid may be used as catalyst with ketone reactions,but it is generally not needed with aldehydes.The procedure is carried out effectively in the presence of acid sensitive functional groups such as acetals and ketals;it can also be carried out in the presence of reducible functional groups such as C-C multiple bonds and cyano and nitro groups.Reactions are generally faster in DCE than in THF,and in both solvents,reactions are faster in the presence of AcOH.In comparison with other reductive amination procedures such as NaBH3CN/MeOH,borane-pyridine, and catalytic hydrogenation,NaBH(OAc)3gave consistently higher yields and fewer side products. In the reductive amination of some aldehydes with primary amines where dialkylation is a problem we adopted a stepwise procedure involving imine formation in MeOH followed by reduction with NaBH4. Introduction The reactions of aldehydes or ketones with ammonia, primary amines,or secondary amines in the presence of reducing agents to give primary,secondary,or tertiary amines,respectively,known as reductive aminations(of the carbonyl compounds)or reductive alkylations(of the amines)are among the most useful and important tools in the synthesis of different kinds of amines.The reaction involves the initial formation of the intermediate carbinol amine3(Scheme1)which dehydrates to form an imine.Under the reaction conditions,which are usually weakly acidic to neutral,the imine is protonated to form an iminium ion4.2Subsequent reduction of this iminium ion produces the alkylated amine product5. However,there are some reports that provide evidence suggesting a direct reduction of the carbinol amine3as a possible pathway leading to5.3The choice of the reducing agent is very critical to the success of the reaction,since the reducing agent must reduce imines (or iminium ions)selectively over aldehydes or ketones under the reaction conditions. The reductive amination reaction is described as a direct reaction when the carbonyl compound and the amine are mixed with the proper reducing agent without prior formation of the intermediate imine or iminium salt.A stepwise or indirect reaction involves the prefor-mation of the intermediate imine followed by reduction in a separate step. The two most commonly used direct reductive amina-tion methods differ in the nature of the reducing agent. The first method is catalytic hydrogenation with plati-num,palladium,or nickel catalysts.2a,4This is an economical and effective reductive amination method, particularly in large scale reactions.However,the reac-tion may give a mixture of products and low yields depending on the molar ratio and the structure of the reactants.5Hydrogenation has limited use with com-pounds containing carbon-carbon multiple bonds and in the presence of reducible functional groups such as nitro6,7and cyano7groups.The catalyst may be inhibited by compounds containing divalent sulfur.8The second method utilizes hydride reducing agents particularly sodium cyanoborohydride(NaBH3CN)for reduction.9The successful use of sodium cyanoborohydride is due to its stability in relatively strong acid solutions(~pH3),its solubility in hydroxylic solvents such as methanol,and its different selectivities at different pH values.10At pH X Abstract published in Advance ACS Abstracts,May1,1996. (1)Presented in part at the33rd ACS National Organic Symposium, Bozeman,Mo,June1993,Paper A-4.Preliminary communications:(a) Abdel-Magid,A.F.;Maryanoff,C.A.;Carson,K.G.Tetrahedron Lett. 1990,31,5595.(b)Abdel-Magid,A.F.;Maryanoff,C.A.Synlett1990, 537. (2)The formation of imines or iminium ions was reported as possible intermediates in reductive amination reactions in catalytic hydrogena-tion methods,see(a)Emerson,https://www.docsj.com/doc/828344945.html,.React.1948,4,174and references therein.It was also proposed in hydride methods,see(b) Schellenberg,https://www.docsj.com/doc/828344945.html,.Chem.1963,28,3259. (3)Tadanier,J.;Hallas,R.;Martin,J.R.;Stanaszek,R.S.Tetra-hedron1981,37,1309 (4)(a)Emerson,W.S.;Uraneck,C.A.J.Am.Chem.Soc.1941,63, 749.(b)Johnson,H.E.;Crosby,https://www.docsj.com/doc/828344945.html,.Chem.1962,27,2205. (c)Klyuev,M.V.;Khidekel,M.L.Russ.Chem.Rev.1980,49,14. (5)Skita,A.;Keil,F.Chem.Ber.1928,61B,1452. (6)Roe,A.;Montgomery,J.A.J.Am.Chem.Soc.1953,75,910. (7)Rylander,P.N.In Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals;Academic Press,New York,1967;p128. (8)Rylander,P.N.In Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals;Academic Press,New York,1967;p21. (9)For a recent review on reduction of C d N compounds with hydride reagents see:Hutchins,R.O.,Hutchins,M.K.Reduction of C d N to CHNH by Metal Hydrides.In Comprehensive Organic Synthesis;Trost, B.N.,Fleming,I.,Eds.;Pergamon Press:New York,1991;Vol.8. 3849 https://www.docsj.com/doc/828344945.html,.Chem.1996,61,3849-3862 S0022-3263(96)00057-6CCC:$12.00?1996American Chemical Society

(完整word版)苯基丙酮还原胺化产物的酒石酸拆分研究

一:还原胺化反应的定义: 还原胺化反应,又称鲍奇还原(Borch reduction,区别于伯奇Birch还原反应),是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。将羰基跟胺反应生成亚胺(席夫碱),然后用硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原成胺。反应应在弱酸条件下进行,因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应,另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好,因为氰基的吸电诱导效应削弱了硼氢键的活性,使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基,从而避免了副反应的发生。还原胺化反应结束,后处理后我们得到的是外消体DL型甲基苯丙胺。而还原胺化得到的DL型甲基苯丙胺药效则要差很多,药效的差异是因为一个叫做“手性”的化学现象,而与纯度无关。正如人的左右手是各自的镜像一样,虽然外形一样,但其实是相反的,两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。由于甲基苯丙胺有一个手性中心,它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式,也就是D型与L型,其中D型与L型各占一半。(按取代基的先后顺序来分是R型和S型,按与平面偏振光的作用来分是D型和L型, L是左旋,用-标识,D为右旋,用+标识,一般使用D型作为拆分剂)。因为平面的苯基丙酮—亚甲胺没有手性,因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率是相同的。对映异构体一般有

着完全不同的生物效应,虽然它们看上去是一样的,在分子含量、结构以及外观上并没有区别,可以说完全一样,只是在紫外线的照射下,反射回来的光偏向不一样,往左偏的是“L型甲基苯丙胺”,往右偏的是“D型甲基苯丙胺”。但它们的作用形式并不总是一样的,主要在药效上不同。其中D 型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用,而L型甲基苯丙胺的兴奋作用很弱,D型甲基苯丙胺对人体大脑中枢神经的兴奋作用是L型甲基苯丙胺的20倍。而甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不是很容易,因为它手性中心上没有酸性氢。二:酒石酸的性质与用途介绍: 中文名:酒石酸 外文名:tartaric acid 分子质量:150.09 CAS号:87-69-4,526-83-0 简称:TA 状态:单斜晶体(无水) 英文别名:2,3-Dihydroxybutanedioic acid 熔点:171-174 密度:1.7598(20) 折光率:1.4955 溶解度:溶于水、丙酮、乙醇

苯基丙酮还原胺化概述及参考文献

还原胺化反应: 还原胺化是氨与醛或酮缩合形成亚胺,然后再还原成胺的过程。以1-苯基-2-丙酮和氨水为原料,采用还原胺化法生产苯丙胺。 氨与醛类和酮类反应形成一种称为亚胺的化合物(消除水分的缩合反应)。第一步是在羰基上亲核加成,然后快速质子转移。由此产生的产物,半胺类,有时也称为甲醇胺,一般不稳定,不能分离。第二个反应发生,水从半胺化物中除去,形成亚胺。亚胺随后还原为胺通常是通过氢和适当的氢化催化剂处理或铝汞汞齐处理或通过氰基硼氢化钠处理完成的。 1:催化加氢还原胺化反应: 当存在过量氨时,通过醛或酮和氨的混合物的催化氢化还原胺化反应导致伯胺占优势。至少应使用五等量的氨;少量的氨会形成更多的二次胺。一个重要的副反应使还原胺化法复杂化。当一级胺开始形成时,它可能与中间的亚胺反应形成一个亚胺,并还原为二级胺。一级胺也可以与起始酮缩合,得到一个亚胺,该亚胺被还原为二级胺。通过在反应介质中使用大量过量的氨,可以使这种副反应最小化。另一种可能的副反应是羰基还原为羟基(例如,苯基-2-丙酮可还原为苯基-2-丙醇)。利用苯基-2-丙酮、甲醇溶剂、Raney镍、氨水和氢气的混合

物在稍超压下鼓泡通过溶液,对室温还原胺化反应的反应介质和经反复结晶纯化的苯丙胺产品进行了分析。由于苯丙胺中杂质含量很低,所以采用反应混合物进行分析,反应混合物中杂质含量较高。发现的主要杂质为苯丙胺席夫碱(亚胺)和苯甲基酮(苯基-2-丙酮)、苯甲基酮苯异丙亚胺。该化合物是苯基丙酮和苯丙胺未加氢的缩合产物。令人惊讶的是,次要的杂质是苄基甲基酮苄亚胺。该化合物是苯丙胺与苄基甲酮缩合反应的副产物。 还原胺化通常不会产生很高的伯胺产率,尽管有报道苯丙胺的产率很高。雷尼镍在这方面特别有用,特别是在高温高压下。用雷尼镍在低压下进行还原胺化反应通常不太成功,除非使用大量催化剂。应注意,在贵金属还原胺化反应中,存在铵盐是必要的;在没有铵盐的情况下,催化剂会中毒或失活。据报道,亚胺的分离及其随后的还原有时比还原胺化更为有效,但通常情况下,要获得高产率的亚胺的困难及其不稳定性反对这一过程。从氨中提取的亚胺往往是不稳定的——它们经常快速水解,甚至用水生成羰基化合物,而且往往容易聚合。 (1)利用Raney镍对1-苯基-2-丙酮进行高压还原胺化反应:134.2克(1.0摩尔)苯基-2-丙酮溶解在500毫升甲醇中,甲醇在50摄氏度时已被氨饱和。(约94克或5.5摩尔)。加入90克雷尼镍后。氢化反应在190℃和10 atm的摇动或搅拌高压釜中进行。吸氢停止后,释放压力,过滤掉催化剂,蒸馏掉溶剂。残渣用10%盐酸酸化成刚果红(即pH 6;ph3.0时刚果红为蓝紫色,pH 5.0时刚果红为红色),用乙醚萃取非碱性杂质。抛弃了醚提取物,并用有效的冷

相关文档
相关文档 最新文档