原发灶不明转移癌的临床诊断

原发灶不明转移癌的临床诊断

陈金影;蔡虎;徐清华

【摘要】原发灶不明转移癌是一类经病理学诊断确诊为转移性,但是无法明确原发位点的恶性肿瘤.在全球范围内,原发灶不明转移癌是最常见的十大恶性肿瘤之一,死亡率位列第4.原发灶不明转移癌的治疗以经验性化疗为主,患者预后普遍较差.明确肿瘤的原发部位,有助于临床医生制定针对性的治疗方案,缓解患者焦虑情绪,从而提高生存率和改善生存质量.目前临床用于原发灶不明转移癌的方法主要有临床评估、影像学检查和组织病理学检查.近年来,随着分子生物学和生物信息学技术的飞速发展,基因分子检测显示出巨大的潜力,并已逐渐应用于原发灶不明转移癌的临床诊断.本文就原发灶不明转移癌的临床诊断方法相关进展作一综述.

【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》

【年(卷),期】2017(009)001

【总页数】6页(P67-72)

【关键词】原发灶不明转移癌;分子诊断;基因检测

【作者】陈金影;蔡虎;徐清华

【作者单位】杭州可帮基因科技有限公司,浙江,杭州311188;杭州可帮基因科技有

限公司,浙江,杭州311188;杭州可帮基因科技有限公司,浙江,杭州311188

【正文语种】中文

原发灶不明转移癌（carcinomas of unknown primary，CUP）是指一类经病理

学检查证实为转移性，但是经过详细检查和评估仍不能确定原发位点的恶性肿瘤。

大约有15％的癌症是由于转移灶的症状而被发现。通过临床、影像和病理诊断可

以明确大部分的原发位点，但仍有1/3的转移癌原发位点不明，即真正意义上的CUP［1］。世界范围内，CUP大约占所有新发癌症的3％～5％，位列最常见的

十大癌症之一，死亡率排名第4位。CUP中位诊断年龄约为60岁，男性发病率

略高于女性［2⁃4］。瑞典的一项研究发现2.8％的CUP患者存在家族遗传性［5］。CUP具有病史短，非特异性全身症状；80％的患者有腺上皮分化；约30％的患者出现3～4个器官累及；预后差等临床特征［6⁃7］。

大部分的CUP在肿瘤发生转移后，原发灶仍然很小，无法通过现有技术被检测，

有时尸检也未能发现原发灶；或者转移后，自身免疫系统消除了原发灶；或者因为之前的手术无意中切除了原发灶（如因感染而行子宫切除术切除了子宫癌，或因为各种原因“黑痣“被切除），未进行组织学检查［8⁃9］。原发灶通常较小（＜2 cm），通过尸检，大概55％～85％可以找到原发灶［10⁃11］。最常见原发位点有肺、胰腺、肝胆、肾脏、肠、生殖系统和胃，一般转移至肺、淋巴结、骨头、大脑及一些不常见位点［12⁃13］。CUP可转移至身体任何部位，因此无法通过转

移模式来确定原发灶。根据组织病理学特征，CUP可分为分化较好的腺癌（50％）、分化不良或未分化的腺癌（30％）、鳞癌（15％）、肉瘤、黑素瘤和

神经内分泌肿瘤等［10，14］。儿童患者若出现CUP，大部分为胚胎性恶性肿瘤［2］。本文对CUP原发位点诊断的临床意义、检测方法及研究进展等方面综述

如下。

在现有癌症诊疗体系中，明确原发位点仍是进行标准化治疗的基础。目前对于CUP患者的治疗，通常采用广谱化疗药物，如紫杉醇联合铂类或者吉西他滨联合

铂类。由于经验性化疗缺乏针对性，化疗效果欠佳，预后差，并且副作用较大，患者生存质量明显下降［15⁃16］。一项荟萃研究显示CUP患者接受化疗后中位生

存时间为4.5个月，一年生存率为20％，五年生存率仅4.7％［17］。

研究数据表明，能够通过临床诊断明确原发灶的患者，往往预后较好［18⁃19］。在最近的一项前瞻性临床试验中，研究人员采用逆转录多聚酶链式反应（reverse transcriptase polymerase chain reac⁃tion，RT⁃PCR）检测CUP患者肿瘤组织中92个特异性基因的表达水平，判别原发位点，并根据判别结果选择有针对性的治疗方案。研究结果显示，接受经验性化疗的396例患者，与根据基因分型结果

采取针对性化疗的194例患者的中位生存时间分别为9.1个月和12.5个月［16］。因此提示，明确肿瘤的原发位点，选择有针对性的治疗方案，有助于提高疗效，延长患者生存时间，具有重要的临床意义。同时，找出肿瘤原发灶并采取有针对性的治疗方案，还有助于缓解患者的心理压力，改善恐惧、焦虑、抑郁等不良情绪，增强患者对治疗的信心［17，20］。

2.1 全面评估

根据美国国家综合癌症网络（National Com⁃ prehensive Cancer Network，NCCN）CUP临床实践指南，出现原发灶不明的肿瘤，患者需要接受全面评估。

评估包括详细的病史询问：家族遗传病史（如遗传性非息肉病性结直肠癌，乳腺癌等）；完善的体格检查，包括乳腺、淋巴结、皮肤、生殖器、直肠和盆腔检查；实验室检查如全血细胞计数，尿液分析，血肌酐和电解质分析，肝功能测试，大便隐血试验，血清化学检查；电子计算机X射线断层成像（computed tomography，CT）和正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed

tomogra⁃phy，PET）检查。女性患者需行乳腺钼靶检查和阴道超声检查，男性

患者需接受前列腺超声检查。如有特殊的症状或体征要进行内镜检查（喉镜、支气管镜、胃镜、肠镜或者膀胱镜），有腹股沟淋巴结转移性癌的患者要进行肠镜检查以排除直肠癌［21］。

2.2 影像学分析

影像学检查具有快速、无创等特点，对于探寻转移癌患者的原发位点具有重要临床

价值。CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为常规开展

的影像学检查手段，可在术前或针对难以获得肿瘤组织样本的部位进行检测。但CT和MRI可能忽略正常体积的组织内微小损害和病理改变，而此类改变往往是CUP的初始表现。大多数恶性肿瘤细胞具有高代谢的特点，对葡萄糖的需求高，18F标记的氟代脱氧葡萄糖（2⁃［fluorine 18］fluoro⁃2⁃deoxy⁃d⁃glucose，

18F⁃FDG）是葡萄糖类似物，因此会在肿瘤细胞中大量聚集。基于这一生物代谢

基础，采用PET技术可以观测恶性病灶的位点、大小、形态等特征。然而对于部

分细胞中18F⁃FDG累积较少的肿瘤，PET的应用受到限制。针对此类情况，将PET和CT有机结合，实现功能代谢和解剖位点的一体化成像，18F⁃FDG PET/CT 可以提供较详细的病灶信息，达到更精确的诊断［22］。目前，18F⁃FDG

PET/CT是最有效的影像学定位CUP原发位点的工具，诊出率可达24％～53％［23］。18F⁃FDG PET/CT的优势还在于可进行全身扫描，对临床分期、治疗方

案的制定和疗效的评估具有重要的临床价值。荟萃分析11项研究结果显示

18F⁃FDG PET/CT的诊出率，敏感度和特异性分别为37％、84％和84％［24］。尽管PET/ CT扫描与常规影像技术相比能探查出更多的转移部位，但是其诊出率

仍有待进一步提高，目前主要应用于头颈部淋巴结转移癌。

2.3 组织病理学检查

组织病理学检查是当前CUP临床诊断的基础。组织病理学检查按照以下流程：（1）确定组织样本中是否包含肿瘤细胞。（2）确定肿瘤的大类，是来源于上皮

组织的恶性肿瘤，还是来自于结缔组织的肉瘤，或是淋巴瘤，抑或是黑素瘤。大部分CUP来源于上皮组织。（3）进一步缩小范围，确定肿瘤的亚型，是属于腺癌、鳞癌、实体瘤（甲状腺、肝脏、肾脏或者肾上腺）、神经内分泌肿瘤、生殖细胞肿瘤或者间皮瘤。（4）最终通过形态检查和免疫组化标志物，确认原发位点。不同类型的细胞表达不同的蛋白标志物，并且表达强度不同，利用过氧化物酶标记的特

异性肿瘤抗体可以判断特异性蛋白的表达量，进而缩小范围或者确定原发位点。例如GCD⁃FP15和乳腺球蛋白（mammaglobin）提示乳腺癌，TTF1和

CK7+CK20-提示肺癌，HEPAR1提示肝癌，RCC提示肾癌，甲状腺球蛋白（thyrobolulin，TG）/TTF1提示甲状腺肿瘤，PLAP/OCT4提示生殖细胞肿瘤，CDX2加上CK7-CK20+提示结直肠癌，WT1/PAX8提示卵巢癌，嗜铬颗粒蛋白

A（chromo⁃granin A，CgA）和突触素（synaptophysin）提示神经内分泌肿瘤，白细胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA）提示淋巴瘤或者白血病。如表1所示，已有多种抗体可用于CUP的鉴别诊断［1，15，21］。

综合4项大型研究的荟萃分析结果显示，在不告知原发位点和临床信息的情况下，采用免疫组化标志物能够准确识别已知原发灶的转移性癌的比例为65.6％［25］。较单一标志物，使用免疫组化标志物组合可以进一步提高原发位点的诊出率。Dennis等［13］采用包含10个免疫组化标志物的组合鉴别腺癌的原发位点，诊

断准确率达到88％。尽管这一结果来源于已知位点的肿瘤，但仍具有一定的参考

价值。

组织病理学检查是诊断的金标准和临床基础治疗的依据。利用免疫组化可以明确一部分CUP患者的原发位点，但是诊出率还有待提高。目前国际上缺乏统一的标准，各实验室所采用的试剂和方法存在差异，操作步骤繁琐，可能需要一线抗体、二线抗体和三线抗体的联合使用；对于实验结果的解读主要依赖于病理医生的经验。一些部位的免疫组化标志物出现重叠，例如在部分肺腺癌和结肠腺癌中都有TTF1或者CDX2表达。而另一些部位则缺乏高灵敏度和特异度的标志物，例如上消化道

癌症，胰胆管癌和胃食道癌。CUP中有相当一部分为分化较差或未分化的肿瘤，

由于缺少肿瘤细胞的起源特征，通过组织学检查无法进行分类。随着特异性抗体的开发应用、对已有标志物的深入研究，检测方法的创新和规范，免疫组化检测将继续在CUP的临床诊断中发挥重要作用。

2.4 基因分子检测

近年来，随着分子生物学和生物信息学技术的飞速发展，研究人员能够在很短时间内分析大量的生物成分，从而全面准确地获取样品中的生物信息。研究人员采用生物芯片和高通量测序技术，检测肿瘤组织样品中成千上万个基因的表达水平，从中发现与肿瘤类型相关的基因及特定的表达模式。研究发现，转移灶肿瘤的基因表达谱与转移部位组织的基因表达谱存在差异，而与其原发部位组织的基因表达谱更相似，因此提示肿瘤在其发生、发展、转移的过程中，始终保留其组织起源的基因表达特征。根据这一原理，研究者开发了一系列基于核酸表达的分子标志物用于识别肿瘤的组织起源。Talantov等通过RT⁃PCR测定10个组织特异性基因的表达，用于判断原发位点是否来源于肺、乳腺、结肠、卵巢、胰腺和前列腺。在260个已知原发位点的转移性癌中进行检测，准确率为78％［26］。Varadhachary等在104个CUP样本中对此进行验证，找出61％的原发灶，这一结果与病理学诊断结果相一致，证实了利用10个基因的表达模式来判别肿瘤原发位点的可行性［27］。Ma等通过RT⁃PCR检测肿瘤组织中92个基因的表达水平，并将92个基因的表达模式与数据库中32种癌症的基因表型进行比对，从而判别肿瘤原发部位。该方法判别原发位点的准确率为87％［28］。Wang等通过构建涵盖22种肿瘤类型、5 800例样本的基因表达谱数据库，对基因表达模式进行分析归纳，从中筛选出一组与肿瘤组织起源密切相关的基因，建立96基因分类模型；并首次在中国人群中进行大规模验证，分类准确率达到88.4％［29⁃30］。Ramaswamy 等采用生物芯片对218个肿瘤组织和90个正常组织样品进行分析，找出16 063个目标基因用于CUP的鉴别诊断；随后在54例独立样本中进行验证，判别的准确率为78％，其中8例转移性肿瘤中有6例正确识别原发位点［31］。另一类肿瘤标志物基于特异性的microR⁃NA的表达谱。microRNA是一类在动植物基因组中广泛存在的、长度大约为20～25个核苷酸的内源性RNA。microRNA不仅在

控制个体发育中对基因的表达调控起着非常精确的“开⁃关作用”，而且在疾病发

生中也扮演着重要的角色。Rosenfeld等通过分析一组48个microRNA的表达

水平，可以识别22种肿瘤的组织起源，准确率为89％［32］。

相比于影像学和组织病理诊断方法，分子诊断具有灵敏度和特异度高、结果判读客观等优势，在欧美一些发达国家已作为辅助手段应用于CUP原发位点的诊断。表

2中列举了3款在欧美发达国家上市的相关基因检测产品［28，32⁃33］。其中，Tissue of Origin Test®检测试剂盒已经通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的认证，可用于检测包括膀胱癌、乳腺癌等

15类癌症，58种亚型，准确率达到89％［34］。CancerTYPE ID®92基因检测采用RT⁃PCR技术平台，因此具有更好的临床适用性。目前该项检测主要以实验

室自主开发诊断试剂模式提供检测服务［28］。

基因分子检测面临的主要挑战包括：（1）一个大样本量、涵盖多种肿瘤类型的基因表达谱数据库是决定基因分子检测性能的核心和基础。如果某些肿瘤类型没有包括在初始的基因表达谱数据库中，则基因分子检测将无法应用于这类肿瘤的判别；（2）在肿瘤基因表达谱数据库构建和开发过程中，需要肿瘤学、病理学、分子生物学、以及统计学和生物信息学等多个领域不同知识结构的相互结合，基因分子检测产品的临床应用需建立在临床医生对于该项检测的方法和原理充分了解的基础之上；（3）最后能否将核酸检测稳定地应用于临床上比较容易获取的石蜡包埋组织，克服RNA降解对检测结果的影响；选择操作简便、快速，普及程度更高的技术平台都将决定基因分子检测的临床应用前景。

CUP的发病率占所有新发恶性肿瘤的3％～5％。明确肿瘤的原发部位，有助于临床医生制定针对性的治疗方案，同时缓解患者消极情绪，对提高患者生存时间和生存质量具有重要的意义。在CUP临床诊断中，应注重影像学、组织病理和分子诊断等多种检测方法的相互指导和印证。例如，影像学的观测结果，可为后续肿瘤组

织的获取、免疫组化标志物的选择提供线索和依据；通过将临床数据、影像学和组织病理检测结果纳入统计分析模型，又有助于进一步提升基因检测的敏感度和特异度。最终，随着影像学、组织病理和分子诊断技术的进步，不同检测手段有机结合、相互补充，将推动CUP临床诊断的不断发展，帮助更多的患者明确原发部位，从而实现癌症的精准治疗。

【相关文献】

［1］Oien KA，Dennis JL.Diagnostic work⁃up of carcinoma of unknown primary：from immunohistochemistry to molecular profiling［J］.Ann Oncol，2012，23（suppl 10）：

x271⁃x277.

［2］Pavlidis N，Fizazi K.Cancer of unknown primary（CUP）［J］.Critical Reviews in Oncology/Hematology，2005，54（3）：243⁃250.

［3］Stella GM，Senetta R，Cassenti A，et al.Cancers of unknown primary origin：current perspectives and fu⁃ture therapeutic strategies［J］.J Transl Med，2012，10：12. ［4］Kamposioras K，Pentheroudakis G，Pavlidis N.Explor⁃ing the biology of cancer of unknown primary：break⁃throughs and drawbacks［J］.Eur J Clin Invest，2013，43（5）：491⁃500.

［5］Hemminki K，Ji J，Sundquist J，et al.Familial risks in cancer of unknown primary：tracking the primary sites［J］.J Clin Oncol，2011，29（4）：435⁃440.

［6］余英豪.不明原发部位肿瘤的研究进展［J］.实用肿瘤杂志，2005，20（5）：454⁃457. ［7］杨原，宋福林.原发部位不明癌症的分子生物学研究进展［J］.沈阳部队医药，2008，21（3）：208⁃209.

［8］张骏，刘尚廉.不明来源转移癌及其原发灶的寻找［J］.肿瘤防治研究，1993，20（1）：

65⁃67.

［9］姜达，董倩，张增叶.原发部位不明转移癌的诊疗进展［J］.疑难病杂志，2003，2（1）：

52⁃54.

［10］Tothill RW，Shi F，Paiman L，et al.Development and validation of a gene expression tumour classifier for can⁃cer of unknown primary［J］.Pathology，2015，47（1）：7⁃12.

［11］Hainsworth JD，Greco FA.Gene expression profiling in patients with carcinoma of unknown primary site：from translational research to standard of care［J］.Vir⁃chows Arch，2014，464（4）：393⁃402.

［12］Briasoulis E，Pavlidis N.Cancer of unknown primary origin［J］.The Oncologist，1997，2：142⁃152.

［13］Dennis JL，Hvidsten TR，Wit EC，et al.Markers of ad⁃enocarcinoma characteristic

of the site of origin：devel⁃opment of a diagnostic algorithm［J］.Clin Cancer Res，2005，11（10）：3766⁃3772.

［14］Horlings HM，van Laar RK，Kerst JM，et al.Gene ex⁃pression profiling to identify the histogenetic origin of metastatic adenocarcinomas of unknown primary［J］.J Clin Oncol，2008，26（27）：4435⁃4441.

［15］Greco FA.Cancer of unknown primary site：evolving understanding and management of patients［J］.Clin Adv Hematol Oncol，2012，10（8）：518⁃524.

［16］Hainsworth JD，Rubin MS，Spigel DR，et al.Molecu⁃lar gene expression profiling

to predict the tissue of ori⁃gin and direct site⁃specific therapy in patients with carci⁃noma of unknown primary site：a prospective trial of the sarah cannon research institute［J］.J Clin Oncol，2013，31（2）：217⁃223.

［17］Richardson A，Wagland R，Foster R，et al.Uncertain⁃ty and anxiety in the cancer

of unknown primary patient journey：a multiperspective qualitative study［J］.BMJ Support Palliat Care，2015，5（4）：366⁃372.

［18］Varadhachary GR，Raber MN，Matamoros A，et al. Carcinoma of unknown primary with a colon⁃cancer profile⁃changing paradigm and emerging definitions［J］. Lancet Oncol，2008，9（6）：596⁃599.

［19］Abbruzzese JL，Abbruzzese MC，Lenzi R，et al.Anal⁃ysis of a diagnostic strategy

for patients with suspected tumors of unknown origin［J］.J Clin Oncol，1995，13（8）：2094⁃2103.

［20］Hyphantis T，Papadimitriou I，Petrakis D，et al.Psy⁃chiatric manifestations，personality traits and health⁃re⁃lated quality of life in cancer of unknown primary site ［J］.Psycho⁃Oncology，2013，22（9）：2009⁃2015.

［21］National Comprehensive Cancer Network.NCCN clini⁃cal practice guidelines in oncology：occult primary（cancer of unknown primary［CUP］）［S］.2013.

［22］贺小停，刘超英，李江.原发灶不明转移癌的诊断与治疗进展［J］.中国全科医学，2013，

16（11）：1291⁃1294.

［23］Reske SN，Kotzerke J.FDG⁃PET for clinical use.Re⁃sults of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference，“Onko⁃PET III”，21 July and 19 Septem⁃ber 2000［J］.Eur J Nucl Med，2001，28（11）：1707⁃1723.

［24］Kwee TC，Kwee https://www.docsj.com/doc/1619318545.html,bined FDG⁃PET/CT for the detection of unknown primary tumors：systematic re⁃view and meta⁃analysis［J］.Eur Radiol，2009，19（3）：731⁃744. ［25］Anderson GG，Weiss LM.Determining tissue of origin for metastatic cancers：

meta⁃analysis and literature re⁃view of immunohistochemistry performance［J］.Appl

Immunohistochem Mol Morphol，2010，18（1）：3⁃8.

［26］Talantov D，Baden J，Jatkoe T，et al.A quantitative re⁃verse

transcriptase⁃polymerase chain reaction assay to identify metastatic carcinoma tissue of origin［J］.J Mol Diagn，2006，8（3）：320⁃329.

［27］Varadhachary GR，Talantov D，Raber MN，et al.Mo⁃lecular profiling of carcinoma of unknown primary and correlation with clinical evaluation［J］.J Clin Oncol，2008，26（27）：4442⁃4448.

［28］Ma XJ，Patel R，Wang X，et al.Molecular classifica⁃tion of human cancers using a 92⁃gene real⁃time quanti⁃tative polymerase chain reaction assay［J］.Arch Pathol Lab Med，2006，130（4）：465⁃473.

［29］Ramaswamy S，Tamayo P，Rifkin R，et al.Multiclass cancer diagnosis using tumor gene expression signatures［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（26）：15149⁃15154. ［30］Rosenfeld N，Aharonov R，Meiri E，et al.microRNAs accurately identify cancer tissue origin［J］.Nat Biotech⁃nol，2008，26（4）：462⁃469.

［31］Pillai R，Deeter R，Rigl CT，et al.Validation and re⁃producibility of a

microarray⁃based gene expression test for tumor identification in formalin⁃fixed，paraffin⁃em⁃bedded specimens［J］.J Mol Diagn，2011，13（1）：48⁃56.

［32］Meiri E，Mueller WC，Rosenwald S，et al.A second⁃generation microRNA⁃based assay for diagnosing tumor tissue origin［J］.Oncologist，2012，17（6）：801⁃812.

不明原发灶颈部转移癌的诊断和治疗

不明原发灶颈部转移癌的诊断和治疗 张智显 【摘要】不明原发灶颈部转移癌原发灶的检出与否直接影响患者的生存率和生活 质量.目前颈部转移癌原发灶的检测以传统检查方法为主,近年来全内镜检查随机活检、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术、激光介导荧光内镜和基因检测等技术提高了原发灶的检口率.根据淋巴结转移部位、病理类型、N分期等对不明原发灶颈 部转移癌制订合理的治疗方案.现重点对不明原发灶颈部转移癌的传统和新近发展 的诊治方法进行综述,以期对临床工作有所帮助. 【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2010(016)010 【总页数】3页(P1491-1493) 【关键词】颈部转移癌;不明原发灶;诊断;治疗 【作者】张智显 【作者单位】昆明医学院第二附属医院肿瘤科,昆明650101 【正文语种】中文 【中图分类】R937.91;R73-37 大部分颈部转移癌可通过临床检查及各种辅助检查找到原发灶,但是 2%～9%的患 者经过全面仔细检查后仍然无法发现原发灶[1],此类患者查寻原发灶的过程是费时、费力的,中位生存期却大约只有 8个月[2]。对于此类疾病的诊断和治疗尚无大型随机、对照、前瞻性研究,因此存在很多争论。

转移癌虽容易明确诊断,但寻找原发灶则有困难。原发灶隐匿的原因可能与以下因 素有关:[3]①机体免疫机制控制了原发灶,原发灶自行消退;②原发灶太小,不能被目 前的检查方法所发现;③原发灶位置隐匿,暂时不易被发现;④原发灶恰位于放射野内,在转移灶放疗的同时被控制;⑤原发灶在颈部软组织内,颈清术时被一并切除或虽未 被切除;⑥转移癌的生物学特性与原发灶不同,使原发灶尚未发现,患者就死于转移癌。不明原发灶颈部转移癌(unknown primary cervicalmetastatic carcinoma,UPCMC)的定义包括:①一个或多个颈部肿块经组织学或细胞学检查诊 断为癌;②没有恶性肿瘤病史或不明病灶手术史;③没有明确的某器官系统相关症状;④没有原发肿瘤的临床和实验报告证据。 对 UPCMC的传统检查应强调下列几点:①某些特殊类型转移癌的病理形态学特征 和免疫组化结果往往可以提示肿瘤的来源,如乳头状腺癌具有甲状腺腺泡细胞特征 可以诊断肿瘤来源于甲状腺,降钙素阳性的转移性腺癌多为甲状腺髓样癌;甲胎蛋白 阳性的转移腺癌则往往来源于肝脏,癌胚抗原阳性的转移性腺癌则应注意胃肠道肿 瘤来源的可能[4]。②颈部转移性低分化鳞癌尤应注意鼻咽癌的可能,特别是鼻咽癌 高发地区患者。超过 90%原发于头颈部的鳞状细胞癌转移到咽后淋巴环[5]。③根据转移癌的部位进一步缩小检查范围:颈深上淋巴结及中颈淋巴结转移,主要考虑来 自头颈部;而下颈淋巴结受累时,原发灶往往位于锁骨以下[6]。朱德茂等[7]认为,应 根据病理检查及免疫组化结果,再针对性行临床检查并进行综合分析。周艳明等[8] 分析 106例不明原因颈部转移癌病例后认为颈部淋巴结转移癌区域与原发灶部位 存在一定规律,可用于指导原发灶的排查和治疗。 在探究原发灶的过程中病理学的检测起着关键的定性及导航作用,分子生物学的技术、肿瘤标志物的检测、激光介导荧光内镜、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术等的灵活选用使 UPCMC的检出率大为提高[9]。 3.1 随机活检和扁桃体切除活检在内镜检查过程中,所有可疑部位均应行活检。对

原发灶不明的颈部转移癌诊疗思维(1)

原发灶不明的颈部转移癌诊疗思维(1) 原发灶不明的颈部转移癌诊疗思维 颈部转移癌是指癌细胞从原发肿瘤转移到颈部淋巴结或其他组织器官，其中60%-80%的颈部转移癌来自于上颈部或头颈部的原发肿瘤，例如口腔、喉咙、喉咙头部、甲状腺、鼻窦、鼻咽、食管和肺等位置。然而，对于一部分颈部转移癌病人，原发灶却难以明确，这为临床的诊疗带 来了一定的挑战。 一、病理学检查 颈部转移癌病人首先需要进行颈部淋巴结活检，确定是否存在淋巴结 转移病灶。如果确诊转移癌，石蜡切片、免疫组织化学和原位杂交等 病理学检查方法能够进一步鉴定转移癌的类型、分级和特异性标志物，以了解该肿瘤来源和是否存在其他部位的原发灶。 二、图像学检查 颈部转移癌病人应进行头颈部的全身性影像学检查，包括颈部彩色多 普勒超声、颈部CT、胸部X线、胸部CT、骨扫描和经颅血管成像。这 些检查能够确定是否存在其他转移病灶，也能发现并排除原发肿瘤来 源于肝、胃等其他部位的可能性。 三、全身评估 颈部转移癌病人应接受一系列全身评估，包括甲状腺功能检查、全身 电解质和功能性检查、免疫学和风湿学检查等，以排除恶性淋巴瘤和 其他转移疾病的可能性。还需要了解患者的年龄、身体状况和病史。

如存在烟酒过量等危险因素，应积极加强干预措施。 四、治疗策略 对于颈部转移癌病人中原发灶不明者，治疗策略则需要根据患者的状态、转移病灶的位置和数量、患者的治疗意愿等因素进行综合考虑。通常包括手术、放射治疗和化疗等综合治疗。个体化治疗，根据患者情况进行最佳的治疗方案选择。 总之，颈部转移癌原发灶不明的病人需要进行病理学、影像学和全身评估等多方位的检查取证。治疗方案需要个体化，结合多种治疗手段进行包括术后、放化疗等多方位的综合治疗，提高患者生活质量和疗效。

原发灶不明转移癌的临床诊断

原发灶不明转移癌的临床诊断 陈金影;蔡虎;徐清华 【摘要】原发灶不明转移癌是一类经病理学诊断确诊为转移性,但是无法明确原发位点的恶性肿瘤.在全球范围内,原发灶不明转移癌是最常见的十大恶性肿瘤之一,死亡率位列第4.原发灶不明转移癌的治疗以经验性化疗为主,患者预后普遍较差.明确肿瘤的原发部位,有助于临床医生制定针对性的治疗方案,缓解患者焦虑情绪,从而提高生存率和改善生存质量.目前临床用于原发灶不明转移癌的方法主要有临床评估、影像学检查和组织病理学检查.近年来,随着分子生物学和生物信息学技术的飞速发展,基因分子检测显示出巨大的潜力,并已逐渐应用于原发灶不明转移癌的临床诊断.本文就原发灶不明转移癌的临床诊断方法相关进展作一综述. 【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》 【年(卷),期】2017(009)001 【总页数】6页(P67-72) 【关键词】原发灶不明转移癌;分子诊断;基因检测 【作者】陈金影;蔡虎;徐清华 【作者单位】杭州可帮基因科技有限公司,浙江,杭州311188;杭州可帮基因科技有 限公司,浙江,杭州311188;杭州可帮基因科技有限公司,浙江,杭州311188 【正文语种】中文 原发灶不明转移癌（carcinomas of unknown primary，CUP）是指一类经病理 学检查证实为转移性，但是经过详细检查和评估仍不能确定原发位点的恶性肿瘤。

大约有15％的癌症是由于转移灶的症状而被发现。通过临床、影像和病理诊断可 以明确大部分的原发位点，但仍有1/3的转移癌原发位点不明，即真正意义上的CUP［1］。世界范围内，CUP大约占所有新发癌症的3％～5％，位列最常见的 十大癌症之一，死亡率排名第4位。CUP中位诊断年龄约为60岁，男性发病率 略高于女性［2⁃4］。瑞典的一项研究发现2.8％的CUP患者存在家族遗传性［5］。CUP具有病史短，非特异性全身症状；80％的患者有腺上皮分化；约30％的患者出现3～4个器官累及；预后差等临床特征［6⁃7］。 大部分的CUP在肿瘤发生转移后，原发灶仍然很小，无法通过现有技术被检测， 有时尸检也未能发现原发灶；或者转移后，自身免疫系统消除了原发灶；或者因为之前的手术无意中切除了原发灶（如因感染而行子宫切除术切除了子宫癌，或因为各种原因“黑痣“被切除），未进行组织学检查［8⁃9］。原发灶通常较小（＜2 cm），通过尸检，大概55％～85％可以找到原发灶［10⁃11］。最常见原发位点有肺、胰腺、肝胆、肾脏、肠、生殖系统和胃，一般转移至肺、淋巴结、骨头、大脑及一些不常见位点［12⁃13］。CUP可转移至身体任何部位，因此无法通过转 移模式来确定原发灶。根据组织病理学特征，CUP可分为分化较好的腺癌（50％）、分化不良或未分化的腺癌（30％）、鳞癌（15％）、肉瘤、黑素瘤和 神经内分泌肿瘤等［10，14］。儿童患者若出现CUP，大部分为胚胎性恶性肿瘤［2］。本文对CUP原发位点诊断的临床意义、检测方法及研究进展等方面综述 如下。 在现有癌症诊疗体系中，明确原发位点仍是进行标准化治疗的基础。目前对于CUP患者的治疗，通常采用广谱化疗药物，如紫杉醇联合铂类或者吉西他滨联合 铂类。由于经验性化疗缺乏针对性，化疗效果欠佳，预后差，并且副作用较大，患者生存质量明显下降［15⁃16］。一项荟萃研究显示CUP患者接受化疗后中位生 存时间为4.5个月，一年生存率为20％，五年生存率仅4.7％［17］。

原发灶不明胚胎性癌伴软组织转移肺转移

原发灶不明胚胎性癌伴软组织转移、肺转移 陈雍左刚方平王根和 安徽省黄山市人民医院肿瘤科 一、病史： ●患者男性，27岁。2014年4月8日因“外伤致腰背部疼痛两月，伴双下肢乏 力一周”入住我院。 ●入院查体：脊柱生理曲度存在，脊柱活动受限，腰背肌紧张，双下肢感觉减 退，肌力IV级，双侧睾丸正常大小，腹股沟淋巴结触诊正常。 ●辅助检查：TB-AB 阴性。血AFP 439 ng/ml， CA199 45.63u/ml。腰椎 MRI:1.L2-4及脊柱左旁L1水平以下转移性肿瘤首先考虑，病灶侵入椎管（L1-L4），继发椎管狭窄 2.所扫范围腹膜后多发肿大淋巴结。 胸部CT：两肺内及胸膜下散在大小不等斑点、结节影；转移性病变受限考虑，淋巴瘤不除外。 二、初步考虑： 1、淋巴瘤：由于病变部位和范围不尽相同，临床表现很不一致，原发部位可在淋巴结，也可在结外的淋巴组织，如扁桃体、鼻咽、胃肠道、脾、骨骼或皮肤等。部分患者有肿瘤所致的全身表现，如发热、皮疹、盗汗和消瘦等。患者有多发部位受侵，腹膜后多发淋巴结肿大，需注意排查淋巴瘤可能。 2、多发转移癌：恶性肿瘤常见全身多发转移，患者起病急骤，进展快，考

虑高度恶性肿瘤可能性大。患者AFP及CA199异常升高，需注意排除原发性肝癌及胃肠道来源肿瘤，肺癌有时也升高，但胸部CT示多发小结节，与原发性肺癌不太相符。AFP升高亦可见于生殖系统肿瘤，但查体睾丸及腹股沟未及包块，进一步行HCG-β检查及病理检查明确。 3、脊柱结核：儿童及年轻人多见，30岁以上发病率明显下降。多继发于肺结核，起病缓慢，有低热、疲倦、消瘦、盗汗、食欲不振与贫血等症状。疼痛常为首发症状。该患者为年轻男性，有腰痛症状及肺部结节，需注意排查，但患者无结核病史，无结核毒血症状，TB-AB 阴性,病程进展快，不太相符。 4、多发性骨髓瘤：中老年人多见，临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见表现外，可有骨痛，骨痛部位以腰背部多见。予查血、尿?2微球蛋白及尿本周氏蛋白以排除诊断。 三、进一步的检查： 入院后一周肌力进行性下降：右下肢肌力I级，左下肢肌力0级，双下肢高度肿胀伴静脉曲张明显。 实验室检查：HCG-β>10000mIU/ml,本周氏蛋白阴性，血?2微球蛋白 3.03 ng/ml，尿?2微球蛋白 0.42 ng/ml。 腰背肿块活检病理：“腰背部”横纹肌间转移或浸润性差分化恶性肿瘤，结合免疫组化结果，考虑胚胎性癌。复旦大学附属肿瘤医院病理会诊结果相同。 CT:1.左侧腰大肌及竖脊肌肿胀，局部侵入椎管中，考虑恶性肿瘤。2.腹膜后多组淋巴结肿大。3.下腔静脉局部包绕，充盈缺损，左侧盆壁及大腿根部水肿。诊断：1、胚胎性癌软组织转移、肺转移（原发腹膜后淋巴结？）2、继发性脊髓压迫症（L2-3水平）。 四、治疗： 4月21日开始予以BEP(BLM 30mg D1D8+VP-16 0.15 D1-D4+DDP30mg D1-D4)方案化疗。3周期后AFP2.49 ng/ml，4周期后右下肢肌力4级，左下肢肌力1级。胸部CT示左上肺及右肺左叶结节灶较前缩小。羟考酮缓释片由40 mg q12h 减量至20 mg q12h。疗效评价PR。

案例CWES为原发灶不明转移癌患者提供全面的精准诊疗临床解决方案

案例CWES为原发灶不明转移癌患者提供全面的精准诊疗临床 解决方案 引言：在肿瘤的临床治疗中转移恶性肿瘤找不到原发灶的情况不在少数，而能够提供肿瘤基因组系统全面信息的CWES可以在肿瘤治疗的全过程中为患者各阶段的需求提供解决方案、指导精准治疗，也是原发灶不明转移癌溯源的可靠方法之一。 原发灶不明转移癌在所有人类恶性肿瘤中仅占3-5%[1]，但由于目前每年新发的恶性肿瘤病例数量巨大，所以在临床中，这样的病例并不罕见。 造成这种原发灶无法溯源的原因有很多种，例如原发病灶已去除、肿瘤出现多器官的转移、原发病灶的病理特征不明确等等。如果无法确定原发灶，将会给治疗带来一定的难度。近日，领星也接待了这样一名无法确定原发灶的“脑肿瘤”患者。 案例详情 王先生于今年7月中旬入院进行检查，在进行MRI检查时发现桥小脑角（CPA）区有疑似肿瘤信号。随后，王先生又进行了一系列CT、增强MRI及头颅MR检查，影像学报告显示“考虑为脊索瘤，软骨来源肿瘤不能除外”。 主治医生迅速为王先生制定了手术方案，一周后，王先生在全麻下行经远外侧入路左侧斜坡肿瘤切除术。 术后病理回报显示，王先生脑部的肿瘤并非原发肿瘤，而是转移性癌。 由于肿瘤组织的病理特征不明显，病理科医生也无法给出明确的判断，只表示有一定的可能为“肝癌脑转移”。

该图片由rawpixel在Pixabay上发布那么，这种无法诊断原发部位的转移性肿瘤在临床治疗中会面临怎样的难题呢？在大多数情况下，对于转移性肿瘤的治疗来说，除了肿瘤的分期外，原发肿瘤所处的位置是影响化疗方案及辅助性治疗手段的选择的最重要影响因素之一。例如，对于激素受体（HR）阳性的转移性乳腺癌来说，内分泌治疗是最主要的治疗手段，而对于有广泛内脏转移、需要迅速控制肿瘤负荷的患者来说，化疗才是首选治疗[2]。同样的，化疗药物种类繁多，不同的癌症种类对于不同化疗药物的敏感程度也大不相同，只有“对症下药”才能事半功倍。也就是说，像王先生这样患有原发灶不明转移癌的患者，后续的治疗选择将会受到极大的局限，一般只能进行经验化疗（通常为紫杉烷/铂或吉西他滨/铂方案），通常这类患者的预后也较为不乐观。 像王先生这样依靠常规的检测方法无法确定肿瘤的来源的患者，是否就束手无策了呢？若时间倒回到20年前，王先生的治疗选择很可能真的只有进行经验化疗。但在基因检测广泛普及的现今，人类对肿瘤的机制研究也更为深入，通过基因检测来对转移性肿瘤溯源已不仅仅是一种设想，领星的临床全外显子组测序（CWES）就是其中一种可靠的方法。看到这里，很多读者或许会疑惑CWES是什么？首先，我们需要知道的是，人类的基因包含外显子和内含子两部分。现代研

【综述】原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展

【综述】原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展 《Future Oncology》杂志 2019年8月6日在线发表黎巴嫩、美国、希腊的Rassy E, Zanaty M, Azoury F, Pavlidis N.撰写的综述《原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展Advances in the management of brain metastases from cancer of unknown primary》（doi: 10.2217/fon-2019-0108）。 原发灶不明的癌症占所有癌症的3-5%，而对上述癌症的充分检查并不能确定原发肿瘤。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的特殊亚型是一个缺乏标准化诊断和治疗方案的临床挑战。该病主要在60岁男性患者中诊断，患者主诉头痛、神经功能障碍、认知和行为障碍以及癫痫。对BMCUP患者的治疗依靠局部控制和全身性治疗。手术或立体定向放射外科治疗和/或全脑放射治疗似乎是BMCUP治疗方法的基石。全身性治疗仍然是必要的，因为原发灶不明的癌症在概念上是转移性肿瘤。化疗的益处令人失望，而靶向治疗和免疫检查点抑制剂的益处仍有待评估。本文就原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的诊断和治疗进展作一综述。

原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学 尽管有了重大的分子学突破，但人们对原发灶不明的癌症（CUP）的生物学仍然知之甚少。血管生成的激活路径(CD34, VEGF[血管内皮生长因子])伴同时并存的缺氧， AKT/SGRP轴，b-catenin/Wnt轴，c-MET轴，如p53的癌基因过表达，以及上皮-中胚层转化的表达（expression of epithelial–mesechymal transition）都已被报道。最重要的是，原发灶不明的癌症（CUP）的特点是强烈的染色体不稳定（intense chromosomal instability），从而可解释不常见的临床表现、化学抵抗性及预后不良。 在免疫周期的根除阶段（the eradication phase of the immune cycle），原发灶不明的癌症（CUP）表现为体积小、休眠(dormant)或衰老(senscent)的状态。在免疫周期的平衡阶段(the equilibrium phase)突变的累积(accumulation of mutations)导致出现具有转移潜能的免疫逃逸变异(immunological escape variant with metastatic potential)。因此，0.5-1 cm的小肿瘤可能出现转移可能。脑转移瘤启动细胞（The brain-metastases initiating cells）在内渗入血管（intravasation）、通过血流循环（circulation through the bloodstream）、在大脑实质的血管紊乱点和动脉终点的沉积（deposition at the points of vessel turbulence and arterial end points in thecerebral hemisphere），以及在增殖扩散（proliferation）之前，在顶叶(85%)、小脑(10%)、脑干(3%)的外渗（extravasation）逃避免疫系统（evade the immune system）。 原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者存在的原发肿瘤主要发生在肺(53.1-80%)、胃肠道(3.9%)及泌尿生殖系统(2.9%)，其他转移的部位在骨骼和肺部。特定的转移性模式已被描述，如原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者并发肾转移瘤的原发部位在膀胱，而那些同时有骨转移的患者会存在乳腺癌，肺癌，非何杰金淋巴瘤或睾丸癌。 新发现的证据表明，循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)的特征可以确定转移性肿瘤的来源，能简单快速替代肿瘤活检。

【226】原发灶不明的转移癌的诊断和治疗

【226】原发灶不明的转移癌的诊断和治疗 原发灶不明的转移癌是一类经详细检查后肿瘤原发部位仍不清楚的异质性肿瘤。过去的四十年里，我们对于原发灶不明的转移癌的认识有了重大转变。 首先，影像学技术的进步使我们对原发灶不明的转移癌的诊断变得更为自信。再者，组织病理结果，扩散类型和血清标志物能够区分出一些预后明显良好的原发灶不明的转移癌亚群。最后，随着新的免疫组化标志物的出现和诊断性病理检查的进步，我们可以根据肿瘤的免疫组化的类型确定其组织来源，从而假定原发灶不明的转移癌的原发灶。 另外，最新研究主要是蛋白质组学和基因组学在原发灶不明的转移癌中的应用。 原发灶不明的转移癌一度被视为特殊类型的肿瘤，人们假设，无论其来源是什么，原发灶不明的转移癌的生物学特性相同，临床都表现为快速进展和播散。 来自德克萨斯大学的Varadhachary博士在NEJM上发表了一篇综述，回顾了过去三十年中所有II期实验性试验的研究结果，目的是在假设临床表现的差异对治疗方案或生存没有重大影响的前提下，探索出有效的适用于所有原发灶不明的转移癌的标准化疗方案。 随着对肿瘤生物学特异性的了解加深，我们对原发灶不明的转移癌的认知也有了变化。人们现在认为，原发灶不明的转移癌的特征与其假定来源肿瘤相同，采用已知肿瘤的处理方案治疗某些原发灶不明的转移癌的亚型能够获益。原发灶不明的转移癌甚至可以作为根据患者基因突变选择个性化治疗的标志。

还不清楚有哪些生物学事件可以导致无法确定转移癌的原发部位。研究发现原发灶不明的转移癌中出现的染色体异常，微血管密度，非整倍体和基因过表达都不具有特异性。 一项研究通过基因测序发现原发灶不明的转移癌患突变率很低（18％），磷脂酰肌醇3- 激酶，PI3K-AKT通路，MEK途径，受体及下游效应分子突变分析也并未发现新的突变。此外，要开展临床试验证实原发灶不明的转移癌与其类似来源的转移性疾病临床表征相同也存在很大的障碍。 临床评估 CT扫描 国家综合肿瘤中心和国家健康机构临床影像学指南推荐，在没有禁忌症的情况下，基线胸部、腹部、骨盆增强电脑断层扫描（CT）是原发灶不明的转移癌的检查标准。 目前，表现为孤立腋窝淋巴结腺癌病变的妇女如果乳房X光和超声的检查结果均为阴性，应进行乳房磁共振成像（MRI）检查。MRI 检查没有发现乳腺肿块的患者乳房切除术发现肿瘤的概率极低。 有创检查如纤支镜，胃镜，肠镜等仅适用于有临床症状且影像学和病理异常能够提示肿瘤来源的患者，无临床症状，临床和病理学未见异常的患者不适合使用有创检查以确定肿瘤来源。 PET-CT检查 肾功能不全或不能摄碘的患者可使用正电子发射断层造影（PET）

ESMO 指南：原发灶不明肿瘤的诊疗

ESMO 指南：原发灶不明肿瘤的诊疗 原发灶不明癌症（cancers of unknown primary site，CUPs）是一类转移性肿瘤的统称，该类肿瘤无法通过常规诊断方法确定原发性癌灶的位置。原发性不明癌症约占所有恶性肿瘤的 3%~5%。目前尚未发现该类型肿瘤所共有的生物学特征。 不过，最新证据已经表明：即使在原发性肿瘤静息的情况下，肿瘤细胞本身的转移性特质、循环肿瘤细胞的位置特异性转化、转移部位的致癌性诱导等多种因素均可能促使肿瘤的转移性扩散。 诊断 原发灶不明癌症的诊断需要借助病理学评估。根据病理学特征，可以讲原发灶不明癌症分类为：（1）高度和中度分化腺癌、（2）低度分化癌（包括低度分化腺癌）、（3）鳞状细胞癌、（4）未分化肿瘤、（5）神经内分泌分化性癌。 免疫组织化学主要用于确定原发灶不明癌症的起源组织、排除化疗敏感性和可治愈性肿瘤（例如淋巴瘤和生殖细胞肿瘤）肿瘤标记物检查：某些生殖细胞肿瘤会分泌特殊的胎儿蛋白（α-fetoprotein, AFP）、人类绒毛膜性腺激素（β-human chorionic gonadotropin, β-HCG），可做为诊断及治疗的参考依据，同时也是完成治疗后追踪的重要检查之一。（图 1）。如果检查结果确诊是癌或腺癌，建议男性患者进行前列腺特异性抗原（PSA）免疫学染色或伴有腋窝淋巴结转移女性患者进行雌激素和孕激素受体免疫学染色，以排除激素敏感性肿瘤并进行特殊治疗。 角蛋白（keratins）CK7 和 CK20 染色可能会提供原发性癌灶的位置信息，嗜铬粒蛋白 A CgA （chromogranin A）和突触小泡蛋白（synaptophysin）染色主要用于判断神经内分泌分化（表 1）。CK7，卵巢、肺和乳腺癌阳性，胃结肠、前列腺阴性。 CK20，用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性癌阳性。鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌和卵巢非黏液性肿瘤常阴性。 KI-67，(细胞增殖标志指数)数值越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。 目前，基因表达分析实验已经进入临床医疗市场，主要用于确定原发灶不明癌症的起源组织。这些实验有助于确定患者原发性肿瘤潜在的发生部位。然而，尚不得知原发性肿瘤特异性治疗方式是否对转移瘤有效，仍待进一步验证。 表 1 原发灶不明癌症患者活检组织的常规免疫组织学检查

原发灶不明癌丨基因组时代下，原发灶不明癌之谜可以解开？还是依然存在？

原发灶不明癌丨基因组时代下，原发灶不明癌之谜可以解开？ 还是依然存在？ 现有癌症诊疗体系中，明确原发部位仍是进行标准化治疗的基础，但是，在临床上仍有3~5%的癌症是无法确定原发部位的，他们称之为原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，CUP）。 原发灶不明癌（CUP），是指一类经病理学诊断确诊为转移性，但是经过详细检查和评估仍无法明确原发部位的癌症，是最常见的十大癌症之一，死亡率位列第4。1 ▲ 原发灶不明癌：癌细胞已在体内扩散，但原发灶不明 随着生物技术在医学领域的快速发展和人们在细胞分子水平对肿瘤发病机制认识的深入，肿瘤诊疗已经进入了全新的基因组时代。 那么， 在基因组时代下， 原发灶不明癌之谜可以解开？ 还是依然存在？

太长不想读版： 基因组时代下，可以为我们揭开原发灶不 明癌的（部分）面纱，但是，原发灶不明癌之 谜依然存在！仅使用全面的分子谱分析结果来 管理CUP 的最佳治疗方法还为时过早。未来， 随着影像学、组织病理和分子诊断技术的进步， 不同检测手段有机结合、相互补充，将推动 CUP 临床诊断的不断发展，帮助更多的患者 明确原发部位，从而实现癌症的精准治疗。 在美国，原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，以下简称为CUP）将占2019年所有诊断癌症的2％左右（或约31,500例）。总体而言，其发病率估计约为所有肿瘤的 3％至5％，它是发达国家最常见的10种肿瘤之一。尽管多年来诊断为CUP的癌症比例已经下降，但这些恶性肿瘤仍然难以治疗，并且预后通常较差。2 大多数诊断为CUP的患者存在转移性疾病，通常发生在肝脏，肺部，骨骼和淋巴结中。通过尸检发现的大多数CUP患者的原发灶肿瘤不到1cm（无法通过现有技术检出），目前还不能确定导致癌症从如此小的部位扩散或传播的机制。3 研究人员在对尸检研究结果的全面审查中，发现 844例原发灶不明癌的病例中，73%的病例在尸检后能确定原发肿瘤的解剖学起源。原发灶的部位最常见于肺部（27％），胰腺（24％），肝胆系统（8％）和肾脏（8％），其他部位位于肠道，生殖系统和胃部等。4

原发灶不明肿瘤的诊断与治疗

原发灶不明肿瘤的诊断与治疗 前言： 原发灶不明肿瘤（CUP）指已经病理证实为转移性肿瘤，但无法发现原发部位的肿瘤。该类型肿瘤，具有侵袭性强的特点，转移方式难以预测，患者死亡率高。流行病学研究结果显示，CUP的发病率占所有肿瘤的2.3～5.0%。发病后，早期确诊并给予治疗，是延长患者寿命的主要途径。为改善预后，本文于本院2014年1月～2018年1月收治的CUP患者中，随机选取34例作为样本，阐述了疾病的诊断以及治疗方法，观察了临床疗效： 1 资料与方法 1.1 一般资料 以本院2014年1月～2018年1月收治的CUP患者34例作为样本，患者资料如下：性别：男/女=20/14，年龄（43.25±10.54）岁，所有患者均已经病理诊断确诊为CUP，患者自愿参与本次研究。 1.2 方法 1.2.1 诊断方法 所有患者均采用相同方法诊断，包括病史采集、体格检查、实验室检查等。此外，临床同样应将18F-FDG PET/CT全身性影像学诊断技术应用到疾病的诊断过程中，方法如下：（1）准备18F-FDG PET/CT诊断仪，18F-FDG为显像剂。（2）放化纯95%、放射性浓度370GBq/L。（3）诊断

前，患者需禁食4～6h，伴有高血糖者，应口服降糖药物或注射胰岛素降血糖，待血糖值达到4.5～11mmol/L时，方可给予诊断。（4）平静状态下，以5.5～6.6MBq/kg的剂量，给予18F-FDG显像剂注射，患者饮水200～00ml。（5）嘱患者于安静、避光环境下静卧60min，排尿，给予PET/CT诊断。（6）自颅顶至大腿中上段给予低剂量螺旋CT扫描，电压120kV、电流110mA，转速0.7s/周，速度29.46mm/s，矩阵512×512。（7）给予PET放射扫描，矩阵256×256，床位6～7个，采集时间1.5～3.0min。 1.2.2 治疗方法 确诊后，应根据患者的诊断结果给予放化疗。例如：原发灶不明肿瘤中的颈部转移癌治疗方法如下：（1）针对转移灶位于单侧且较大者，应于根治术前给予放疗，放射剂量50Gy/5周，隔2周后手术。（2）应根据肿瘤所处的位置，对照射野进行设计。如肿瘤位于下颈部及锁骨上，肿瘤放射剂量应为60～70Gy/6～7周，中间挡铅2～3cm，于双侧下颈及锁骨上区联合野照射。 1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件处理数据，计数资料采用χ2检验，以（%）表示。计量资料采用t检验，以（均数±标准差）表示。P0.05视为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 34例患者的疾病检出率 2.2 34例患者的治疗效果

原发灶不明的转移癌

原发灶不明的转移癌 原发肿瘤不明的转移性癌是指通过组织学或细胞学检查，可以证实为转移癌，但病史和临床表现不能提供原发肿瘤的证据。在原发肿瘤不明的转移性癌中，腺癌占40%，原发肿瘤可能为：肺、胰腺、胃肠道、胆、肝、肾、乳腺、前列腺、甲状腺、肾上腺以及生殖细胞的肿瘤；未分化癌占40%，几乎任何部位皆可发生；鳞癌占13%，主要来自肺、头颈部、食管、宫颈、膀胱等部位的肿瘤；其它类型的肿瘤占7%。 [诊断标准] 原发肿瘤不明的转移性癌其诊断必须满足以下条件：通过组织学或细胞学检查证实肿瘤是转移性恶性肿瘤，而不是原发肿瘤。既往无恶性肿瘤病史。 [治疗方案] 1．手术： 对单个的转移性病灶可行手术切除，可起到治疗和诊断的目的。 2．放疗： 对脑转移性肿瘤可行全脑照射，对骨转移性肿瘤也可局部放疗，头颈部肿瘤如不能手术也可放疗，以缓解症状、减轻痛苦、延长生命。 3．化疗： 根据病理和所推测的肿瘤选择化疗方案。腺癌来源于消化道和肺组织较多，鳞癌来源于肺、头颈部较多，未分化癌来源于肺、淋巴系较多，可选择相应的化疗方案（参见各有关章节）。对怀疑是来源于乳腺、前列腺的肿瘤，可试行内分泌治疗。 [疗效评价标准] 1.可测量的病变 完全缓解(CR)：肿块完全消失,时间持续≥1个月。 部分缓解(PR)：肿块缩小≥50%,时间持续≥1个月。 测量可采用双径，也可单径测量。 （1）)双径测量:指肿块的两最大垂直径的乘积。 单个病变：肿瘤体积缩小≥50%, 多个病变：多个肿块的体积之和缩小≥50%。 （2）单径测量:线状肿块长度缩小≥50%。 无变化(NC)：肿块缩小＜50%,或增大未超过25%，未出现新的病变。 进展(PD)：一个或多个病变增大≥25%,或出现新的病变。 2.不可测量的病变 CR 所有症状及体征完全消失,时间持续≥1个月。 PR 肿瘤大小估计减少≥50%,时间持续≥1个月。 NC 病情无明显变化,时间持续≥1个月,肿瘤大小增大估计＜25%,缩小＜50%。 PD 出现新的病灶,或原有病变增大估计≥25%. 3.骨转移 CR 经X线及扫描等检查,骨转移性病变完全消失,时间持续≥1个月。 PR 溶骨性病灶部分缩小,钙化或成骨性病变密度减低,时间持续≥1个月。 NC 骨转移病变无明显变化,时间持续≥2个月。 PD 出现新的病灶,或原有病灶增大。 [预后评估]

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤诊治指南(2023年版)要点

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤诊治指南（2023年版）要点 摘要 原发灶不明肿瘤（CUP）和多原发肿瘤（CMP），因其临床异质性高、发病率低、循证医学证据的相对匮乏及临床疾病认识的相对局限，目前诊疗仍面临巨大挑战。随着对疾病影像学、病理学、基因特点等认识的不断深入，多学科的协作和发展，以及分子靶向治疗和免疫治疗的针对性探索正在不断地更新对这部分患者治疗的理念和手段。本指南的制定旨在为临床工作者提供CUP和CMP患者诊疗的原则和纲要，为患者提供从诊断、治疗到康复的全流程规范化指导。 原发灶不明肿瘤 1 原发灶不明肿瘤的诊疗总则 1.1 概述 原发灶不明肿瘤（CUP），也称原发不明肿瘤、不明原发肿瘤、隐匿性XX 癌，是指转移灶经病理学检查确诊为恶性肿瘤，而治疗前经过详细病史询问﹑体检和各项检查均未能明确其原发病灶。原发灶不明的原因可能有：检测手段尚不够充分，病理组织采样不足，原发灶已去除，肿瘤广泛转移致使原发灶难以辨认，肿瘤播散方式特殊，原发灶太小，原发灶自发消退

等。 1.2 流行病学 CUP占所有癌症新发病例的2%～10%。 1.3 原发灶不明肿瘤诊断的书写建议 1.4 原发灶不明肿瘤的MDTtoHIM诊疗模式 1.5 原发灶不明肿瘤的MDTtoHIM讨论结果模版 2 原发灶不明肿瘤的诊断原则 2.1 疑似原发灶不明肿瘤 2.2 上皮源性肿瘤、非特定部位 2.3 局限性腺癌或非特异性癌 2.4 鳞癌 原发灶不明的转移性鳞癌，应根据肿瘤出现的部位进行相应检查评估。

2.5 肿瘤标志物谱 AFP：AFP是目前唯一推荐在临床常规使用，灵敏度和特异度最高的肝细胞癌标志物。 PSA：PSA是目前前列腺癌最理想的血清肿瘤标志物，常用于前列腺癌筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测；尤其老年男性应常规检测PSA。 HCG：游离的β-HCG是生殖细胞肿瘤特异性标志物，与肿瘤恶化程度密切相关，年龄≤40岁、怀疑生殖细胞肿瘤时必查。 CA12-5：CA12-5是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，是目前卵巢癌预测和疗效监测应用最广泛的肿瘤标志物，浓度升高程度与肿瘤负荷及分期相关。 2.6 放射诊断 原发灶不明肿瘤放射诊断以CT为主，建议增强扫描，包括颈、胸、腹、盆部。近年来多参数MRI（mp-MRI）检查，包括常规平扫图像、弥散加权图像（DWI）和动态增强MRI（DCE-MRI）在肿瘤诊断、鉴别和疗效评估中的应用越来越广泛，特别是对一些组织器官肿瘤的检出和鉴别有更

原发性肝癌的诊断和鉴别诊断

原发性肝癌的诊断和鉴别诊断 ——摘自南京解放军第八一医院肿瘤内科刘秀峰主任医师 〔一〕高危人群的监测 35~40岁以上的HBV HC\M染者,中老年男性中HBVfe量高者、HCV^染者、HBW HCV1叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病或肥胖者以及有直系亲属肝癌家族史者,均为肝癌的高危人群,应该严密监测, 每6个月行AFP及肝脏超声检查一次. 〔二〕临床表现 具备高危因素,合并肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦、黄疸、腹水者,应高度警惕肝癌可能. 〔三〕体征 1.多数肝癌患者无明显相关阳性体征. 2.合并高危因素者,出现肝大伴或不伴结节、上腹肿块、黄疸、腹水、脾大等,应警惕肝癌可能. 3.肝掌、蜘蛛痣、血管痣和腹壁静脉曲张等为肝硬化体征. 4.临床诊断为肝癌的病人近期出现咳嗽、咯血、骨痛、病理性骨折、左锁骨上淋巴结肿大等提示远处转移的可能. 〔四〕辅助检查 1.血液生化检查 对于原发性肝癌,可能出现血液碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳

酸脱氢酶或胆红素升高、白蛋白降低等肝脏功能改变以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变. 2.肿瘤标志物检查 AFP(甲胎蛋白)是肝癌诊断中最好的肿瘤标记. 3.影像学检查 (1)腹部超声(US)检查：US检查因操作简便、价廉、直观,已成为肝脏检查常用且重要的方法.对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤等的鉴别诊断有较大参考价值,但因解剖部位及操作者手法和经验等因素的限制,使其检出敏感性和定性准确性受到一定影响.实时US造影可动态观察病灶的血流动力学情况, 有助于提升定性诊断水平.而术中US直接在开腹后的肝脏外表探查,防止了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰,可发现术前影像学检查皆未发现的肝内小病灶. (2)CT检查：CT的分辨率高,特别是多层螺旋CT,扫描速度极快,数秒内可完成全肝扫描,防止了呼吸运动伪影；可进行多期动态增强扫描,最小扫描层厚为,大大提升了肝癌小病灶的检出率和定性准确性.增强扫描除可清楚显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外,还可明确病灶和血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大、邻近器官有无侵犯,为临床准确分期提供可靠的依据. (3)MRI检查：无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,在显示肝癌病灶内部的组织结构如出血坏死、脂肪变性等及对包膜的显示均优于CT和US特别是高场强MRS备的不断普及和开展,使MR3描速度大大加快,可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描,

肺 癌诊断与鉴别诊断

肺癌——诊断与鉴别诊断 肺癌——诊断与鉴别诊断 一、诊断 （一）诊断依据 1.无任何症状、体征，X线胸片发现肺部孤立结节或肿块，呈分叶状或有细毛刺，或经CT 检查经断层证实有支气管阻塞征象者，应疑为肺癌。 2.长期吸烟的男性年龄在40岁以上，刺激性咳嗽，伴有间断或持续少量咯血，胸片发现肺部局限性病灶，经积极抗炎或抗结核治疗（2~4周）无效或病灶反趋增大者。 3.节段性肺炎在2~3个月内发展为肺叶不张，或肺叶不张短期内发展为全肺不张者，或在肺不张根部出现肿块，特别是生长性肿块者。 4.短期内出现无其他原因的一侧增长性胸水、或一侧多量血性胸水而同时伴有肺不张者，应作支气管镜检查核实。 5.明显气急、咳嗽，X线胸片两侧呈粟粒样或弥散性病灶，应排除粟粒性结核、肺转移癌、肺霉菌病等病变者。 6.胸中发现肺部块形，伴有肺门或（和）纵隔淋巴结肿大，并出现上腔静脉阻塞、喉返神经麻痹等神经血管压迫症状，或伴有远处淋巴结转移者。 7.细胞学检查或活组织检查明确诊断者。 （二）临床分期分型 1989年国际抗癌联盟（UICC）关于肺癌的TNM分期如下。 原发性肿瘤（T）分期： TX：痰液中找到癌细胞，但X线或支气管镜检查未见病灶；或再治病人，原发灶大小无法测量。 T0：无原发肿瘤证据。

Tis：原位癌。 T1：肿瘤≤3cm，局限于肺或脏层胸膜内，支气管镜检查肿瘤近端未累及叶支气管；任何大小的浅表肿瘤仅局限在支气管壁蔓延。若延伸超过叶支气管至到达到总支气管，也分为T1。 T2：肿瘤≥3cm，或肿瘤侵犯叶支气管，但距离隆突2cm以外；或肿瘤浸润脏层胸膜；肺叶的阻塞性肺炎或肺不张，但未累及全肺。 T3：任何大小的肿瘤，直接累及胸壁、膈肌、纵隔胸膜或心包，但未累及心脏、大血管、气管、食管或椎体；或肿瘤在气管内距隆突不到2cm，但未累及隆突；全肺的阻塞性肺炎或肺不张。 T4：任何大小肿瘤累及纵隔或心脏、大血管、椎体、气管隆突或有恶性胸水。 淋巴结转移（N）分期： N0：无淋巴结转移。 N1：支气管旁或同侧肺门淋巴结转移。 N2：同侧纵隔淋巴结和隆突下淋巴结转移。 N3：对侧纵隔淋巴结、对侧肺门淋巴结转移；同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移。 远处转移（M）分期： M0：无或未发现远处转移。 M1：有远处转移，或有颈部淋巴转移。 根据上述原发灶和转移灶的情况归纳临床分期如下： 隐癌：TX N0 M0。 0期：Tis N0 M0。 Ⅰ期：T1 N0 M0；T2N0 M0。 Ⅱ期：T1 N1 M0；T2 N1 M0。

基于分子指导的原发灶不明肿瘤临床诊治实践的中国专家共识要点

基于分子指导的原发灶不明肿瘤临床诊治实践的中国专 家共识要点 1.原发灶不明肿瘤指的是无法确定肿瘤起源的恶性肿瘤，占所有肿瘤 患者的2-7%。由于其特殊性和复杂性，对其诊断和治疗一直是临床难题。 2.临床表现无特异性，包括发热、乏力、体重下降等。在初步评估中，须对患者的病史、体检结果、实验室检查结果进行综合分析，初步筛查潜 在原发灶的类型。 3.全身检查是确定患者的原发灶特异性的重要手段，包括胸片、超声、乳腺成像、肠胃镜等多种检查手段。 4.对原发灶不明肿瘤的诊断，首选的方法是组织病理学检查，包括活 检或切除手术。多种组织化学和免疫组化学检查可以帮助确定肿瘤类型和 起源。 5.对于原发灶不明肿瘤的分子筛查非常重要。通过基因测序和基因组 学分析，可以确定肿瘤的特定遗传变化，进一步指导治疗选择。 6.针对原发灶不明肿瘤的治疗策略主要包括手术、化疗、放疗和靶向 治疗。治疗方案需要根据患者的病情、肿瘤特征和患者个体化指导来确定。 7.化疗是原发灶不明肿瘤的主要治疗手段，包括多种化疗药物的联合 应用。药物的选择应根据肿瘤类型、遗传变化和药物敏感性来确定。 8.靶向治疗是近年来用于治疗原发灶不明肿瘤的新方法。通过抑制肿 瘤特定的异常信号通路，可以达到针对性治疗的效果。 9.放疗可以用于局部病灶的治疗，有效控制肿瘤的生长。对于无法手 术切除的患者，放疗也是一种有效的治疗选择。

10.对原发灶不明肿瘤的预后预测和监测，分子标志物在临床中起着重要作用。包括基因变异、蛋白质表达和肿瘤标志物等。 11.临床研究和多学科团队合作是推进原发灶不明肿瘤诊治的重要手段。通过患者队列的建立、临床试验的开展和知识共享，可以不断提高诊治水平。 12.在原发灶不明肿瘤的治疗中，重要的是尊重患者的意愿和权益，提供全面的信息，进行患者教育，并与患者共同制定个体化的治疗计划。 总之，对于原发灶不明肿瘤的诊断和治疗，分子指导是一个非常重要的方法。通过综合运用分子筛查、组织病理学检查和临床评估，可以为患者提供更有效和个体化的治疗方案。此外，临床研究和多学科团队合作也是进一步推动原发灶不明肿瘤诊治的关键。

CK7CK20组合与转移癌的原发灶鉴别

CK7CK20组合与转移癌的原发灶鉴别 寻找来源 来源不明转移性肿瘤指未发现明确原发部位的转移性肿瘤，占所有肿瘤中的3%-5%。临床上，确定肿瘤的原发部位对进一步治疗和预后判断都有重要意义。通过HE染色从形态学上并不能对转移癌的来源做出判断。近年来基于免疫组化技术，越来越多有价值的抗体用于临床诊断，有助于病理医生明确转移性肿瘤的性质和来源。 人体上皮细胞中的细胞角蛋白（cytokeratins,CK）有20种，在判断转移性肿瘤的原发部位用途最多的是CK7和CK20。CK7在上消化道肿瘤胆管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢、子宫内膜和乳腺癌表达，而CK20正常在下消化道上皮、尿路上皮以及Merkel细胞中表达。 如上图所示，（1）CK20+/CK7-意味着结直肠原发，75%~95%的结肠癌显示该种免疫表型。（2）CK20-/CK7+在多种肿瘤中发现，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及子宫内膜癌。胆管癌和胰

腺癌也可表现为CK20-/CK7+或CK7+伴随CK20局灶阳性。此外，85%肺癌为CK7阳性，而68%肺腺癌和25%肺鳞癌TIF阳性，所以可联合TIF-1进一步确定是否肺部原发。（3）CK7+/CK20+出现在包括尿路上皮癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌，等但这些肿瘤并不都是CK20阳性，如1/3的胰腺癌即为CK20阴性。（4）CK7-/CK20-在肝细胞瘤、肾细胞癌、前列腺癌以及鳞状细胞癌中发现，进一步的鉴别诊断可联合使用其他的免疫标志物，如HepPar-1(肝细胞癌)和PSA （前列腺癌）。 总之，CK7和CK20在病理诊断中广泛用于确定转移性肿瘤的原发部位，实际应用中进一步的鉴别诊断还需要联合使用多种免疫标记物，上表简单总结了较常使用的一些组织特异性标记物。 [1] Varadhachary GR. Carcinoma of Unknown Primary Origin. Gastrointestinal Cancer Research?: GCR. 2007;1(6):229-235. CK7(GM7018;OV-TL 12/30)和CK20(GT2042;Ks20.8)备货充足，欢迎订购！更多资讯可登陆官网“学术中心”查阅《基因科技快讯》 基因科技精准医疗的践行者

原发性肺癌诊断治疗规范

原发性肺癌(以下简称肺癌) 是我国最常见的恶性肿瘤之一。为进一步规范我国肺癌的诊疗行为，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，在原卫生部《原发性肺癌诊疗规范(2011 版)》的基础上制订了2015 年版原发性肺癌诊疗规范。丁香园为您整理了其中的精华。 诊断 1. 临床表现 肺癌早期可无明显症状，当病情发展到一定程度时，常出现以下症状：刺激性干咳、痰中带血或血痰、胸痛、发热、气促。当肺癌侵及周围组织或转移时，可出现转移部位的相应症状，如侵犯喉返神经出现声音嘶哑；侵犯上腔静脉，出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现等。 2. 体格检查 多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征，当病情发展到一定程度时，可出现原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵状指(趾)、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。 3. 实验室检查 推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（CEA），神经元特异性烯醇化酶（NSE），细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）和胃泌素释放肽前体（ProGRP），以及鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）等。 NSE 和ProGRP 是诊断小细胞肺癌（SCLC）的理想指标；CEA、SCC 和CYFRA21-1 水平的升高有助于非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断。 建议患者在治疗开始后1～3 年内，应每 3 个月检测 1 次肿瘤标志物；3～5 年内每半年 1 次；5 年以后每年 1 次。随访中若发现肿瘤标志物明显升高(超过25％)，应在 1 个月内复测 1 次，如果仍然升高，则提示可能复发或存在转移。 4. 影像学检查 胸片是肺癌治疗前后基本的影像学检查方法。