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随机对照临床试验的安全性评价

临床试验中的随机分组方法

临床试验中的随机分组方法时间：2009-10-23 22:17:46 来源：admin 万霞1，刘建平2 (1．中国医学科学院基础医学研究所/中国协和医科大学基础医学院流行病学教研室,北京市东单三5号, 100005; 2．北京中医药大学循证医学中心) 【摘要】成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤:(1)产生随机分配序列用于试验组和对照组的分配; (2)随机分配方案在随机分组实施过程中的隐匿。随机分组方法有: 简单随机化、区组随机化分段(或分层)随机化、分层区组随机化及动态随机化等;随机分配方案隐匿的方法有按顺序编码、不透光、密封的信封, 中心随机系统, 编号或编码的瓶子或容器, 中心药房准备的药物等。科研工作者在临床研究中需要根据设计方法, 正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法。【关键词】随机分配; 随机分组; 随机方案; 隐匿随机分配方法确保对比组之间基线均衡可比,被认为是减少两组患者选择偏倚的最佳方法[1]。因此,有学者认为正是由于随机分配方法,使得随机对照试验在提高医疗卫生服务中起着至关重要的作用[2]。在临床研究中,正确地实施真正的随机分配是临床试验的关键。成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤[3]:(1)产生随机分配序列并用于随机分配到试验组和对照组; (2) 随机分配方案在随机分组中的隐匿(allocation concealment)。没有随机隐匿的随机临床试验也称为开放式的随机对照试验。有试验研究表明[4],如果用不适当的分组和双盲方法, 即使是随机临床试验,其干预效果也会被显着地高估(在一项研究中干预效果平均被夸大约50% )。遗憾的是90%以上的随机临床试验随机分组不恰当[5]。对卫生系统重大科研课题的终审标书进行的系统评价发现,部分治疗性研究存在假的随机分组[6]。有学者分层随机选择综合性国家级中医药学术期刊4种、省级和中医学院(大学)学报类中医药学术期刊各10种, 专业杂志(如针灸) 4种, 共计28种, 从1996 年12月开始回溯20年, 从中选取所有中医药疗效评价的文章逐一评阅。研究结果发现, 83%的文章未描述随机分组方法,操作是否恰当难以判断[7]。

药物临床试验安全评价广东共识(2020年版)

药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版）广东省药学会2020年8月1日发布更新说明药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。本共识旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考。随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，也不断收到一些完善建议。2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP 全面接轨的决心和行动力。安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP结合国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程

序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！共识撰写小组2020年7月14日目录一总则二定义 2.1 不良事件 2.2 严重不良事件 2.3 重度不良事件与严重不良事件 2.4 药物不良反应 2.5 可疑且非预期严重不良反应 2.6 重要不良事件 2.7 治疗期出现的不良事件 2.8 特别关注的不良事件三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 3.1 不良事件名称的确定 3.2 不良事件的开始时间 3.3 不良事件的随访 3.4 不良事件的结束时间

-临床试验中的随机分组方法

正确使用随机分组是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。随机化分组的方法有多种,但真正的随机化应符合下列原则: (1）医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2）医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。其随机分组方法包括: 简单随机化( simple rando mizaton)、区组随机化( blockrandomi zation )、分段(或分层) 随机化( stratifiedrandomization)、分层区组随机化( stratified blockrandomization) 及动态随机化( dy namicrandomization)等。 1. 1 简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明, 当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此，采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题, 使分组后各组例数相等。操作步骤: (1）编号: 将N个实验单位从1 到N 编号。动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号;(2）获取随机数字: 从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字; (3）求余数: 随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4）分组: 按余数分组; (5）调整: 假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数, 现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此,将第1 例从甲组调整到丙组中去。

《药物临床试验安全评价

药物临床试验安全评价?广东共识（2018）（广东省药学会2018年4月23日印发）更新说明药物临床试验的安全性评价是全面?客观评价一个试验药物不可或缺的内容?安全信息的收集?评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素? 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会于2016年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考?随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，本专委会也不断收集和整理来自临床实践的困惑点以及业内人士的共识做法，并于2017年8月至2018年3月期间向行业广泛征求修改意见和建议，得到不少热心人士的积极参与，其中部分建议已写入本版共识? 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中一直存在尚待明确和共同遵循的做法?本次更新，对之前版本进行了全面梳理，力求不断完善，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共识? 本次修订得到本专委会各位专家的指导，特别感谢洪明晃教授对“肿瘤进展是否作为SAE上报”的悉心指导，同时也感谢黄菲霞?赵杏娜等同行在共识征求意见期间提供的宝贵建议和参考依据?在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢! 共识撰写小组 2018年4月8日

目录 1 总则 (3) 2 定义 (3) 2.1 不良事件 (3) 2.2 严重不良事件 (3) 2.3 重度不良事件与严重不良事件 (4) 2.4 可疑的?非预期的严重不良反应 (4) 2.5 重要不良事件 (4) 2.6 治疗后出现的不良事件 (4) 3 不良事件/严重不良事件的收集?记录?描述 (4) 3.1 不良事件名称的确定 (4) 3.2 不良事件的开始时间 (5) 3.3 不良事件的随访 (5) 3.4 不良事件的结束时间 (5) 3.5 不良事件的转归 (5) 3.6 不良事件的合并用药 (5) 3.7 不良事件的严重程度 (6) 3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述 (6) 4 不良事件/严重不良事件的因果关系判断 (6) 4.1 因果关系判断的思路 (7) 4.2 因果关系判断的标准 (7) 4.3 因果关系判断的结果 (7)

2018年临床试验各期l临床试验周期及案例数量

新药研发临床前研究周期及案例数量临床试验一共分成四个阶段（即四期），前三期为新药上市前的临床试验，第四期为上市后的临床试验。具体包括： I期临床试验：是新药进行人体试验的起始期。以20一30名健康志愿者为主要受试对象，进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据医|学教育网搜集整理。 Ⅱ期临床试验：是以新药预期应用的患病人群样本为对象，初步评价治疗作用的阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 III期临床试验：试验的设计是采用多中心开放随机对照试验，随机分组方法和药物编码方法与Ⅱ期临床试验类似，通过增加样本量（试验组病例不少于300例和对照100例）并根据试验目的的调整选择受试者标准，适当扩大特殊受试人群，及更为丰富的观察项目或指标等措施，进一步考察不同对象所需剂量及依从性。Ⅲ期临床试验的条件应尽可能接近该药的正常使用条件，试验药要经中国药品生物制品检定所检定合格，供药时，标明药物系专供临床试验用。 Ⅳ期临床试验：是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部份，是上市前新药I、Ⅱ、Ⅲ、期试验的补充和延续。它可以验证上市前的结果，还可对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。

新药研发的几个周期新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的系统工程，完成前期的基础研究(药理、毒理、药效等动物研究)后开始申请进入人体临床试验阶段。您所问的临床试验的周期，应该就是临床试验的期别(I、II、III、IV期): I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标

上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价

发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题价作者杨焕部门正文内容审评五部杨焕摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。

关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。一、安全性数据的总结和分析一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。 1. 用药/暴露的程度

随机对照临床试验(RCT)

随机对照临床试验（RCT）方案拟定指引 1.题目 2.前言 2.1.背景和原理（描述研究问题，说明进行试验的理由、及对照组选择的解释） 2.2.受益/风险评价 3.研究目的和终点 3.1.目的主要目的次要目的 3.2.终点主要终点及定义次要终点及定义（包括特定的连续型变量/分类变量，转化值( 如从基线开始的改变值、最终值、至终点事件发生的时间等) ，统计量( 如中位数、比例) 及每个结局指标的时间点等；应解释所选有效性/安全性结局指标与临床的相关性） 4.研究设计 4.1.总体研究设计（试验设计的描述，包括试验设计类型( 如平行组、交叉、析因以及单组) ，分配比例及研究类型( 如优效性、等效性、非劣势性、探索性等)。例如可这样描述， ***人群 ***干预***多/单中心、随机、双盲、平行组对照研究）

4.2.研究简要流程图 5.研究人群筛选 5.1.入选标准 5.2.排除标准 5.3.退出标准 6.研究治疗分组 ? A 组： ? B 组： 6.1.随机化分组 6.1.1产生随机序列分配的方法 (详述采用何种随机方法。如有分层，则要详述分层因素及其例数分配) 6.1.2随机分配的隐藏（详述用于执行随机分配的方法，如中央随机、密封不透光的信封法等） 6.2.盲法及揭盲（实施干预措施后对谁设盲( 如受试者、医护提供者、结局评估者、数据分析者) 、如何实施盲法、在怎样的情况下可以揭盲，以及试验过程中紧急揭盲的程序） 7.研究程序 7.1.研究治疗期（描述每组的干预措施，包括怎样及何时给予该干预措施；强烈建议附上研究日程表，应包含筛选期、治疗期和随访期等） 7.2.研究性药物/治疗的供应 7.3.给药方法及剂量调整（阐述对受试者治疗方案中止或者方案调整的的标准，及相关不良事件的处理） 7.4.伴随治疗、随访访视（描述在试验期间允许或禁止使用的相关干预措施）

药物临床试验.安全评价.广东共识

广东省药学会药物临床试验专业委员会安全评价?广东共识（2016）（广东省药学会2016年7月25日印发）起草说明药物临床试验的安全性评价是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。安全信息的收集、评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素。药物临床试验过程中，安全性评价环节一直是研究各方存在争议的部分。但迄今，在信息发现、收集和评价过程中尚缺乏共识、指南或标准供研究者借鉴与遵循，因此，在研究方案具体实施过程中，各申办方常采用各自不同的操作方法和评价标准。为了明确临床试验过程中药物安全性评价相关概念、原则和方法，增加研究的可操作性，以期提高药物临床试验安全信息质量并规范评价方法，本专委会特组织专家、同道共同讨论、撰写，形成此共识以供借鉴。作为一次初步尝试，本共识仍存在不足之处，望与业内专家及同道一起，结合具体实践不断修订与完善。本共识撰写工作由曹烨、万邦喜共同发起、组织和撰写。来自跨国制药企业的7位同行(李艳等)和医疗机构的3位研究者（中山大学附属肿瘤医院徐立医生、陈功医生、张阳医生）参与审阅。在专委会广泛征求意见期间，得到专委会主任委员洪明晃教授的悉心指导，收到“肿瘤医院联盟”、“药物警戒在中国群”以及很多专家同行的建设性修改意见。在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！共识撰写小组 2016年6月30日

目录一、总则 (4) 二、定义 (4) 1.不良事件的定义与类别[1][2][3] (4) 2.严重不良事件[3][4][5] (5) 3.重度不良事件与严重不良事件[1][3][4] (6) 4.可疑的、非预期的严重不良反应[4][6][7] (6) 三、不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 (7) 1.不良事件名称的确定[2][8][9] (7) 2.不良事件的开始时间[2][4][6][8] (7) 3.不良事件的随访[10][11] (8) 4.不良事件的结束时间[2][6] (8) 5.不良事件的转归[2][12] (8) 6.不良事件的合并用药[8][13] (9) 7.不良事件/严重不良事件的记录与描述[2][14][15] (9) 8.反复发生的不良事件[2][16] (9) 9.不良事件的严重程度[3][17] (10) 四、不良事件/严重不良事件的相关性判断[2][3][11][18][19] (10) 五、严重不良事件处理原则与报告时限[18] (11)

临床试验设计原则

临床试验设计原则设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。一、设置对照有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。（一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药的差异无统计学意义。显然，只有设置对照组才能确定降脂药的副作用。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。（二）对照的类型临床上常用对照类型如下：

新药上市前临床试验安全性数据的分析与评价

４６４中国临床药理学杂志第２５卷第５期２００９年９月（总第１２ｌ期）新药上市前临床试验安全性数据的分析与评价Ｃｌｉｎｉｃａｌｓａｆｅｔｙｄａｔａａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｄｕｒｇｓｉｎｔｈｅｐｒｅ－ａｐｐｒｏｖａｌｐｈａｓｅ杨焕（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京１０００３８）ＹＡＮＧＨｕａｎ（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３８，Ｃｈｉｎａ）收稿日期：２００９—０２—１７修回日期：２００９—０７—１４作者简介：杨焕（１９７０一），女，副主任医师，主要从事药品技术审评工作通讯作者：杨焕Ｔｅｌ：（ｏｌｏ）６８５８５５６６Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｓｈｕｍａｎ＠ｃｄｅ．ｏｒｇｙｃｎ摘要：本文分析了上市前药物临床试验进行不良反应监测与评价的特点，介绍了安全性数据的分析、总结和评价方法，阐明了临床试验中需要特别关注和要评价的安全性问题，强调风险评估（即患者获益与风险比最大化）的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期中。关键词：新药；上市前临床试验；安全性数据中图分类号：Ｒ９５４文献标识码：Ｃ文章编号：１００１—６８２１（２００９）０５—０４６４—０３关于临床试验中的安全性数据如何进行总结、分析与评价，自２０世纪９０年代以来，人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ＩＣＨ中的Ｅ２／Ｅ３／Ｅ６／Ｅ９，均涉及此方面的内容¨ｏ；国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）在２００５年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》心－３］，建议同时参考。１上市前临床药物不良反应监测与评价的特点上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价，是新药开发的重要环节，为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。《药品Ｉ晦床试验管理规范》（ＧＣＰ）是指导和规范药物临床试验过程的法规性文件ＭＪ，可以有效地保证临床试验结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节，同样必须遵循ＧＣＰ的要求。１．１ＧＣＰ中的有关安全性评价的要求ＧＣＰ中的临床试验方案、研究者职责、申办者（注册申请人）职责、监查员的职责、记录与报告等章节，都包含对安全性数据收集和管理（即药物不良反应监测）的具体要求，由此可见对药物安全性评价的要求，贯穿整个ＧＣＰ的实施中。１．２药物上市前不良反应监测的特点药物不良反应监测的特点有以下５种：①在新药临床试验期问，因用药单一并用于特定目标人群和针对惟一的适应证，对于出现的不良事件较好归因。②药物不良反应定义有所不同，上市前临床研究中，由于正在进行研究的试验药物的用药剂量、疗效等均未完全确定，因此，任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应，都应当视为药物不良反应，这与世界卫生组织（ＷＨＯ）对于上市后药物不良反应的定义有一定的差异。③上市前临床试验中的不良反应／不良事件（ＡＤＲ／ＡＥ）报告，均来自有目的、明确的前瞻性临床研究，这使得ＡＤＲ／ＡＥ关联性评价较上市后易于判断。④上市前临床试验中，更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。万方数据

随机对照临床试验

随机对照临床试验(1/5): 概述随机对照试验是测试医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。这是几百年来医学积攒的智慧，是科学逻辑和方法在医学实践中的应用，是医学实践之所以能站到科学肩膀之上的理由。随机对照试验的研究证据已渗透到了临床实践的所有角落。否定对随机对照试验的信念，一个人就站到了现代科学医学的对立面，他将失去思考和行动的罗盘，他的信念将会与现代医学格格不入。随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计，是测试医学干预效果的金标准。本文介绍了随机对照试验的起源、发展、定义、原理、方法及设计的变异，并比较了观察和实验研究的特征和区别。各种研究类型都可以用来测试疗效，只是适用的阶段不同。早期探索适合用简单快速的研究类型，进一步论证需要更严谨的研究，确认疗效需要随机对照试验。值得注意的是，预期的疗效越小，需要的设计就越严谨，需要的样本量也越大。疗效特别显著时，无对照的研究就足以确认其存在。大型随机对照试验只是用来确认微小疗效的存在，不可过于强调它的地位。目录第一节概述一、定义二、发展简史三、研究实例四、基本框架五、常见名词和概念第二节随机对照试验设计的原理第三节随机对照试验的立题第四节追踪随访和资料收集第五节统计分析和疗效估计第六节样本量的大小和估计第七节随机对照试验设计的变异第八节随机对照试验中的质量控制

第九节随机对照试验中的伦理问题第十节随机对照试验与实验研究。第一节. 概述一、定义随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是一种常用的流行病学研究设计，是在人群中进行的、前瞻性的、对医学干预措施效果的测试。它首先把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等控制偏倚的措施。随机对照试验是目前在人群中最后验证医学干预措施效果存在与否及其大小的最严谨、最可靠的科学方法。病因和疾病的关系，以及治疗和转归的关系，都属于哲学上的因果关系。在研究因果关系的问题上，病例对照研究和队列研究只能观察自然或研究对象自己选择形成的暴露对健康的影响，暴露与否，以及暴露的多少，研究者不可干预。其结果是，由于暴露的背景因素不同而形成的比较组之间不存在必然的可比性，组间不可比造成的混杂是观察性研究的天然缺陷。与前述两种研究相比，随机对照试验的最大特点是，研究者用特定的方式，即随机的方式，将研究对象分成两组或多组，随机分组形成的比较组之间的背景因素可达到均衡分布，彼此几乎完全可比，完美解决了队列研究和病例对照研究中的混杂问题。在流行病学研究设计的科学性上，随机对照试验是队列研究之上的一次跳跃性提高。随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计类型，是评估医学干预效果最严谨的研究类型。虽然在研究因果关系方面，随机对照试验高于队列研究，但是由于伦理的限制，随机对照试验不能用来研究疾病的危险因素，也就是说，研究者不能按照自己的意愿，给研究对象施加对健康可能有害的因素，如可疑的危险因素。因此，随机对照试验只能用来检验对健康有益的因素或措施（如可能有益的治疗、预防措施）对人体的作用。

临床试验样本量的估算

临床试验样本量的估算样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显著来。但是中国的国情？有多少厂家愿意多做？建议方案里这么写：从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为65.0%和42.9%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显著性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。非劣性试验（α=0.05，β=0.2）时：

计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=12.365×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=12.365× (S/δ)2 等效性试验（α=0.05，β=0.2）时：计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=17.127×P(1-P)/δ2 计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=17.127× (S/δ)2 上述公式的说明： 1) 该公式源于郑青山教授发表的文献。 2) N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数； 3) P 是平均有效率，

Ⅰ期新药临床试验中安全性数据规范化分析探讨

Ⅰ期新药临床试验中安全性数据规范化分析探讨 Discussions on the standardized safety evaluation of new drugs in phase I clinical trials 收稿日期：2014－07－04修回日期：2014－08－05 作者简介：魏敏吉（1964－），男，博士，硕士生导师，主要从事临床药理研究工作通信作者：魏敏吉 Tel ：（010）82802538 E －mail ：weiminji@https://www.docsj.com/doc/1514086242.html, 魏敏吉1，王水强2，赵彩芸1 ，郭旭光 3 （1.北京大学第一医院临床药理研究所，北京100034；2.国家食品药品管理总局药品审评中心，北京100038；3.Westat Inc.Durham ，North Carolina 27703，USA ） WEI Min －ji 1，WANG Shui －qiang 2，ZHAO Cai －yun 1，GUO Xu －guang 3 （1.Institute of Clinical Pharmacology ，Peking University First Hospital ，Bei-jing 100034，China ；2.Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Ad-ministration ，Beijing 100038，China ；3.Westat Inc.Durham ，North Carolina 27703，USA ）摘要：推进创新药物Ⅰ期临床试验的策略是基于药物的获益/风险比分析，因此，在早期临床阶段就进行规范化的药物安全性评价是一个良好的开端。本文对国内完成的Ⅰ期临床试验安全性评价资料进行了分析，发现存在一些需要改进和提高的方面，如不良事件术语需要统一以及规范化呈交、实验室检查指标的分级、需要关注的重要和未期望的不良事件等。针对这些不足，建议按照人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）指导原则的要求进行规范化的安全性分析。关键词：Ⅰ期临床试验；安全性分析；规范化；药物安全性；不良事件DOI ：10.13699/https://www.docsj.com/doc/1514086242.html,ki.1001－6821.2014.10.029中图分类号：Ｒ954 文献标志码：C 文章编号：1001－6821（2014）10－0966－04 Abstract ：The strategies for pushing phase Ⅰnew drug clinical trials for-ward are based on the ratio of benefit to risk.Thus it would be a good starting to perform a standardized safety evaluation when a new drug enters its early phase trial.In the present paper ，we evaluated the safety information contained in the phase I clinical study reports of new drugs and found improvements needed to be done in the following areas ，such as the standard terminology used for adverse events ，presentation of adverse events ，classification of laboratory parameters and special atten-tions to the important and unexpected adverse events ，etc.Finally ，we proposed to adopt a standardized practice based on Technical Ｒequirements for Ｒegistration of Pharmaceuticals for Human Use of International Confer-ence on Harmonization （ICH ）guidelines in the assessment of drug safety.Key words ：phase I clinical trial ；safety evaluation ；standardization ；drug safety ；adverse event 据统计，约有20%的药物因安全性方面的问题而停止开发［1］；即使已经上市，还有部分药物因安全性问题被撤市；因安全性所致的说明书修改比例更高。在2002—2005年间，美国食品药品监督管理局（FDA ）对已经批准的1601个新药（包括生物制品）进行了2645次说明书修改，主要措施是给予安全性警示或限制使用［2］。Ⅰ期临床试验是最早的人体试验，试验人群一般无基础疾病的影响，结合暴露量信息，进行有说服力的因果关系分析，从而获得重要的安全性信息。多数情况下，需根据试验的进展情况以及药物作用特点，随时补充新的Ⅰ期临床试验；有时还需要在多个中心进行研究。随着研究例数的增加，还要进行一些比较复杂的统计学分析，从中寻找一些规律。对安全性数据进行分析比较、审评、加强安全性监测及国际间协调，

预防性疫苗临床试验评价的一般考虑(三)安全性评价

CDE电子刊物摘要（529）--预防性疫苗临床试验评价的一般考虑（三）安全性评价 (2012-09-25 16:01:38) 分类：聚沙成塔标签： cde电子刊物生物制品临床试验预防性疫苗的特殊性：1.适用人群通常是健康个体，其中多数用于儿童，更需关注安全性和伦理学；2.需考虑免功能及其长期安全性；3.更注意受试者权益的维护：是否会被感染、感染的后果是否严重、能否得到有效治疗、采用安慰剂的合理性等。受试者不应处在严重疾病和伤害的危险中。采取适当措施确保受试者从科学创新中受益，且不与现行国家计划免疫产生冲突。一.一般要求：安全性监测从入选时开始，评价对象为至少接种过一个剂量疫苗的所有受试者。I期临床：确定安全性范围，为II期临床的免疫接种剂量和程序提供依据。原则：低→中→高剂量；成人→儿童→婴幼儿（免疫接种对象为儿童或婴幼儿时）。在一个剂量组或人群中未发生严重ADR时方可进行下一剂量组或人群的耐受性研究。II期临床：初步评价安全性。III期临床：通过临床流行病学、生物统计、实验室检查等方法了解试验疫苗的特性。进一步考察常见ADR的发生率，发现严重的、罕见的ADR（尽可能增大样本量。必要时进行以安全性为临床评价终点的临床研究，样本量需符合统计学要求）。一些特殊疫苗（如核酸疫苗）还需更长期的观察和监测。上市后评价：严重的、罕见的ADR。大样本量研究。二.评价时间与方式有较多国内外参考信息，对其安全性已有一定认识的疫苗：通常为接种后0.5、6、24、48、72h，以及之后的第7、14、30天；较少或基本没有参考信息，对其安全性认识不足的新疫苗：通常观察时间点更密集，观察时间更长（如半年以上）。评价方式：接种后72h内现场评价，之后可用电话、问卷等多种形式。AE记录人员事前培训。多个研究中心（点）的试验须保证评价尺度的一致性。 AE：动态监测、及时报告。试验方案中说明AE的报告人（试验者、受试者、父母/监护人）、报告方式（调查表、日记卡等）、随访持续时间、报告间隔时间。认真考虑每个病例和疫苗接种相关的生物学联系或/和因果关系的可能性，以确定ADR。三.观察指标：合理、全面、客观。根据疫苗的特点选择。建议参照临床前安全性研究结果，列出可能需要的所有观察指标。最好都有量化标准，易于确定和区别一般和严重的ADR。局部ADR：红肿、硬结、疼痛、烧灼感、搔痒等（前三者可定量分级或按强度分为强、中、弱）。新疫苗的全身性ADR观察指标建议按人体器官系统划分，在方案中事先制定ADR 分级表和强度分级评估原则（定量分级或按强度分级，参考《预防性疫苗临床试验的不良反应分级标准指导原则》）。变态反应性ADR（如自身免疫反应和自身免疫病）注意设计相关指标。例：实验室检测的自身抗体指标；自身免疫病的相关临床症状观察指标（皮疹、出血、紫癜、关节痛、血尿、局部炎症、坏死、疫苗引起的超敏反应等）。设立出现自身免疫病的观察终点。一般一旦出现自身免疫病迹象应立即停止疫苗接种。某些疫苗的临床试验方案有特定的ADR分级标准。