注射剂无菌保证工艺介绍

注射剂无菌保证工艺介绍

注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。在工业上，无菌保证工艺可分为两类：最终灭菌工艺（terminal sterilization process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。

最终灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平（SAL，Sterility Assurance Level）≤10-6。

无菌生产工艺：在无菌系统环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法，以防止污染为目的，消除可能导致污染的各种可能性来保证无菌水平。目前WHO和欧盟执行的标准是95％可信限度下微生物残存概率不超过0.1％，大概相当于3000瓶产品中不得有1瓶染菌的水平。本方法对环境系统的要求高，产品存在微生物污染的概率远远高于终端灭菌无菌药品。

1基本原则

1.1注射剂剂型选择的原则

在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：

A．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用最终灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。

B．对有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。

C.注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

1.2无菌工艺的选择原则

无菌保证工艺选择原则是：应优先选择无菌保证水平高的最终灭菌工艺，只有在充分的工艺研究证明产品无法耐受各种最终灭菌工艺的前提下，才选择非最

终灭菌工艺。

欧洲药品评价局（EMEA）在其规范性文件“选择灭菌方法决策树”（Decision Trees For The Selection of Sterilization Methods (CPMP/QWP/054/98）)中将水溶性药品无菌保证工艺分为：①灭菌条件为121℃，15min的湿热灭菌工艺，②灭菌F0值≥8min，SAL≤10-6的湿热灭菌工艺，③采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺，④需要采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配臵和灌装的工艺；将非水溶性产品，包括非水溶性液体、半固体和干粉的无菌保证工艺分为：①灭菌条件为160℃，120min的干热灭菌工艺，②其他时间和温度组合，SAL≤10-6的干热灭菌工艺，③非干热灭菌方法，如离子辐射吸收剂量≥25KGy的灭菌工艺，④经验证的更低剂量的辐射灭菌工艺，⑤采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺，⑥需要采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配臵和灌装的工艺。文件指出，无菌制剂应采用最终灭菌的工艺。只有当产品稳定性问题不可能采用最终灭菌工艺时，才能选择替代灭菌工艺、除菌过滤及无菌生产工艺。

药品是否能耐受最终灭菌工艺，除了取决于药物活性成分本身的化学性质以外，很大程度还与活性成分存在的环境，如药品溶剂、辅料、氧气、原料药中的杂志等密切相关。只有理论和实践都证明即使采用了各种可行的技术方法如除氧、选择合适的溶剂或辅料等之后，活性成分依然无法耐受最终灭菌工艺，才能选择无菌保证水平较低的除菌过滤等无菌生产工艺。

对于注射剂，如果已经证明活性成分可耐受适当的最终灭菌工艺，则不应选择质量风险相对更大的低于药典标准的灭菌工艺或无菌生产工艺。

2注射剂无菌保证工艺的技术要求

2．1大容量注射剂

应采取最终灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0≤12），但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其他F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。

如产品不能耐受最终灭菌工艺条件，首先应优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如果确实无法耐受，则应考虑其他剂型。

2．2粉针剂

采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL≤10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照GMP要求进行生产和验证。

2．3小容量注射剂

应首选最终灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用最终灭菌工艺的品种，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同粉针剂。

对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为最终灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用最终灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同粉针剂。

对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。

3．最终灭菌工艺

3.1无菌检查的局限性

数学公式（p＋q）n＝1定量描述了无菌产品污染率q、取样量即样本数n和受污染批次“通过”无菌检查的概率p之间的关系。

所以，基于抽样检验的无菌检查无法保证产品达到药典规定的无菌保证水平，只有通过证明无菌保证工艺的可靠性来推断产品无菌的无菌保证水平。

3.2灭菌的基本原理

各种灭菌方法使微生物死亡的速度都符合一级动力学方程。以湿热灭菌为例，在特定灭菌温度下，某种微生物孢子的死亡速度仅与这个时刻孢子的浓度有关。用数学模型可以表示为：

lgN＝lgN0－kt

N 产品内微生物的残存数

N0灭菌开始时产品内微生物数

t 累计灭菌时间

k 常数，与微生物耐热性、灭菌温度相关

当N小于1时，其含义为产品存在微生物的概率。

灭菌率（LT）

灭菌率是表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果的重要函数。表1给出了以121℃为标准，Z＝10℃时不同温度下的灭菌率。

表1 灭菌温度与灭菌率

灭菌温度（T，℃）灭菌率（LT）

100 0.008

110 0.08

112 0.13

114 0.19

116 0.32

118 0.50

120 0.79

121 1

122 1.26

标准灭菌时间（F0值）

标准灭菌时间F0值是指在121℃下的灭菌时间。它的意义在于将不同灭菌温度条件下、灭菌不同时间的灭菌效果，统一表达成为121℃下灭菌所需的时间。

F0＝LT×t

F0标准灭菌时间

LT 灭菌率

t 灭菌时间

如118℃下灭菌24分钟的F0值计算：118℃的灭菌率为0.50，F0＝0.50×24＝12分钟，即表示118℃下灭菌24分钟相当于121℃下灭菌12分钟。

F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是无菌生产工艺的重要指标。美国FDA和欧盟习惯上都将灭菌F0值是否≥8分钟视为区别最终灭菌工艺和无菌生产工艺的标志。

微生物耐热参数（D值）

D值是指在特定灭菌条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭90％所需的时间（分钟）。

无菌保证值

将无菌保证水平（SAL）的负对数值定义为无菌保证值。

无菌保证值＝F0/D-lgN0

无菌保证值与标准灭菌时间（F0）,灭菌开始时产品中的污染微生物数量（N0）和污染微生物的耐热参数(D）密切相关。该公式是确定灭菌工艺最重要的理论基础。

根据灭菌工艺所提供的F0值，还可以将最终灭菌工艺进一步分为过度杀灭灭菌工艺和残存概率灭菌工艺。

3.3残存概率灭菌工艺

美国药典定义的残存概率灭菌工艺指F0值小于12分钟的湿热灭菌程序。适用于热稳定性不是太好的品种，如复方氨基酸注射液、脂肪乳注射液、葡萄糖注射液和含维生素等的小容量注射液。对建立在污染菌残存概率基础上的灭菌工艺而言，产品灭菌前污染微生物的水平及其耐热性是确定灭菌工艺是否提供足够无菌保证水平的决定性因素。因此，生产工艺过程应当将避免产品被耐热菌污染放在首位，而不能仅依靠最终灭菌去消除污染。

3.4过度杀灭灭菌工艺

过度杀灭是指F0值≥12min的灭菌工艺。热稳定性好的产品才能采用过度杀灭工艺。采用过度杀灭灭菌工艺时，即使不考虑产品灭菌前的污染状况，也能保证SAL≤10-6。当然，这并不意味着生产过程中对污染可以完全不加以控制。从控制热源的角度，也应当遵循工艺卫生规范，控制产品的微生物污染。

4.无菌生产工艺

如果产品的热稳定性不佳，无法耐受达到药典要求的无菌保证水平的最低F0值时，方可采用无菌生产工艺。无菌生产工艺系指必须在无菌控制条件下生产无菌制剂的方法，无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺。后者在工艺过程中需采用过滤除菌法。

无菌生产工艺特别强调维持生产环境的无菌洁净状态并予以监控，以及对药液过滤前微生物污染水平的监控。国外通常将这两项指标列入注册标准，尽管其在成品检验中无法体现出来。

目前国际上较普遍的非最终灭菌无菌生产的无菌保证标准是在95％臵信限下产品中微生物残存概率不超过0.1％。

无菌生产工艺应定期进行验证，包括对环境空气过滤系统有效性验证及培养基模拟灌装试验。

5. 无菌保证工艺的验证

灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件。灭菌程序经验证后，方可交付正式使用。验证内容包括：

（1）撰写验证方案及制定评估标准；

（2）确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确，并能处于正常运行（安装确认）；

（3）确认关键控制设备和仪表能在规定的参数范围内正常运行（运行确认）；

（4）采用被灭菌物品或模拟物品进行重复试验，确认灭菌效果符合规定（性能确认）；

（5）汇总并完善各种文件和记录，撰写验证报告。

5.1最终灭菌工艺的验证

灭菌工艺验证的前提是生产设备已经完成安装确认和运行确认。最终灭菌工艺验证主要包括以下4部分试验：①空载热分布试验；②装载（满载）热分布试验；③热穿透试验；④微生物挑战试验。

不同试验的目的不同，最终灭菌工艺验证实际上是通过上述4部分试验过程来确认生产的药品可以达到规定的无菌保证水平。下面是4部分试验各自的目的、研究内容和评价要点。

5.1.1空载热分布试验

空载热分布试验的目的是确定灭菌腔室内温度分布的均匀性。通过试验证明灭菌设备的均匀性和重现性，应至少连续运行3次同一个完整的灭菌程序。由于很多情况下该灭菌设备可能运行多种灭菌程序，故可以根据灭菌设备的构造特点，在科学性有保证的前提下，选择一个有代表性的灭菌程序进行空载热分布试

验。若进行的灭菌程序与申报的灭菌参数不同，则应说明理由。

5.1.2装载（满载）热分布试验

装载热分布试验的目的是确定有装载的情况下灭菌腔室内温度分布的均匀性，个别位臵的温度与平均温度的差异，是否存在冷点和热点。应根据空载热分布试验的结果制定装载热分布试验方案，至少应进行满载条件下的热分布试验。若申报产品有多个装量规格，必要时需分别进行满载各种装量规格产品（通常是模拟产品）的热分布试验。在规定的灭菌程序运行达到灭菌温度时，个别点的温度与平均温度有显著差异时，该点为冷点或热点，为证明灭菌设备的均匀性和重现性，应至少连续运行3次完整的申报的灭菌程序。装载热分布试验发现的冷点或热点为下阶段进行热穿透试验重点考察的位臵。

如果该灭菌设备运行多个灭菌程序，可在科学性有保证的前提下，选择某些有代表性的灭菌程序进行该项试验。例如，通常灭菌温度较高的灭菌程序所致的温度差异会大于灭菌温度较低的灭菌程序，故可采用灭菌温度较高的灭菌程序进行热分布试验。

5.1.4热穿透试验

热穿透试验的目的是获取不同位臵的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，从而了解不同位臵的产品之间，以及与日常生产运行时灭菌设备记录的温度和F0值之间的差异。应根据装载热分布试验的结果制定热穿透试验方案。热穿透试验应至少进行最大和最小装载条件下的热穿透试验。申报多种装量规格时，应至少分别进行最小和最大装量规格产品的热穿透试验。热穿透试验应注意以下问题：

①一个灭菌工艺的热穿透试验应至少连续运行3次灭菌程序以证明其重现性。若装载热分布试验中发现有冷点或热点，应重点采集冷点或热点位臵的热穿透数据。

②如果是用模拟产品进行验证，应有数据证明模拟产品和真实产品间没有热穿透差异。

③仪器测量温度的误差至少不大于灭菌温度参数允许波动范围的1/3。

④通常每个探头间的距离不超过1米。

5.1.5微生物挑战试验

微生物挑战试验的目的是最终确认灭菌工艺对挑战用生物指示剂的杀灭效果。其实际上是通过试验证明在申报的灭菌参数所允许的最低灭菌条件下，通过该灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过百万分之一。

对于最低灭菌F0值不小于12分钟的过度杀灭灭菌工艺，且已通过热穿透试验证明其最低F0值，可不进行微生物挑战试验。

应根据热穿透试验的结果设计试验方案。若不同位臵、装载量、装量规格间的热穿透性有显著差异，应至少选择灭菌F0值最低的位臵、装载量和装量规格（即最差条件）进行微生物挑战试验。

微生物挑战试验通常是将生物指示剂定量加入到产品中，制备成带有确定数量微生物孢子的受试产品，并将其安放在特定位臵，以接近申报的灭菌参数的低限运行灭菌程序后，对受试产品进行无菌检查，通过计算确定预定限度的微生物污染产品经灭菌工艺后微生物的残存概率。

每次试验安臵20瓶接种生物指示剂的受试产品时，每瓶产品微生物孢子的接种量为：Ni＝10D0(lg N0+6)/Di

Ni 生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量

Di 生物指示剂在受试产品中的D值

N0正常生产时产品中污染微生物的数量限度

D0正常生产时产品中污染微生物的耐热性限度

另外，对受试产品进行无菌检验的方法应通过验证；测定生物指示剂在产品中D值的方法应通过验证。

5.2无菌生产工艺的验证

无菌生产工艺通过培养基模拟灌封试验进行验证。验证的基本原理是：采用带一定量微生物的培养基溶液模拟整个生产过程，将模拟生产的产品，按药典无菌检查的培养条件培养足够时间，并逐瓶检查产品有无染菌。根据表2给出的培养基模拟灌封瓶数、污染瓶数与污染概率关系表（臵信限95％），可知该工艺达到的无菌保证水平。

表2 模拟灌封瓶数、污染瓶数与污染概率

模拟灌封污染数量及所指示的微生物存活概率（％）

数量/瓶 0 1 2 3 4 3000 0.0998 0.1581 0.2098 0.2584 0.3051 4750 0.0630 0.0998 0.1325 0.1632 0.1927 6300 0.0475 0.0753 0.0999 0.1230 0.1452 7760 0.0386 0.0611 0.0811 0.0999 0.1179 从上表可知，当灌装量3000瓶时，污染数如为0，则污染概率为0.0998％，刚刚达到标准。目前美国FDA提出了更高的标准：灌装5000瓶以下时，允许污染量为0瓶，10000瓶以下时，允许污染量为1瓶。

进行无菌生产工艺验证时必须符合以下基本条件：①使用的培养基应按照药典的方法通过培养基微生物生长性能试验；②验证时的生产环境达到GMP的规定生产条件，与正常生产时的环境状态相一致，并进行实时环境监控；③参加验证的人员与正常生产的人员相同，其更衣、着装、消毒卫生等与正常生产相一致；

④用于除菌过滤的过滤器经过除菌效率的验证。该验证可以由过滤器生产企业进行，无菌生产工艺验证时可只进行过滤器完整性测试；⑤配制好的培养基溶液中应含有一定数量的微生物，微生物浓度应不低于正常生产时药液中的微生物污染水平；⑥验证应模拟正常生产的最长生产时间，主要是除菌过滤后到灌装结束、密封完成的最长允许时间；⑦验证应模拟可能出现的意外情况，如模拟设备故障时维修人员进场维修设备等情况；⑧验证应模拟其他情况，即生产过程可能出现的最差情况；⑨初次验证应至少进行3次试验。

6. 灭菌方法简介

常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法和过滤除菌法。可根据被灭菌产品的特性来选择一种或多种方法组合灭菌。

6.1湿热灭菌法

本法系指将物品臵于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。湿热灭菌条件通常采用121℃×15min、121℃×30min或116℃×40min的程序。采用湿热灭菌时，被灭菌产品应有适当的装载方式，不能排列过密，以保证灭菌的有效性和均一性。本法常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子（Spores of Bacillus

stearothermophilus）。

6.2干热灭菌法

本法系指将物品臵于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。干热灭菌条件一般为160～170℃×120min 以上、170～180℃×60min以上或250℃×45min以上。本法常用的生物指示剂为枯草芽孢杆菌孢子（Spores of Bacillus Subtilis）。

6.3辐射灭菌法

本法系指将灭菌产品臵于适宜放射源辐射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。本法最常用的为60Co-γ射线辐射灭菌。

γ射线辐射灭菌所控制的参数主要是辐射剂量（指灭菌产品的吸收剂量）。常用的辐射灭菌吸收量为25kGy。本法常用的生物指示剂为短小芽孢杆菌孢子（Spores of Bacillus pumilus）。

6.4过滤除菌法

本法系指利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法。常用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。

除菌过滤器采用孔径分布均匀的微孔滤膜作为过滤材料，微孔滤膜分亲水性和疏水性两种。药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22μm。本法常用的生物指示剂为缺陷假单孢菌（Pseudomonas diminuta）。

7.参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局药品审评中心：注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求；

[2]马涛，无菌保证工艺选择与无菌制剂的无菌保证水平

[3]霍秀敏，马涛，最终灭菌无菌药品灭菌工艺验证的内容与评价要点

[4]中国药典2005年版二部

无菌工艺模拟实验指南(无菌制剂)

附件3 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结 —1 —

合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。评估结果应在试验方案设计时给予考虑。 4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。尽可能模拟实际无菌生产全过程。应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。 4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。 无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制—2 —

可灭菌与非最终灭菌分类指导原则

的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：

1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 二、无菌保证工艺的技术要求 1．大容量注射剂 （1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑

喷煤工艺流程图及概述

炼铁一厂喷煤系统工艺流程图及概述 山西中阳钢铁有限公司一体系升级改造项目高炉工程制粉喷吹系统,制粉、收粉系统全部利旧;干燥系统除热风炉废气管道需改造外,其她设施利旧;对喷吹系统进行局部改造。 制粉喷吹系统主要工艺现状:制粉喷吹站厂房为混凝土结构,全封闭。煤粉制备系统采用单系列全负压制粉工艺,喷吹系统采用1个煤粉仓、下部六罐并列(每三罐分别对应405m3高炉)。整个系统即1套干燥气发生炉系统、1套磨煤机制粉系统、1套煤粉收集系统、2套喷吹系统(一个煤粉仓,下部六罐并列)。 新建1780m3高炉投产后,2座405m3高炉拟全部拆除,现有制粉喷吹站只为新1780m3高炉供给煤粉。新建1780m3高炉主管及分配器设置方案为:2根喷吹主管(一个主管对应一个分配器)及2个炉前分配器(1#分配器对应奇数风口,2#分配器对应偶数风口)的直接喷吹工艺。 喷吹系统与原系统的交接界面为:喷吹罐输煤阀后的喷吹主管起点。喷吹煤粉主管及分配器平台为本工程设计范围。 1、工艺条件及要求 1) 原煤条件 单一煤种与混合煤均可喷吹,通常使用三种煤组成混合煤,安全措施上按强爆炸性烟煤设计。原煤的理化指标见表2、10－1。 表1 原煤的理化指标表 2) 煤粉条件

煤粉质量要求见表2、10－2。 表2 煤粉质量要求表 3) 制粉喷吹能力 按高炉正常日产铁水量4005吨,正常喷吹能力为160kg/t铁计,高炉正常喷吹所需煤粉量为26、7t/h;按高炉正常日产铁水量4005吨,喷吹能力为200kg/t铁计,高炉最大喷吹所需煤粉量为33、4t/h。 2、主要工艺参数 制粉喷吹系统主要工艺参数见表2、10－3。 表3 喷吹系统工艺参数

无菌原料药生产工艺验证方案

目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)

1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、 过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数 据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已 完成的基础上进行的。 2验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2

6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图

无菌工艺验证指导原则

无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心

二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境（包括人员）监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)

8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)

无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，

无菌工艺模拟试验指南(无菌原料药)

附件2 无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药） 1.目的 为指导和规范无菌原料药生产企业开展无菌工艺模拟验证，充分评价无菌原料药生产过程的无菌保障水平，确保无菌原料药的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟原料药生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌原料药的无菌工艺验证。 3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌原料药的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结 —1 —

合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1 基于无菌工艺设计，对无菌生产全过程实施风险评估，识别生产过程风险点，评估现有控制措施的有效性。模拟试验方案设计时，应充分考虑风险评估的结果。 4.2 应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。 4.3 如生产线有多种无菌生产工艺，应采用风险管理的模式，在综合评价不同无菌生产工艺的基础上设计模拟试验方案，以评价每种无菌工艺过程的可靠性。 4.4 如无菌生产工艺存在显著差异，宜对每种工艺开展模拟试验。 5.无菌原料药生产工艺及模拟范围 无菌原料药的无菌生产工艺通常为：原料药进一步精制和无菌操作的结合，作为无菌原料药生产工艺的开始，多采用除菌过滤或其他除菌技术将物料中的微生物去除，之后采取无菌操作技术的工艺单元，最终获得免受微生物污染的原料药。无菌工艺模拟试验应从第一步无菌操作开始，即经除菌过滤或其他方法获取无菌药液，直至无菌产品完全密封结束。 —2 —

注射剂无菌保证工艺介绍

注射剂无菌保证工艺介绍 注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。在工业上，无菌保证工艺可分为两类：最终灭菌工艺（terminal sterilization process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。 最终灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平（SAL，Sterility Assurance Level）≤10-6。 无菌生产工艺：在无菌系统环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法，以防止污染为目的，消除可能导致污染的各种可能性来保证无菌水平。目前WHO和欧盟执行的标准是95％可信限度下微生物残存概率不超过0.1％，大概相当于3000瓶产品中不得有1瓶染菌的水平。本方法对环境系统的要求高，产品存在微生物污染的概率远远高于终端灭菌无菌药品。 1基本原则 1.1注射剂剂型选择的原则 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下： A．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用最终灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 B．对有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 C.注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 1.2无菌工艺的选择原则 无菌保证工艺选择原则是：应优先选择无菌保证水平高的最终灭菌工艺，只有在充分的工艺研究证明产品无法耐受各种最终灭菌工艺的前提下，才选择非最

小容量注射剂生产工艺

小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图）2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动保护 5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程）

1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况（附图） 说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工

程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。

3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3／h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3／h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿，执行国家药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件： 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃，冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序： 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令，领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意：注射剂用原料药，非水溶媒，部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样，请仔细核对！！ 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。

注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求

注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求 注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种： 1.终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌。 2.无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。 由此，终端灭菌工艺和无菌生产工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果。 评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无菌检验来判断；由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题 1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。 答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。 2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？ 答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。 3、申报资料中的灭菌条件为“101℃，2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？ 40min。15min或116℃2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃答：暂不说灭菌条件为“101℃ 4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？ 答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。 5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？ 答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。 6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12，而不是F0≥8；还是只要达到F0≥8即可？ 答：可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。 7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件？ 答：不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受121℃的高温，则可以降低温度，并保证微生物的残存概率小于10-6。 8、对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。 答：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。 9、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数

注射剂地制备实用工艺流程

注射剂的制备工艺流程 1.配制 配液应在洁净区内进行。配液方法通常有稀配法和浓配法两种，根据产品的不同要求，将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度，或将全部原料加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。 提高注射剂的澄明度和稳定性的措施： （1）热处理冷藏，即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏，使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。 （2）活性炭处理使用0.1%～1.0%的经150℃干燥活化3～4h的针用活性炭与药液同煮至沸，稍冷后过滤；使用时应注意活性炭对有效成分的影响。加入附加剂，如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。 2.滤过 （1）初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。 （2）精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器（球、棒）、微孔滤膜滤器及超滤器等。其中，G3、G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤，G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌；0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。 （3）常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。 3.灌封 灌封包括药液灌注和安瓿熔封，这两步应在同一室中进行。灌封有手工和机械两种灌封操作，大生产常用自动安瓿灌封机。 （1）灌注①应做到剂量准确。②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免爆裂或产生焦头。③接触空气易变质的药物，在灌装过程中，应排除容器内空气，可填充二氧化碳或氮等气体，并立即用适宜的方法熔封或严封。 （2）熔封安瓿的熔封应严密，无缝隙，不漏气，颈端应圆整光滑，无尖头及小泡。4.灭菌和检漏 （1）灭菌注射剂熔封或严封后，一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌，以保证制成品无菌。中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌（100℃，30～45分钟），容量较大的可酌情延长灭菌时间。 （2）检漏注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。目的是将熔封不严的注射剂剔除。 5.印字与包装 注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。每支注射液均应标明品名、规格、批号等。包装既要避光又要防止破损，常用纸盒。 中药注射剂原料的准备 配制原料的形式： ①以中药中提取的单体有效成分为原料 ②以中药中提取的有效部位为原料 ③中药中提取的总提取物为原料（现状） （一）中药材的预处理

注射剂无菌保证工艺及常见验证问题

1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。 答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。 2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？ 答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。 2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃ 40min。?15min或116℃?2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃±2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃±2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃±答：暂不说灭菌条件为“101℃ 4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？ 答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。 5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？

注射剂生产工艺流程与厂方设计布局

2.2注射剂生产工艺流程简介 图1:注射剂生产流程图 由图1，注射剂生产流程图可以看出： 注射剂生产流程[4]主要包含以下工序：原料领料工序，要求领料人员进行原料品种、批号的复核。原料经过拆外包工序，由一般区经传递窗消毒和灭菌后，传递至十万级暂存称量间存放。称量工序，要求操作人员准确对衡器进行校验，进行称量时要求双人二次复核品种、批号和质量并做好标识。配液工序要求操作人员应完全遵守并按照生产指令和生产工艺卡片执行配液的各项操作，依此保证生产出合格的中间品（半成品）。半成品经取样交质保部检测，检测标准依据《兽药典》[5]半成品检验检测合格后，药液被送入灌装工序。 内包材领料工序，要求领料人员复核瓶子外观和规格。经过拆外包后，由一般区经传递窗传至十万级洗瓶间，由洗瓶机进行洗瓶。西林瓶经超声清洗后进行烘干灭菌工序，按照生产工艺要求和实际生产需要进行洗瓶，根据生产要求，合理控制洗瓶数量，待灭菌冷凉瓶后，由十万级经传递窗转移至万级灌装间进入灌封工序。灌封工序为灌装和加塞操作，其主要要求是最大限度保证装量均匀度。灌装加塞后由传送带送至十万级扎盖间，进行扎盖工序后，进行最终灭菌工序，按照每种产品的灭菌工艺要求灭菌。灯检工序要求按生产操作规程进行灯检，应明确标识待灯检品的品种、批号，灯检后的合格与不合格品，杜绝混批事故出现。灯检合格后，进行贴签。 外包装材料领料工序，其主要要求准确复核标签规格和批准文号。依据生产 贴 签 湿热灭菌 灯 检 包 装 装 箱 入 库 拆外包 原 料 配 液 称 量 灌 封药液 西林瓶 拆外包 洗 瓶 烘干灭菌 扎 盖 库房领料 批 生 产 指 令

指令进行打印标签和合格证，经复核无误后进行贴签。贴签工序要求按统一整齐美观标准进行贴签。包装后进行装箱，装箱要求产品按顺序摆放并放置合格证。包装完毕后进行入库。 3.生产车间介绍 3.1车间平面布局 图2:注射剂车间平面布局图 由图2，注射剂车间平面布局图可以看出： 注射剂车间包含非洁净区的普通区和洁净区的十万级区和万级区[6]。非洁净区（普通区）与洁净区的十万级区间人流通道设有缓冲间，物流通道设有传递窗，洁净区内不同洁净级别间，十万级区与万级区间同样设有缓冲间和传递窗。 非洁净区和洁净区分别配有各自级别内且独立的其他房间有洁具洗、洁具存和器具洗、器具存，以及洗衣间和整衣间。其中洁净区的洗衣间设在十万级区，万级服在洗衣间（十万级）洗衣后，经低温烘干臭氧灭菌柜（双扉互锁）灭菌后，由后门整衣间（万级）取出并整衣备用。 此外，普通区的地面为灰色环氧树脂涂层，十万级区为绿色环氧树脂自流平，万级区为黄绿色环氧自流平。

小容量注射剂生产工艺流程图及流程说明

小容量注射剂生产工艺流程图：

一、生产用物料 包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。 原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。 纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使用。 二、纯化水、注射用水 1、原水处理（纯化水的制备） 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。 2、注射用水的制备 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h使用。三、人员 操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。 工作服应定期清洗，更换。 四、领料 按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。

五、配料 领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复核。 六、安瓿清洗 将安瓿轩洗瓶机，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时使用。 七、配液 按生产工艺进行配液 八、过滤 将配置完成的药液过滤，除去其中所含的杂质。 九、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 十、灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌要杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。） 十一、检漏 灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。 十二、灯检 安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理。十三、印字包装 在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，容及格式需符合24号令及相关规定的要求。 按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。 在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确，不合格的应剔除。

无菌工艺模拟试验指南

今日，国家药品监督管理局发布了《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，作为实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的指导性文件，指南计划于2018年10月1日生效。 指南全文如下： 无菌工艺模拟试验指南 （无菌制剂） 1. 目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 2. 定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3. 范围 3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4. 原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。评估结果应在试验方案设计时给予考虑。 4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。尽可能模拟实际无菌生产全过程。应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。采用良好设计

且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。 4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。 5. 无菌制剂生产工艺及模拟范围 无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。 无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制后不能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试验的起始工序。 6. 模拟试验方案的设计及实施过程要求 模拟试验是一个系统性工程，通过模拟无菌生产工艺全过程，证实生产过程中无菌保障措施的有效性。应从以下几方面关注模拟试验的设计与实施： 6.1无菌工艺模拟试验的前提条件 在无菌工艺模拟试验之前应确认与无菌工艺相关的支持性系统和灭菌系统等验 证已完成，并达到了可接受的标准。 6.1.1 工艺设备、公用系统和辅助设施已按照预期完成了设计、安装、运行确认及与无菌生产有关的性能确认。 6.1.2 已对工艺设备、公用系统、辅助设施，如高压灭菌设备、配液罐、隧道烘箱等的灭菌方法完成了相应的验证。物料及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。 6.1.3 药液及产品接触的气体、设备组件、容器、器具等灭菌工艺或除菌工艺的验证已经完成。 6.1.4 无菌生产区域的气流及环境达到了设计要求，并能稳定运行。但不得采用对环境或者器具进行过度灭菌或消毒的方式提高无菌保证水平。 6.1.5 根据无菌生产工艺要求建立了相关受控操作文件。

【精品】注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题解答

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技 术问题解答 在检品中存在微量的微生物时，往往难以用现行的无菌检查法检出。因此,有必要对灭菌方法的可靠性进行验证。F与F0值可作为验证灭菌可靠性的参数。 F0值为一定灭菌温度（T)下，Z为10℃时所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。也就是说，不管温度如何变化,t分钟内的灭菌效果相当于在121℃下灭菌F0分钟的效果。 在湿热灭菌时,参比温度定为121℃,以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物 指示菌，该菌在121℃时,Z值为10℃.则: 显然，即把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值.因此称F0为标准灭菌时间(min）。F0目前仅应用于热压灭菌。 以下是关于在生产中遇到的注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题的汇总及解决方法.以供参考. 1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。请问，若产品能达到121℃,12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟,同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟,都是F0≥8的情况。 答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下,灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。

2、在产品质量稳定的条件下,均能满足121℃,8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？ 答:不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个.但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0 的差异等。应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。 3、申报资料中的灭菌条件为“101℃2℃,灭菌30分钟”,这种表示法是否规范? 答:暂不说灭菌条件为“101℃2℃,灭菌30分钟"是否规范， “101℃2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃2℃,灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃15min或116℃40min。

喷煤工艺流程图及概述

炼铁一厂喷煤系统工艺流程图及概述 中阳钢铁一体系升级改造项目高炉工程制粉喷吹系统,制粉、收粉系统全部利旧；干燥系统除热风炉废气管道需改造外，其他设施利旧；对喷吹系统进行局部改造。 制粉喷吹系统主要工艺现状：制粉喷吹站厂房为混凝土结构，全封闭。煤粉制备系统采用单系列全负压制粉工艺，喷吹系统采用1个煤粉仓、下部六罐并列（每三罐分别对应405m3高炉）。整个系统即1套干燥气发生炉系统、1套磨煤机制粉系统、1套煤粉收集系统、2套喷吹系统（一个煤粉仓，下部六罐并列）。 新建1780m3高炉投产后，2座405m3高炉拟全部拆除，现有制粉喷吹站只为新1780m3高炉供给煤粉。新建1780m3高炉主管及分配器设置方案为：2根喷吹主管（一个主管对应一个分配器）及2个炉前分配器（1#分配器对应奇数风口，2#分配器对应偶数风口）的直接喷吹工艺。 喷吹系统与原系统的交接界面为：喷吹罐输煤阀后的喷吹主管起点。喷吹煤粉主管及分配器平台为本工程设计围。 1、工艺条件及要求 1）原煤条件 单一煤种和混合煤均可喷吹，通常使用三种煤组成混合煤，安全措施上按强爆炸性烟煤设计。原煤的理化指标见表2.10－1。 表1 原煤的理化指标表 2）煤粉条件

煤粉质量要求见表2.10－2。 表2 煤粉质量要求表 3）制粉喷吹能力 按高炉正常日产铁水量4005吨，正常喷吹能力为160kg/t铁计，高炉正常喷吹所需煤粉量为26.7t/h；按高炉正常日产铁水量4005吨，喷吹能力为200kg/t 铁计，高炉最大喷吹所需煤粉量为33.4t/h。 2、主要工艺参数 制粉喷吹系统主要工艺参数见表2.10－3。 表3 喷吹系统工艺参数

无菌原料药培养基模拟灌装试验指南(征求意见稿201607)

无菌原料药培养基模拟灌装试验 指南  （征求意见稿）  国家食品药品监督管理总局  食品药品审核查验中心 

二〇一六年七月2

目 录 1 目的 (4) 2 定义 (4) 3 范围 (4) 4 总则 (4) 5无菌生产工艺 (5) 5.1无菌结晶工艺 (5) 5.2无菌冻干工艺 (5) 5.3无菌喷干工艺 (6) 5.4 无菌防护技术 (6) 6 模拟试验实施过程 (6) 6.1开展模拟试验的前提条件 (6) 6.2基于无菌风险的模拟试验方案设计 (7) 6.3模拟介质的选择与评价 (8) 6.4模拟介质的配制 (9) 6.5模拟介质的灭菌 (10) 6.6结晶工艺过程的模拟……………………………………………… <10> 6.7冻干工艺过程的模拟……………………………………………… <11> 6.8喷干工艺过程的模拟……………………………………………… <12>

6.9模拟灌装数量和持续时间………………………………………… <12> 6.10容器装量 (12) 6.11最差条件的选择 (12) 6.12 模拟试验过程的干预设计 (13) 6.13模拟试验过程的监测 (14) 6.14培养基的培养与观察 (14) 7 模拟试验可接受标准与结果评价 (15) 8 模拟试验失败后的调查与纠正措施 (15) 9 开展试验的周期与再验证 (15) 10 无菌模拟试验局限性 (16) 11 术语 (16) 12 参考文献 (17) 2

无菌原料药培养基模拟灌装试验指南 （征求意见稿20160725） 1 目的和依据 为指导和规范无菌原料药生产企业开展培养基模拟灌装试验，以充分评价无菌原料药生产过程的无菌保障水平，确保所生产无菌原料药的无菌安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2 定义 本指南所指的培养基模拟灌装试验是指采用无菌的培养基或其他介质，模拟原料药生产中无菌操作的全过程，以评价该无菌工艺无菌保证程度的一系列活动。 3范围 本指南涵盖了无菌原料药培养基模拟灌装试验的基本要求、不同工艺模式的特殊要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌原料药的无菌工艺验证。 4 总体要求 为确保药品的无菌要求，在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则： 4.1 基于无菌工艺设计，对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以及现有控制措施的有效性，并在试验方案设计时给予考虑。 1