临床试验中的随机分组方法

临床试验中的随机分组方法

时间：2009-10-23 22:17:46 来源：admin

万霞1，刘建平2

(1．中国医学科学院基础医学研究所/中国协和医科大学基础医学院流行病学教研室,北京市东单三5号, 100005; 2．北京中医药大学循证医学中心)

【摘要】成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤:(1)产生随机分配序列用于试验组和对照组的分配; (2)随机分配方案在随机分组实施过程中的隐匿。随机分组方法有: 简单随机化、区组随机化分段(或分层)随机化、分层区组随机化及动态随机化等;随机分配方案隐匿的方法有按顺序编码、不透光、密封的信封, 中心随机系统, 编号或编码的瓶子或容器, 中心药房准备的药物等。科研工作者在临床研究中需要根据设计方法, 正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法。

【关键词】随机分配; 随机分组; 随机方案; 隐匿

随机分配方法确保对比组之间基线均衡可比,被认为是减少两组患者选择偏倚的最佳方法[1]。因此,有学者认为正是由于随机分配方法,使得随机对照试验在提高医疗卫生服务中起着至关重要的作用[2]。在临床研究中,正确地实施真正的随机分配是临床试验的关键。成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤[3]:(1)产生随机分配序列并用于随机分配到试验组和

对照组; (2) 随机分配方案在随机分组中的隐匿(allocation concealment)。没有随机隐匿的随机临床试验也称为开放式的随机对照试验。

有试验研究表明[4],如果用不适当的分组和双盲方法, 即使是随机临床试验,其干预效果也

会被显著地高估(在一项研究中干预效果平均被夸大约50% )。遗憾的是90%以上的随机临床试验随机分组不恰当[5]。对卫生系统重大科研课题的终审标书进行的系统评价发现,部分治疗性研究存在假的随机分组[6]。有学者分层随机选择综合性国家级中医药学术期刊4种、省级和中医学院(大学)学报类中医药学术期刊各10种, 专业杂志(如针灸) 4种, 共计28种, 从1996 年12月开始回溯20年, 从中选取所有中医药疗效评价的文章逐一评阅。研究结果发现, 83%的文章未描述随机分组方法,操作是否恰当难以判断[7]。

有学者[8]通过检索BMJ , JAMA , the Lancet, New England Journal of Medicine 4种杂

志近期发表的关于临床试验的文章发现,尽管已有了CON SORT 声明, 但是发表在这些杂志上的临床研究中有超过40%的文章或者报告随机隐匿的方法不充分或者根本就没有对随机隐匿的方法进行描述。而且该研究表明, 使用不充分随机隐匿的方法所报告的研究结果往往比充分使用随机隐匿方法的研究结果容易得出显著性的差异。有研究表明[2],一般情况下,与充分使用随机隐匿的临床试验结果相比,不充分随机隐匿的或者随机隐匿方案不清楚的临床试验结果往往会夸大37%的效应估计值。

1 随机化分组的方法

正确使用随机分组是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。随机化分组的方法有多种, 但真正的随机化应符合下列原则: (1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组[9]。

随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。其随机分组方法包括: 简单随机化(simple randomization)、区组随机化(block randomization)、分段 (或分层) 随机化(stratified randomization)、分层区组随机化 (stratified block randomization) 及动态随机化(dynamic randomization)等[10]。

1．1 简单随机化分组

简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整[9]。

简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时, 则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明, 当总例数为100 时, 每组刚好50例的概率仅为8%[11]。因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。

操作步骤: (1)编号: 将N 个实验单位1到N编号。动物可按体重大小,患者可按预计的样

本量编号;(2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字; (3)求余数: 随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4)分组: 按余数分组; (5)调整: 假如共有n例待调整, 需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n 后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。

例1: 欲将15 例病例随机等分到3 个组中去。方法:从随机数字表[12]中任意选择起始数, 现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后, 甲组6例, 乙组5例, 丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此, 继续查随机数字表, 下一个随机数字为58。58/3余1,因此, 将第1例从甲组调整到丙组中去。

1．2 区组随机化分组

区组随机化分组也叫均衡随机化或限制性随机化,即将随机加以约束,使各处理组的分配更加平衡,满足研究要求。在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例。区组(block)是对受试对象进行划分,即由若干特征相似的试验对象组成,如同一窝的动物、批号相同的试剂、体重相近的受试者等[12]。

区组的长度(block length)是指一个区组包含多少个接受不同处理的受试单元,即区组中对象的数目。区组的长度不宜太小,太小则形成不随机,一般区组的长度至少要求为组数的2

倍以上。区组的长度也不宜太大,太大易使分段内不均衡。如果只有两个组别(试验组和对照组) , 区组的长度一般可取4～8,如果有4个组别则区组的长度至少为8。区组长度还与试验的疗程长短有关,对于疗程较短的疾病,患者入组快,结束快,区组长短影响不大,而对于疗程比较长的疾病,区间长度不宜过大。

区组随机能够避免简单随机可能产生的不平衡[13],任何时候, 试验组(A)与对照组(B)的患者数均保持平衡,也可以说确保整个试验期间进入每一组的对象数基本相等。不仅提高了统计学效率,而且保证了分配率不存在时间趋势,即使因为某种原因患者预后存在时间趋势,也能将偏倚减到最小。其实施方法可以结合以下的实例来具体说明。

例2: 采用随机区组设计方案,以入院时间(月份)作为配伍因素,将入院时间同月相邻的4 位患者作为一个区组,试对24 名患者分配到A 和B两组处理。操作方法: (1)确定区组长度

和两个组的所有可能排列:设区组长度为4,则A 和B两组所有可能的排列为

(2 )给每种可能排列的区组分配抽样号码(见表2) ;(3)用抽签方法随机排列上述区组分配的号码。查随机数字表[12]任意选择起始数,如从第5行第5列开始向右的6个随机数字: 28、26、08、73、37、32, 按照从小到大排序得出上述区组分配的号码为: 3、2、1、6、5、4。

(4)将观察单位按事先编好的病例号从1号开始按顺序进入上述抽签后得到的区组号码顺序的各区组(见表3)。

1．3 分段(或分层)随机化分组

分层(stratifying)是将总体按某(些)特征分割为次级总体[11]。分层随机分组化法是首先根据研究对象进入试验时某些重要的临床特征或危险因素分层(如年龄、性别、病情、疾病分期等) ,然后在每一层内进行随机分组,最后分别合并为试验组(处理组)和对照组[9]。

分层随机化可保证减小Ⅰ型错误,且可以提高小样本(<400)试验的把握度;分层化对于组间样本分布的均衡性具有重要的作用[14]。但是分层随机只适合于有2～3个分层因素时,而当分层因素较多时容易出现不均衡的情况。有文献报道[15],通常受试对象100～200例之间,有2～3个分层因素,每个因素仅有2个水平时,应用分层随机化较恰当;当分层因素较多时各层所含的例数会变少,容易出现各组分层因素分布和组间例数的不均衡,影响分析结果。分层随机化分组的目的是使分组结果达到预想的例数分配,既适用于小样本又适用于大样本。

操作步骤: (1)将分组过程分多个层进行,每个层只对m个试验对象随机分组。m 必须是处理数的整倍数,为了保证随机效果,m最好是处理数的5倍以上;(2)取m 个随机, 数从小到大排序,得序号R; (3)规定R所对应的处理,如10位患者等分为两组,则R1～5为A组, R6～10为B组; (4)将m个观察对象分配完毕以后,再按以上方法对下一层m个观察对象分组,直到分组结束。

例3: 将男、女各10名受试者按照性别分层后随机等分为两组。解: 令m= 10,需分2层(男性和女性)完成全部分组。规定每段随机排列序号R 对应处理, R1～5为A组; R6～10 为B 组。按例1的方法查随机数字表,得到第1和2层的分组结果见表4。

1．4 分层区组随机化分组

多中心临床试验中普遍采用的方法是以中心分层,然后在各中心内进行区组随机化,即称为分层的区组随机化。分层有助于层内的均衡性,同时还考虑分段,即区组(block)随机地安排受试者,这将有助于增加每一段的可比性;当受试者的入组随机时间有所变化时,按分段的安排可使每个分段内试验组与对照组的样本大小安排完全符合试验方案的要求,因此,该法可保证试验结束时各中心例数接近便于管理。但是,分层区组随机化只能在影响因素(分层因素)比较少(<3)时保证组间均衡性,当影响因素多时各层所含的例数会变少,容易出现各影响因素分布和例数的不均衡,影响分析结果[16]。分层区组随机化是将区组随机化和分层随机化相结合的一种随机化方法,相对来说,是一种比较理想的随机化方法。

1．5 动态随机化[15]

动态随机化是指在临床试验的过程中每例患者分到各组的概率不是固定不变的,而是根据一定的条件进行调整的方法,它能有效地保证各试验组间例数和某些重要的非处理因素接近一致。动态随机化包括瓮(urn)法、偏币(biased coin)法、最小化(minimization)法等。在国外, 最小化法已开始应用于实际研究并被誉为临床试验的“白金标准”。我国已有一些机构和公司开发或正在开发中心随机化系统,但尚无最小化法用于临床研究的实例,关于最小化法的理论研究也较少,相信随着中心随机化系统的出现,最小化法的应用也将越来越多。

2 随机分配方案隐匿的方法

进行随机分配方案的隐匿,首先要求产生随机分配序列和确定受试对象合格性的研究人员不应该是同一个人;其次,如果可能,产生和保存随机分配序列的人员最好是不参与试验的人员[17]。其方法有按顺序编码、不透光、密封的信封 (sequentially numbered,opaque, sealed envelopes)、中心随机 (central randomization )系统、编号或编码的瓶子或容器(numbered or coded bottles or containers)、中心药房准备的药物(drugs prepared by the pharmacy) 等[2]。后两种方法目前在临床中并不常用,故下面重点介绍前两种方法。

2．1 按顺序编码、不透光、密封的信封

这是最常用的一种方法。每个研究对象所接受的治疗方案由产生的随机分配序列产生,并被放入按顺序、密封、不透光的信封中。合格的受试对象同意进入试验时,信封才能被打开,受试对象才能接受相应的处理措施。但是这种方法有一定的局限性。(1)如果研究者在试验

前提前打开信封而将患者分配至预期的治疗组,将会破坏了研究的随机性。(2)如果将信封对着极强的光线,有时信封里面的内容能被看见。因此,为了避免这些问题,目前在临床研究中比较常用的做法是用无碳复写纸来代替按顺序、密封、不透光的信封。一旦无碳复写纸被开启后,就无法还原。这样,就比较容易发现研究者是否提前知道随机分配序列。

2．2 中心随机系统

为了避免按顺序、密封、不透光的信封所带来的问题,常用的一种方法是“远程”随机(“distance”randomization)。“远程随机”是指当研究人员确定合格的研究对象后,通过电话或者网络将患者的基本信息传递给中心随机系统,然后获得每个患者的治疗分配方案。从今后的发展趋势来看,这种“远程”的中心随机系统将会取代信封系统[1]。

3 随机分配方案隐匿与盲法

随机分配方案的隐匿常与盲法相混淆。随机分配方案的隐匿是指通过在随机分配时防止随机序列被事先知道,而避免选择性偏倚;它在临床试验最后一名患者完成分组后即告结束;而盲法是为了避免干预措施实施过程中和结局指标测量时来自受试者和研究者的主观偏性,盲法需要在整个治疗和随访过程中保持盲的状态,直到试验干预和结局测量完成后才结束。盲法并非是在所有的临床试验中都能进行,但是随机分配方案的隐匿却在任何临床试验中都能进行,无论是分配前或者在分配的时点时[18]。例如,比较针灸和药物两种疗法治疗某种疾病的疗效, 盲法是难以实施的, 而随机分配方案的隐匿却是可行的。

4 结语

总之, 随机化法和随机分配方案隐匿的方法有很多种, 但需要科研工作者们在临床研究中根据自己的研究设计方法,正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法,真正实施随机分组,才能避免临床试验中的选择性偏倚和随后的测量偏倚,最终得出真实的临床试验结论。

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临床试验中的随机分组方法

临床试验中的随机分组方 法 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

临床试验中的随机分组方法 时间：2009-10-23 22:17:46 来源：admin 万霞1，刘建平2 (1．中国医学科学院基础医学研究所/中国协和医科大学基础医学院流行病学教研室,北京市东单三5号, 100005; 2．北京中医药大学循证医学中心) 【摘要】成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤:(1)产生随机分配序列用于试验组和对照组的分配; (2)随机分配方案在随机分组实施过程中的隐匿。随机分组方法有: 简单随机化、区组随机化分段(或分层)随机化、分层区组随机化及动态随机化等;随机分配方案隐匿的方法有按顺序编码、不透光、密封的信封, 中心随机系统, 编号或编码的瓶子或容器, 中心药房准备的药物等。科研工作者在临床研究中需要根据设计方法, 正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法。 【关键词】随机分配; 随机分组; 随机方案; 隐匿 随机分配方法确保对比组之间基线均衡可比,被认为是减少两组患者选择偏倚的最佳方法[1]。因此,有学者认为正是由于随机分配方法,使得随机对照试验在提高医疗卫生服务中起着至关重要的作用[2]。在临床研究中,正确地实施真正的随机分配是临床试验的关键。成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤[3]:(1)产生随机分配序列并用于随机分配到试验组和对照组; (2) 随机分配方案在随机分组中的隐匿(allocation concealment)。没有随机隐匿的随机临床试验也称为开放式的随机对照试验。 有试验研究表明[4],如果用不适当的分组和双盲方法, 即使是随机临床试验,其干预效果也会被显着地高估(在一项研究中干预效果平均被夸大约50% )。遗憾的是90%以上的随机临床试验随机分组不恰当[5]。对卫生系统重大科研课题的终审标书进行的系统评价发现,部分治疗性研究存在假的随机分组[6]。有学者分层随机选择综合性国家级中医药学术期刊4种、省级和中医学院(大学)学报类中医药学术期刊各10种, 专业杂志(如针灸) 4种, 共

临床试验中的随机分组方法

临床试验中的随机分组方法 时间：2009-10-23 22:17:46 来源：admin 万霞1，建平2 (1．中国医学科学院基础医学研究所/中国协和医科大学基础医学院流行病学教研室,市东单三5号, 100005; 2．中医药大学循证医学中心) 【摘要】成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤:(1)产生随机分配序列用于试验组和对照组的分配; (2)随机分配方案在随机分组实施过程中的隐匿。随机分组方法有: 简单随机化、区组随机化分段(或分层)随机化、分层区组随机化及动态随机化等;随机分配方案隐匿的方法有按顺序编码、不透光、密封的信封, 中心随机系统, 编号或编码的瓶子或容器, 中心药房准备的药物等。科研工作者在临床研究中需要根据设计方法, 正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法。 【关键词】随机分配; 随机分组; 随机方案; 隐匿 随机分配方法确保对比组之间基线均衡可比,被认为是减少两组患者选择偏倚的最佳方法[1]。因此,有学者认为正是由于随机分配方法,使得随机对照试验在提高医疗卫生服务中起着至关重要的作用[2]。在临床研究中,正确地实施真正的随机分配是临床试验的关键。成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤[3]:(1)产生随机分配序列并用于随机分配到试验组和对照组; (2) 随机分配方案在随机分组中的隐匿(allocation concealment)。没有随机隐匿的随机临床试验也称为开放式的随机对照试验。 有试验研究表明[4],如果用不适当的分组和双盲方法, 即使是随机临床试验,其干预效果也会被显著地高估(在一项研究中干预效果平均被夸大约50% )。遗憾的是90%以上的随机临床试验随机分组不恰当[5]。对卫生系统重大科研课题的终审标书进行的系统评价发现,部分治疗性研究存在假的随机分组[6]。有学者分层随机选择综合性国家级中医药学术期刊4种、省级和中医学院(大学)学报类中医药学术期刊各10种, 专业杂志(如针灸) 4种, 共计28种, 从1996 年12月开始回溯20年, 从中选取所有中医药疗效评价的文章逐一评阅。研究结果发现, 83%的文章未描述随机分组方法,操作是否恰当难以判断[7]。

实验动物的随机分组方法

实验动物的随机分组方法 Prepared on 24 November 2020

实验动物的随机分组方法 数理统计学上，根据随机抽样的原则，编制了随机数目表，应用随机数目表代替抽签法，表中的数字都各自独立，全部数字无论从横行、纵行或斜行的顺序都是随机的。因此使其用时可任自一个数目开始，可从左而右，亦可从右而左，可从上而下，也可从下而上，按顺序取得需要的数目，其结果比抽签更为理想。 1.安全随机法 （1）甲、乙两组安全随机法：设有性别相同、体重在一定范围内的动物20只，试用完全随机法分成甲、乙两组：先将动物分别称量体重，然后按体重从轻到重依次为1、2、3……20号。在随机数目表中任自一数目开始，如自第三横第六纵列的数目56开始自左向右取20个数目，按动物编号和随机数目表上查得的20个数目对应排列，并令随机数目属于单数的归于甲组，属于双数的归于乙组，得下表格式： 这样列入甲组的动物有：4、5、8、10、11、12、15、17共8只；列入乙组的有1、2、3、6、7、9、13、14、16、18、19、20共12只；为使两组动物数相等，须把乙组中的2只改为甲组，但乙组中12只动物，哪2只应改为甲组仍需用随机法来决定。可接着使用前面用过的随机数目，前面已用过20个数字，第三横行第20数字为10，本行已无数字，故应顺序在第四行第1纵列开始算21和22个数字为12和56，为使乙组中12只动物都有改为甲组的机会，故用12除12得余数为0，因动物中无0号，故后推一个数目为56和85，用12除56得余数8，则应将乙组中第8只动物改为甲组，12除85得余数为1，则应将乙组中第1只动物改为甲组。以此类推。 （2）甲、乙、丙三组安全随机分组法：设性别相同、体重在一定范围内的健康大鼠18只，试用完全随机分为甲、乙、丙三组。先称量体重，按体重从轻到重依次编为1、2、3……18号，现从随机数目表上第六横行第一纵列的数目16开始，自上而下依次取18个数止，并与动物编号对应排列。为使每一只动物有同

-临床试验中的随机分组方法

正确使用随机分组是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。随机化分组的方法有多种,但真正的随机化应符合下列原则: (1）医生和患者不能事先知道或 决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2）医生和患者都不能从一个患者已经进入的组 别推测出下一个患者将分配到哪一组。随机序列的产生可以采用计算机、计算 器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。其随机分组方法包括: 简单随机 化( simple rando mizaton)、区组随机化( blockrandomi zation )、分段(或分层) 随机化( stratifiedrandomization)、分层区组随机 化( stratified blockrandomization) 及动态随机化( dy namicrandomization)等。 1. 1 简单随机化分组 简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过 掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中 不作任何限制和干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬 币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明, 当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此，采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题, 使分组后各组例数相等。 操作步骤: (1）编号: 将N个实验单位从1 到N 编号。动物可按体重大小,患者可按预 计的样本量编号;(2）获取随机数字: 从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字; (3）求余数: 随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4）分组: 按余数分组; (5）调整: 假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便 续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数, 现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此,将第1 例从甲组调整到丙组中去。

随机分组原理与方法案例word

简单随机抽样，也叫纯随机抽样。就是从总体中不加任何分组、划类、排队等，完全随机地抽取调查单位。特点是：每个样本单位被抽中的概率相等，样本的每个单位完全独立，彼此间无一定的关联性和排斥性。简单随机抽样是其它各种抽样形式的基础。通常只是在总体单位之间差异程度较小和数目较少时，才采用这种方法。 适用于总体量大、差异程度较大的情况。先将总体单位按其差异程度或某一特征分类、分层，然后在各类或每层中再随机抽取样本单位。分层抽样实际上是科学分组、或分类与随机原则的结合。分层抽样有等比抽样和不等比抽样之分，当总数各类差别过大时，可采用不等比抽样。除了分层或分类外，其组织方式与简单随机抽样和等距抽样相同。 随机抽样设计 一、纯随机抽样：对总体的所有容量不做任何的分类和排队，完全按随机原则逐个抽取样本容量。 纯随机抽样的常用抽样方法 1）抽签法：将总体容量全部加以编号，并编成相应的号签，然后将号签充分混合后逐个抽取，直到抽到预定需要的样本容量为止。 缺点：总体容量很多时，编制号签的工作量很大，且很难掺和均匀。 2）随机数字法：用字母顺序或身份证号等任何方便的方法对总体容量编者按号，利用随机数表从1到总体容量N中随机抽取n（样本容量数）个数，遇到那些不在编号里的数字需跳过。 二、等距抽样：先将总体各单位按某一有关标志（或无关标志）排队，然后相等距离或相等间隔抽取样本单位。根据需要抽取的样本单位数（n）和全及总体单位数（N），可以计算出抽取各个样本单位之间的距离和间隔，即：K=N/n，然后按此间隔依次抽取必要的样本单位。 等距抽样的一个例子 某企业有职工5000名，现要随机抽取100人进行家庭收入水平调查。 抽取方法：按与研究目的无直接关系的姓名笔划对总体进行排列，把总体划分为 K=5000/100=50个相等的间隔，在第1至第50人中随机抽取一名，如抽到第10名，后面间隔依次抽取第60，110，160，210，…直到4960为止，总共抽取50同名职工组成一个抽样总体。 等距抽样的优点：（1）能保证被抽取到的样本单位在全及总体中均匀分布；（2）简化抽样过程。 等距抽样应注意：要避免抽样间隔或样本距离和现象本身的节奏性或循环周期相重合。三、类型抽样 类型抽样：将全及总体中的所有单位按某一主要标志分组，然后在各组中采用纯随机抽样或等距抽样方式，抽取一定数目的调查单位构成所需的样本。 适用范围：主要适用于总体情况比较复杂，各类型或层次之间的差异较大，而总体单位又较多的情形，分层使层内各单位之间的差异减小，层间差异扩大。 （一）类型比例抽样 按照总体单位数在各组之间的比例，分配各组的抽样单位数。即：各类型中抽取的样本单位数ni占该类型所有单位数Ni的比例是相等的，等同于样本单位总数n占总体单位数N的比

2018年临床试验 各期l临床试验周期及案例数量

新药研发临床前研究周期及案例数量 临床试验一共分成四个阶段（即四期），前三期为新药上市前的临床试验，第四期为上市后的临床试验。具体包括： I期临床试验：是新药进行人体试验的起始期。以20一30名健康志愿者为主要受试对象，进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据医|学教育网搜集整理。 Ⅱ期临床试验：是以新药预期应用的患病人群样本为对象，初步评价治疗作用的阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 III期临床试验：试验的设计是采用多中心开放随机对照试验，随机分组方法和药物编码方法与Ⅱ期临床试验类似，通过增加样本量（试验组病例不少于300例和对照100例）并根据试验目的的调整选择受试者标准，适当扩大特殊受试人群，及更为丰富的观察项目或指标等措施，进一步考察不同对象所需剂量及依从性。Ⅲ期临床试验的条件应尽可能接近该药的正常使用条件，试验药要经中国药品生物制品检定所检定合格，供药时，标明药物系专供临床试验用。 Ⅳ期临床试验：是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部份，是上市前新药I、Ⅱ、Ⅲ、期试验的补充和延续。它可以验证上市前的结果，还可对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。

新药研发的几个周期 新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的系统工程，完成前期的基础研究(药理、毒理、药效等动物研究)后开始申请进入人体临床试验阶段。您所问的临床试验的周期，应该就是临床试验的期别(I、II、III、IV期): I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标

随机对照临床试验(RCT)

随机对照临床试验（RCT）方案拟定指引 1.题目 2.前言 2.1.背景和原理 （描述研究问题，说明进行试验的理由、及对照组选择的解释） 2.2.受益/风险评价 3.研究目的和终点 3.1.目的 主要目的 次要目的 3.2.终点 主要终点及定义 次要终点及定义 （包括特定的连续型变量/分类变量，转化值( 如从基线开始的改变值、最终值、至终点 事件发生的时间等) ，统计量( 如中位数、比例) 及每个结局指标的时间点等；应解释所选有效性/安全性结局指标与临床的相关性） 4.研究设计 4.1.总体研究设计 （试验设计的描述，包括试验设计类型( 如平行组、交叉、析因以及单组) ，分配比例及研究类型( 如优效性、等效性、非劣势性、探索性等)。例如可这样描述， ***人群 ***干预***多/单中心、随机、双盲、平行组对照研究）

4.2.研究简要流程图 5.研究人群筛选 5.1.入选标准 5.2.排除标准 5.3.退出标准 6.研究治疗分组 ? A 组： ? B 组： 6.1.随机化分组 6.1.1产生随机序列分配的方法 (详述采用何种随机方法。如有分层，则要详述分层因素及其例数分配) 6.1.2随机分配的隐藏 （详述用于执行随机分配的方法，如中央随机、密封不透光的信封法等） 6.2.盲法及揭盲 （实施干预措施后对谁设盲( 如受试者、医护提供者、结局评估者、数据分析者) 、如何实施盲法、在怎样的情况下可以揭盲，以及试验过程中紧急揭盲的程序） 7.研究程序 7.1.研究治疗期 （描述每组的干预措施，包括怎样及何时给予该干预措施；强烈建议附上研究日程表，应包含筛选期、治疗期和随访期等） 7.2.研究性药物/治疗的供应 7.3.给药方法及剂量调整 （阐述对受试者治疗方案中止或者方案调整的的标准，及相关不良事件的处理） 7.4.伴随治疗、随访访视 （描述在试验期间允许或禁止使用的相关干预措施）

临床试验随机分组方法

临床试验中的随机分组方法 真正的随机化应符合下列原则: (1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。 随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。 随机分组方法包括: 简单随机化(simple randomization)、 区组随机化(blockrandomization)、 分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、 分层区组随机化(stratified blockrandomization ) 动态随机化( dynamicrandomization) 1.1 简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。 操作步骤: (1)编号:将N个实验单位从1到N编号。动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号; (2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字; (3)求余数:随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4)分组:按余数分组; (5)调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。 例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58/3余1,因此,将第1例从甲组调整到丙组中去。表1 随机数余数分组法的分组结果编号1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15随机数28 26 08 73 37 32 04 05 69 30 16 09 05 88 69余数1 2 2 1 1 2 1 2 3 3 1 3 2 1 3组别甲乙乙甲甲乙甲乙丙丙甲丙乙甲丙调整丙 1.2 区组随机化分组 区组随机化分组也叫均衡随机化或限制性随机化,即将随机加以约束,使各处理组的分配更加平衡,满足研究要求。在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例。

医学研究完全随机分组方法和软件实现

医学研究完全随机分组方法和软件实现 完全随机化（complete randomization）又称简单随机化（simple randomization）,是最为常见的一种考察单因数两水平或多水平的实验设计方法。它是将同质的受试对象随机地分配到各处理组，再观察其实验效应。各组样本含量可以相等，称平衡设计（balanced design）;也可不等，称非平衡设计（unbanlanced design）。平衡设计时检验效率较高，故值得推荐。 完全随机化分组可以通过随机数字表完成，但是这种方法不能保证分组后各组受试对象的例数一定相同。其具体步骤如下： （1）编号：将n个受试对象编号，动物可按体重大小，患者可按就诊顺序。 （2）取随机数：可从随机数字表或计算器获得。每个受试对象获得的随机数可是一位数，也可以是两位数或三位数，一般要求与n的位数相同。 （3）确定组别：根据受试对象获得的随机数决定受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分k组可按随机数除以k后的余数进行分组。 完全随机分组还可以通过专业的随机分组软件来完成，现在国内市场上的专业随机化软件有医学研究随机分组系统RandA1.0，类似这种软件，它的基本原理是事先设计好一套关于随机化的一套程序，研究人员只要把自己的随机要求选定，后台程序就可以输出随机结果。 下面我可以通过一道例题介绍完全随机化的实现过程，使大家加深对随机理论的认识。 举例试将同性别、体重相近的30只动物随机分到A、B、C三组。 方法一：随机数字表法 只有凭借毅力，坚持到底，才有可能成为最后的赢家。这些磨练与考验使成长中的青少年受益匪浅。在种种历练之后，他们

临床试验方案样本

临床批件号：XXXXXXXX XXXXXX用于镇痛的Ⅱ期临床试验方案 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXXX 临床研究负责人：XXXX 临床研究参加单位： XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX 申报单位：XXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX

1．研究题目 XXXX与XXXX对照治疗术后疼痛和癌性疼痛疗效和安全性的多中心、随机双盲、平行对照临床试验 2．研究背景 XXXX为全合成强效镇痛药，化学名为XXXXXXXXXXXXX。其结构和药理活性与XXX相似。由XXX公司研制，于1957年上市(商品名：XXXX)。国外临床前研究认为，XX与XX同属于XX受体激动剂。其镇痛强度约为XX的4倍，XXXX12-50倍，用药后15-30分钟起效，1小时血药浓度达峰值。半衰期比XX长，因而作用时间也较长，长期用药后，体内有一定的蓄积作用。其毒副作用与XX相似，依赖性潜力与XX 相当。可能的不良反应有：XXXXXXXXXXXXXXXXX等，这些反应发生率均较低，且随用药时间延长会逐渐减轻和消失，或于停药后消失。 本品由XXXXXXXXXX研制，现经国家食品药品监督管理局批准XXXXX)进行II 期临床试验研究，由XXXXXXXXXXXX(国家药品临床研究基地)为临床研究负责单位，XXXXXXXX、XXXXXXXX和XXXXXXXXX为参加单位。 3．研究目的 考察XXXXXXXXX临床镇痛的有效性和安全性。 4．申报单位和研究单位 申报单位：XXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail: xxxxxxxxxxxxx 临床监查员：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxxxx XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxx 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX：电话：xxxxxxxxx E-mail：xxxxxxxxxxx 参加单位： XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX 5. 试验设计 采用多中心、随机双盲、平行对照试验设计。 6. 病例选择

临床试验设计原则

临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药的差异无统计学意义。显然，只有设置对照组才能确定降脂药的副作用。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照的类型 临床上常用对照类型如下：

[教材]临床试验随机分组方法

[教材]临床试验随机分组方法 临床试验中的随机分组方法 真正的随机化应符合下列原则: (1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。 随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。 随机分组方法包括: 简单随机化(simple randomization)、 区组随机化(blockrandomization)、 分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、 分层区组随机化(stratified blockrandomization ) 动态随机化( dynamicrandomization) 1.1 简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直 接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此,采用随 机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。 操作步骤:

(1)编号:将N个实验单位从1到N编号。动物可按体重大小,患者可按预计的 样本量编号; (2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个 实验单位一个随机数字; (3)求余数:随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4)分组:按余数分组; (5)调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n 后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。 例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58/3余1,因此,将第1例从甲组调整到丙组中去。表1 随机数余数分组法的分组结果编号1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15随机数28 26 08 73 37 32 04 05 69 30 16 09 05 88 69余数1 2 2 1 1 2 1 2 3 3 1 3 2 1 3组别甲乙乙甲甲乙 甲乙丙丙甲丙乙甲丙调整丙 1.2 区组随机化分组 区组随机化分组也叫均衡随机化或限制性随机化,即将随机加以约束,使各处理组的分配更加平衡,满足研究要求。在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例。 区组(block)是对受试对象进行划分,即由若干特征相似的试验对象组成,如同 一窝的动物、批号相同的试剂、体重相近的受试者等。

实验动物的随机分组方法

实验动物的随机分组方法 数理统计学上，根据随机抽样的原则，编制了随机数目表，应用随机数目表代替抽签法，表中的数字都各自独立，全部数字无论从横行、纵行或斜行的顺序都是随机的。因此使其用时可任自一个数目开始，可从左而右，亦可从右而左，可从上而下，也可从下而上，按顺序取得需要的数目，其结果比抽签更为理想。 1.安全随机法 （1）甲、乙两组安全随机法：设有性别相同、体重在一定范围内的动物20只，试用完全随机法分成甲、乙两组：先将动物分别称量体重，然后按体重从轻到重依次为1、2、3 (20) 号。在随机数目表中任自一数目开始，如自第三横第六纵列的数目56开始自左向右取20 个数目，按动物编号和随机数目表上查得的20个数目对应排列，并令随机数目属于单数的归于甲组，属于双数的归于乙组，得下表格式： 这样列入甲组的动物有：4、5、8、10、11、12、15、17共8只；列入乙组的有1、2、3、6、7、9、13、14、16、18、19、20共12只；为使两组动物数相等，须把乙组中的2只改为甲组，但乙组中12只动物，哪2只应改为甲组？仍需用随机法来决定。可接着使用前面用过的随机数目，前面已用过20个数字，第三横行第20数字为10，本行已无数字，故应顺序在第四行第1纵列开始算21和22个数字为12和56，为使乙组中12只动物都有改为甲组的机会，故用12除12得余数为0，因动物中无0号，故后推一个数目为56和85，用12 除56得余数8，则应将乙组中第8只动物改为甲组，12除85得余数为1，则应将乙组中第1只动物改为甲组。以此类推。 （2）甲、乙、丙三组安全随机分组法：设性别相同、体重在一定范围内的健康大鼠18只，试用完全随机分为甲、乙、丙三组。先称量体重，按体重从轻到重依次编为1、2、3 (18) 号，现从随机数目表上第六横行第一纵列的数目16开始，自上而下依次取18个数止，并与动物编号对应排列。为使每一只动物有同样分到甲、乙、丙三组的机会，可把每一随机数目

临床试验样本量的估算

临床试验样本量的估算 样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显著来。 但是中国的国情？有多少厂家愿意多做？ 建议方案里这么写： 从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。 或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为65.0%和42.9%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显著性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。 非劣性试验（α=0.05，β=0.2）时：

计数资料： 平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=12.365×P(1-P)/δ2 计量资料： 共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=12.365× (S/δ)2 等效性试验（α=0.05，β=0.2）时： 计数资料： 平均有效率（P）等效标准（δ） N= 公式：N=17.127×P(1-P)/δ2 计量资料： 共同标准差（S）等效标准（δ） N= 公式：N=17.127× (S/δ)2 上述公式的说明： 1) 该公式源于郑青山教授发表的文献。 2) N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数； 3) P 是平均有效率，

临床试验中的随机分组方法

正确使用随机分组是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。 组的方法有多种 ，但真正的随机化应符合下列原则 ：(1)医生和患者不能事先知道或 决定患者将分配到哪一组接受治疗 ；(2 )医生和患者都不能从一个患者已经进入的组 别推测出下一个患者将分配到哪一组。随机序列的产生可以采用计算机、 计算 器、 随机数字表和抛硬币 的方法来实现。 其随机分组方法包括：简单随机 化 (simple rando mizat on) 、区组随机化 (blockra ndomi zati on ) 层)随机化 (stratifiedra ndomizatio n)、分层区组随机 化 (stratified blockra ndomizati on) 及动态随机化 (dy n amicra ndomizati on) 等。 1. 1简单随机化分组 简单随机化分组又称为完全随机化分组 ，是对研究对象直接进行随机分组 ，常通过 掷硬币或随机数字表 ，或用计算机产生随机数来进行随机化 ,在事先或者实施过程中 不作任何限制和干预或调整。 简单随机化分组方法对小样本试验操作起来 很简单 但是如果研究对象例 数较少时 ，则各组 例数会出现不平衡现象。 例如 ，掷硬 币 的方法在小样本的试验中由 于随机误差难以保证组间病例数的均衡。 有研究 表明，当总例数为100时，每组刚好50例的概率仅为 8%。 因此，采用随机数字 表的方法，以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题 ，使分组后各组例数相 操作步骤：(1 )编号：将N 个实验单位从 1到N 编号。动物可按体重大小 ，患者可按预 计的样本量编号；(2 )获取随机数字：从随机数字表中任意一个数开始 ，沿同一方向顺序 获取每个实验单位一个随机数字 ；(3 )求余数:随机数除以组数求余数。若整除则余数 取组数；(4 )分组：按余数分组；(5 )调整：假如共有 n 例待调整，需要从中抽取 1例，便 续抄一个随机数，除以n 后将得到的余数作为所抽实验单位的序号 (若整除则余数为 n)。 例1:欲将15例病例随机等分到 3个组中去。方法：从随机数字表中任意选择起始数 ， 现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表 1中。第 一次分组后 ，甲组 6例，乙组 5例，丙组 4例。 由于各组例数不等 ，须将甲 组调整 1例到丙组。 因此，继续查随机数字表 ，下一个随机数字为 58。 58 /3 余1,因此继续查随机数字表 ，下一个随机数字为 58。 58 /3余1,因此 ，将第 1 例从甲组调整到丙组中去。 随机化分 分段(或分

随机对照临床试验

随机对照临床试验(1/5): 概述 随机对照试验是测试医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。这是几百年来医学积攒的智慧，是科学逻辑和方法在医学实践中的应用，是医学实践之所以能站到科学肩膀之上的理由。随机对照试验的研究证据已渗透到了临床实践的所有角落。否定对随机对照试验的信念，一个人就站到了现代科学医学的对立面，他将失去思考和行动的罗盘，他的信念将会与现代医学格格不入。 随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计，是测试医学干预效果的金标准。本文介绍了随机对照试验的起源、发展、定义、原理、方法及设计的变异，并比较了观察和实验研究的特征和区别。各种研究类型都可以用来测试疗效，只是适用的阶段不同。早期探索适合用简单快速的研究类型，进一步论证需要更严谨的研究，确认疗效需要随机对照试验。值得注意的是，预期的疗效越小，需要的设计就越严谨，需要的样本量也越大。疗效特别显著时，无对照的研究就足以确认其存在。大型随机对照试验只是用来确认微小疗效的存在，不可过于强调它的地位。 目录 第一节概述 一、定义 二、发展简史 三、研究实例 四、基本框架 五、常见名词和概念 第二节随机对照试验设计的原理 第三节随机对照试验的立题 第四节追踪随访和资料收集 第五节统计分析和疗效估计 第六节样本量的大小和估计 第七节随机对照试验设计的变异 第八节随机对照试验中的质量控制

第九节随机对照试验中的伦理问题 第十节随机对照试验与实验研究。 第一节. 概述 一、定义 随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是一种常用的流行病学研究设计，是在人群中进行的、前瞻性的、对医学干预措施效果的测试。它首先把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等控制偏倚的措施。随机对照试验是目前在人群中最后验证医学干预措施效果存在与否及其大小的最严谨、最可靠的科学方法。 病因和疾病的关系，以及治疗和转归的关系，都属于哲学上的因果关系。在研究因果关系的问题上，病例对照研究和队列研究只能观察自然或研究对象自己选择形成的暴露对健康的影响，暴露与否，以及暴露的多少，研究者不可干预。其结果是，由于暴露的背景因素不同而形成的比较组之间不存在必然的可比性，组间不可比造成的混杂是观察性研究的天然缺陷。 与前述两种研究相比，随机对照试验的最大特点是，研究者用特定的方式，即随机的方式，将研究对象分成两组或多组，随机分组形成的比较组之间的背景因素可达到均衡分布，彼此几乎完全可比，完美解决了队列研究和病例对照研究中的混杂问题。在流行病学研究设计的科学性上，随机对照试验是队列研究之上的一次跳跃性提高。随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计类型，是评估医学干预效果最严谨的研究类型。 虽然在研究因果关系方面，随机对照试验高于队列研究，但是由于伦理的限制，随机对照试验不能用来研究疾病的危险因素，也就是说，研究者不能按照自己的意愿，给研究对象施加对健康可能有害的因素，如可疑的危险因素。因此，随机对照试验只能用来检验对健康有益的因素或措施（如可能有益的治疗、预防措施）对人体的作用。

临床研究中的常见随机分组方法

临床研究中的常见随机分组方法 一、问题与数据 2008年，Li G等[1]在Lancet发表了一篇探究生活方式干预对糖耐量受损（IGT）人群的糖尿病发生率及并发症影响的研究。该研究在中国大庆市的医疗机构内，对IGT人群进行生活方式干预，并通过整群随机化的方式设立三个干预组和一个对照组。 那么问题来了，究竟什么是整群随机化呢？ 二、问题分析 在临床研究中，“随机”一般有两种用途，一种是随机抽样，另一种是随机分组（随机化）。前者是指从总体中随机抽取代表性样本，后者是指将受试者随机地分配到不同的组中。 该研究要探究生活方式干预对IGT人群的影响，随机分组的目的是实现组间的可比性。生活方式干预无法做到双盲，而且干预的实施依托医疗机构进行，此时如果以个体为单位随机化，同一医疗机构内的研究对象可能会因为接受不同的干预措施而相互影响。基于以上考虑，该研究的设计者采用了整群随机化的方式进行分组。 整群随机化（Cluster Randomization）是以群组为分组单位的随机化分组方法，多见于群组内部不宜以个体为单位进行分组的研究中。群组可以是医院、社区、家庭、学校等，以群组为单位分组，可以使得群组内研究对象更少地互相影响，以保证研究的科学性。 整群随机化虽然仅是简单地将随机化的对象由研究对象个体水平改变为群组水平，操作起来与个体水平的随机化差别不大，但是要注意的是，整群随机化通常意味着该研究的抽样方式为整群抽样。如果研究开始前需要进行样本量计算，那么应该使用整群抽样的样本量计算方法。 除整群随机化外，临床研究中还经常用到下面几种随机化方法，在此介绍以作区别：简单随机化（simple randomization） 也称为完全随机化，指以个体为单位将研究对象按照设定的比例（如1:1、1:2，或不加限制）分配到不同的组中。随机化后，可以使得不同研究组间的基线水平可比。 区组随机化（block randomization） 如果已知研究对象在某些特征上更趋向于一致，可以将研究对象按照这些特征先分区组，然后在区组内部进行随机化，这样可以保证随机化后的组间基线水平更加可比。比如以小鼠

[定稿]临床试验随机分组方法

[定稿]临床试验随机分组方法 临床试验中的随机分组方法 真正的随机化应符合下列原则: (1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。 随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。 随机分组方法包括: 简单随机化(simple randomization)、 区组随机化(blockrandomization)、 分段(或分层)随机化(stratifiedrandomization)、 分层区组随机化(stratified blockrandomization ) 动态随机化( dynamicrandomization) 1.1 简单随机化分组简单随机化分组又称为完全随机化分组,是对研究对象直 接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制和干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此,采用随 机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题,使分组后各组例数相等。 操作步骤:

(1)编号:将N个实验单位从1到N编号。动物可按体重大小,患者可按预计的 样本量编号; (2)获取随机数字:从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个 实验单位一个随机数字; (3)求余数:随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4)分组:按余数分组; (5)调整:假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n 后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。 例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58/3余1,因此,将第1例从甲组调整到丙组中去。表1 随机数余数分组法的分组结果编号1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15随机数28 26 08 73 37 32 04 05 69 30 16 09 05 88 69余数1 2 2 1 1 2 1 2 3 3 1 3 2 1 3组别甲乙乙甲甲乙 甲乙丙丙甲丙乙甲丙调整丙 1.2 区组随机化分组 区组随机化分组也叫均衡随机化或限制性随机化,即将随机加以约束,使各处理组的分配更加平衡,满足研究要求。在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例。 区组(block)是对受试对象进行划分,即由若干特征相似的试验对象组成,如同 一窝的动物、批号相同的试剂、体重相近的受试者等。

临床试验中的随机分组方法

正确使用随机分组就是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。随机化分组的方法有多种,但真正的随机化应符合下列原则: (1)医生与患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗; (2)医生与患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表与抛硬币的方法来实现。其随机分组方法包括: 简单随机 化( simple rando mizaton)、区组随机化( blockrandomi zation )、分段(或分层) 随机化( stratifiedrandomization)、分层区组随机 化( stratified blockrandomization) 及动态随机化( dy namicrandomization)等。 1、 1 简单随机化分组 简单随机化分组又称为完全随机化分组,就是对研究对象直接进行随机分组,常通过掷硬币或随机数字表,或用计算机产生随机数来进行随机化,在事先或者实施过程中不作任何限制与干预或调整。简单随机化分组方法对小样本试验操作起来很简单,但就是如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。例如,掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难以保证组间病例数的均衡。有研究表明, 当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。因此,采用随机数字表的方法,以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题, 使分组后各组例数相等。 操作步骤: (1)编号: 将N个实验单位从1 到N 编号。动物可按体重大小,患者可按预计的样本量编号;(2)获取随机数字: 从随机数字表中任意一个数开始,沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字; (3)求余数: 随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数; (4)分组: 按余数分组; (5)调整: 假如共有n例待调整,需要从中抽取1例,便续抄一个随机数,除以n后将得到的余数作为所抽实验单位的序号(若整除则余数为n)。例1: 欲将15例病例随机等分到3个组中去。方法:从随机数字表中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中。第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例。由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组。因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此继续查随机数字表,下一个随机数字为58。58 /3余1,因此,将第1例从甲组调整到丙组中去。