细菌耐药性产生的机理

细菌耐药性产生的机理

1、细菌产生破坏药物结构的灭活酶。该耐药细菌常常可以产生一种或多种灭活酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞内的药物，使之失去生物活性，这是引起细菌耐药性的最重要的机制。

2、靶位的改变。药物作用靶位改变后会使其失去作用位点，从而使药物失去作用。

3、细菌生物被膜的形成。这类细菌群体耐药性极强，可以逃避宿主免疫作用，且感染部位难以彻底清除，是临床上难治性感染的重要原因之一。

4、阻碍抗菌药向细菌内的渗透。细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，使抗菌药无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能，这是细菌自身的一种防卫机制。

5、主动外排系统(外排泵)。细菌细胞膜上存在一类蛋白，可将药物选择性或非选择性地排出细菌细胞外，从而使达到作用靶位的药物浓度明显降低而导致耐药。

细菌耐药性的产生机制

福建金谷科技专栏 由福建金谷科技开发有限公司供搞细菌耐药性的产生机制 梅景良福建农林大学动物科学学院%"$$$# 随着磺胺药和抗生素等抗菌药物在临床上的广泛应用和长期使用，细菌等病原微生物的耐药株已逐年增多，导致抗菌药物的疗效越来越差。如对青霉素的耐药菌株，开始使用时仅有+,，近年来已达--,，有的报道认为在.$,以上。因此，细菌的耐药性问题已经成为细菌性疾病化学治疗中非常严重的一个问题，对细菌耐药性产生机制的研究在临床兽医学上具有极其重要的意义。本文简要地介绍了细菌耐药性的产生机制。 大家知道，自然界中存在的致病菌种类繁多，人们所使用的抗菌药物种类也很多，即使是同一种致病菌，对不同抗菌药其产生耐药性的机制也有可能存在很大的差别，因此，细菌耐药性的产生机制级为复杂。但是，通过大量的研究结果，人们发现细菌耐药性的生成只不过是细菌在生存中发挥其对药物的适应性或细菌偶然发生遗传基因突变所产生的后果。具体地说，细菌有可能是自发的，也有可能是在外界药物等因素的作用下发生了遗传基因的改变，产生了耐药基因，然后在耐药基因的介导下，进行/0*1的转录和蛋白质及酶的转译，从而导致细菌的形态结构和生理生化机能等发生了变化，使细菌获得了耐受抗菌药的能力。由此可见，遗传基因发生改变并产生耐药基因是细菌产生耐药性的第一步骤，在耐药基因介导下转录/0*1是细菌产生耐药性的第二步骤，以/0*1为模板转译合成蛋白质或酶，并最终导致细菌的形态结构和生理生化机能发生改变是细菌产生耐药性的第三步骤。当然，这三个步骤的划分是为了阐述的方便而人为界定的，其实这三个步骤是不可分的，因为细菌耐药性的产生是一个统一而完整的过程。 2细菌遗传基因发生变化细菌的遗传物质包括3*1和0*1两种，其中3*1主要存在于染色体上，也有少量3*1存在于质粒当中。不管是染色体中的3*1，还是质粒3*1，都能单独地进行准确地复制，将其遗传信息稳定地传给下一代。但是，细菌在生长繁殖过程中，也有可能受到一些外界因素影响或自发突变，使遗传物质发生改变，并有可能出现耐药基因，导致细菌的某些性状发生了改变，使细菌产生了耐药性。 根据引起细菌3*1遗传基因发生变化的原因不同，可将之分为三种情况：!天然存在耐药基因；"突变产生耐药基因；#质粒传递产生耐药基因。 2)2天然存在耐药基因这是在细菌与任何抗菌药接触之前就已经存在于染色体3*1或质粒3*1之种的遗传基因，它是细菌的遗传特征，由细菌的遗传信息所决定，一般是不会改变的。天然耐药基因的出现和存在与外界因素的影响无关，因此，天然存在的耐药基因所介导产生的细菌耐药性我们称之为先天耐药性。如对许多抗生素具有屏障作用的细菌细胞壁，就是先天耐药性的表现形式之一。 2)#突变产生耐药基因各种理化因素，如各种超短波辐射、高温诱变效应、低浓度诱变物质及细菌自身的代谢产物，尤其是过氧化氢的长时期综合作用，都可诱发细菌发生基因突变。除此之外，突变也可为细菌3*1在没有任何人为因素干扰条件下自发变化所产生。突变以后，新形成的突变基因中就有可能出现耐药基因。有人认为，自发突变是产生突变耐药基因的主要方式。2)%质粒传递耐药基因质粒是存在于染色体外的3*1。质粒常带有多种耐药基因而成为耐药质粒，它广泛存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中，并可通过转化、转导、接合、转座等方式将耐药基因从耐药菌转移到敏感菌体内，由此而使敏感菌产生了耐药基因。 一般来说，先天存在的耐药基因所介导产生的先天耐药性是造成抗菌药具有不同抗菌谱最主要的原因，对细菌而言也是一种最重要的耐药性。由耐药质粒传递的耐药基因介导产生的耐药性由于具有横向传播性，可在短期内造成耐药菌的大量出现，因此，这种耐药性是人们在进行临床化学治疗中最为重要的一种耐药性。由突变耐药基因介导的耐药菌的生长和细胞分裂变慢，对其它细菌包括未发生突变的细菌的竞争力也变弱，因而突变产生的耐药性仅居次要地位。 #细菌/0*1发生变化细菌3*1遗传基因因变化而产生了耐药基因后，就可以耐药基因为模板进行转录，并形成相应的/0*1，这是细菌体内原先所没有的新的/0*1。新的/0*1是细菌产生耐药性所必需的，它是连接耐药基因和最终耐药性之间的桥梁。 这里需要说明的一点是，不同的耐药基因其转录/0*1的状态是不相同。有些细菌虽然具有耐药基因，但因其尚未进入转录状态，不能合成相应的/0*1，因此，细菌就不具备抵抗抗菌药的能力，即不具有耐药性。有些细菌从一开始，其耐药基因就处于不断转录之中，从而导致细菌产生了天然耐药性。另外，有些细菌则必需要有抗菌药的存在，其耐药基因才进入转录状态而产生耐药性，一旦抗菌药不再存在，其耐药基因的转录就停止，从而导致耐药性消失而恢复敏感性。因此，根据研究结果，现在一般认为，当细菌处于生长状态下，在任何特定时刻仅有大约",的基因组是处在高活性和转录之中，其它基因组或者沉默，或者以十分低

常见致病菌耐药机制与应对措施

2014年第二季度细菌耐药监测结果预警与应对策略由于抗菌药物的广泛不合理应用。细菌耐药现象日益严峻，临床出现大量多耐药和泛耐药菌株，给医院感染预防控制带来挑战。细菌耐药有一定的区域性和时间性，及时了解和掌握本院常见多耐药菌的流行现状及耐药特征，有利于临床医师合理选择抗菌药物，提高治疗效果，以达到减少为耐药菌的产生。现对2014年第二季度病原菌分布情况和耐药率进行公布，并向临床科室提供细菌耐药应对措施。

物，提示“慎用抗菌药物”；耐药率超过50%的抗菌药物，提示“参照药敏试验结果用药”；耐药率超过75%的抗菌药物，提示“暂停该类抗菌药物的临床应用”。 2细菌产生耐药性机制 2.1铜绿假单胞菌耐药机制

铜绿假单胞菌对生存环境和营养条件要求很低，在自然界分布广泛，甚至在医院内环境经常可见，其具有多药耐药性及耐药机制：（1）该菌能够产生破坏抗菌药物活性的多种灭活酶、钝化酶和修饰酶。（2）基因突变，作用靶位变异。（3）细胞膜通透性降低。（4）主动泵出机制将进入的药物排到体外。（5）产生生物膜，阻隔白细胞、多种抗体及抗菌药物进入细菌细胞内吞噬细菌。由于铜绿假单胞菌复杂的耐药机制导致其感染具有难治性和迁延性。 2.2大肠埃希氏菌耐药机制 大肠埃希菌是G－杆菌中分离率较高的机会致病菌，可引起人体所有部位的感染并且呈多重耐药性。 （1）β-内酰胺酶的产生 ①大肠埃希菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药主要是由超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）引起的，对头霉素类及碳青霉烯类药物敏感。ESBLs可分为五大类：TEM型、SHV型、CTX-M 型、OXA型和其他型，大肠埃希菌ESBLs酶以TEM型最常见。TEM型ESBLs呈酸性，可水解头孢他啶、头孢噻肟。SHV型ESBLs呈碱性，有水解头孢噻吩的巯基。CTX-M 型ESBLs呈碱性，对头孢噻肟水解能力强于头孢他啶。OXA型ESBLs呈弱酸性或弱碱性，主要水解底物是苯唑西林，OXA型酶主要见于铜绿假单胞菌中，在大肠埃希菌中的分离率较低。 ②AmpCβ-内酰胺酶AmpC酶主要作用于头孢菌素类抗菌药物，且不能被克拉维酸抑制。它是水解酶，与β-内酰胺环羧基部分共价结合，在水分子作用下导致β-内酰胺环开环，破坏β-内酰胺类抗菌药物抗菌活性。 ③对酶抑制剂药的耐药的β-内酰胺酶对酶抑制剂药的耐药的β-内酰胺酶（IRT）主要有TEM系列衍变而来，又称为耐酶抑制剂TEM系列酶。 （2）药物作用靶位的改变 （3）主动外排 （4）外膜通透性的下降 2.3肺炎克雷伯杆菌耐药机制 肺炎克雷伯杆菌属于阴性杆菌，通常存在于人类肠道、呼吸道，是除大肠埃希氏菌外导致医源性感染的最重要的条件致病菌。由于抗菌药物的大量使用，在选择性压力下多药耐药肺炎克雷伯杆菌（KPN）菌株不断出现，耐药率日益上升，KPN耐药机制包括：（1）产抗菌药物灭活酶 ①β-内酰胺酶包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶、耐酶抑制剂β-内酰胺酶、碳青霉烯酶(KPC酶)及金属β-内酰胺酶（MBLs）等。

细菌主要耐药机制

细菌主要耐药机制 1.产生灭活抗生素的各种酶 1.1 β—内酰胺酶(β-lactamase) β—内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β—内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。产生β—内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原因。细菌产生的β-内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β—内酰胺环结合并打开β—内酰胺环，导致药物失活。迄今为止报道的β—内酰胺酶已超过300种，1995年Bush等将其分为四型：第1型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第2型为能被克拉维酸抑制的β-内酰胺酶；第3型为不被所有β—内酰胺酶抑制剂抑制的金属β-内酰胺酶(需Zn2+活化)。可被乙二胺四乙酸和P-chloromercuribenzate所抑制；第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。临床常见的β—内酰胺酶有超广谱β—内酰胺酶、头孢菌素酶(AmpC酶)和金属酶。 1.1.1超广谱β-内酰胺酶(Extended-Spectrumβ-lactamases,ESBLs) ESBLs是一类能够水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的β—内酰胺酶，属Bush分型中的2型β—内酰胺酶，其活性能被某些β—内酰胺酶抑制剂(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)所抑制。ESBLs主要由普通β-内酰胺酶基因(TEM—1，TEM—2和SHV—1等)突变而来，其耐药性多由质粒介导。自1983年在德国首次发现ESBLs以来，目前已报道的TEM类ESBIs已有90多种，SHV类ESBLs多于25种。TEM型和SHV型ESBLs主要发现于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，亦发现于变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌。 国内近年来随着三代头孢菌素的广泛使用，产ESBLs菌的检出率逐年增加。NCCLs规定，凡临床分离的大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌均应监测是否为产ESBLs菌株；若产生，无论体外对第三代头抱菌素、氨曲南的药敏结果如何，均应报告对三代头孢菌素及氨曲南耐药。另外，ESBLs菌株不仅对β-内酰胺类抗生素有很高的耐药率，而且对氨基糖苷类、喹喏酮类耐药率也在60％左右，因此，临床遇到由ESBLs引起的感染时，建议首选含β—内酰胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南；对于头孢吡肟等四代头孢，尚有争议。 1.1.2头孢菌素酶(AmpC酶)届Bush分类中的1型(Ⅰ型) β—内酰胺酶。 通常将其分为由染色体介导产生的AmpC β—内酰胺酶和由质粒介导产生的AmpC β—内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯氏菌和大肠埃希氏菌产生。AmpC酶可作用于大多数青霉素，第一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。该酶不能被β—内酰胺酶抑制剂所抑制。AmpCβ—内酰胺酶的产生有2种可能：①在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶产量随之下降，三代头孢菌素、棒酸和碳青霉烯类抗生素是诱导型AmpC酶的强诱导剂；②染色体上控制酶表达的基因发生突变，导致AmpC酶持续稳定高水平表达。由高产AmpC酶耐药菌引起的感染死亡率很高。 实际上，所有的革兰氏阴性菌都能产生染色体介导的AmpC头孢菌素酶，在多数情况下为低水平表达；在肠杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌中可高频诱导产生，且常为高产突

浅谈细菌的耐药性及控制对策

浅谈细菌的耐药性及其控制对策 1 概述 由于各种抗菌药物的广泛使用，各种微生物势必加强其防御能力，抵御抗菌药物的侵入，从而使微生物对抗菌药物的敏感性降低甚至消失，这是微生物的一种天然抗生现象，此称为耐药性或抗药性（Resistance to Drug ）。加之耐药基因的传代、转移、传播、扩散，耐药微生物越来越多，耐药程度越来越严重，形成多重耐药性(multidrug resistance,MDR)耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。 细菌耐药问题已成为全球危机，为遏制细菌耐药，我国不少专家和学者都开展了对细菌耐药的研究，这些研究大多是从微观的角度、从细菌耐药本身开展的探索，从宏观角度研究的很少。本研究旨在从宏观管理和微观的角度，用流行病学的思路和方法，研究我国细菌耐药性在时间、空间、抗菌药间的“三间”分布情况，为细菌耐药研究者提供新的研究思路，促进细菌耐药研究的全面性，并预测细菌耐药性的发展趋势，探索潜在的用药风险；通过利益集团分析方法，分析我国控制细菌耐药性策略的可行性，最终提出优先控制策略，以达到提高我国控制细菌耐药性、提高抗菌药的效果、节约有限卫生资源的目的。 2 细菌的耐药性现状 随着抗菌药物、抗肿瘤药物、免疫抑制剂、各种侵袭性操作,特别是静脉导管及各种介入性治疗手段的应用,细菌性血流感染在医院中的发生率及细菌的耐药性均有上升的趋势,主要G+球菌对常用抗生素的耐药率为22%～100%[1]。喹诺酮抗菌药物进入我国仅仅20多年,但耐药率达60%～70%。

细菌的耐药性 试题

第6章细菌的耐药性 [各型试题] 一、名词解释 1、multiple resistance 2、acquired resistance 二、填空题 1、耐药性指细菌对药物所具有的；耐药性的程度以该药对细菌的表示。 2、细菌耐药性分为和。 3、获得耐药性的发生有三个因素、和。 4、转座因子包括和，前者仅编码转移位置时所需的，后者常带有。 5、铜绿假单胞菌对多种抗菌药物产生固有耐药性的主要原因是和。 6、最早使用人工消除R质粒的方法是。 7、最常见的青霉素结合蛋白(PBPs)介导的耐药菌是。 8、耐药质粒在细菌间可通过和方式传递。 9、细菌耐药性的基因控制包括和。 10、在耐药谱方面，基因突变导致的耐药性是，而R质粒导致的耐药性是。 三、选择题 1、以下哪种情况属于耐药 A、药物对细菌的治疗浓度小于其最小抑菌浓度 B、药物对细菌的治疗浓度大于其最小抑菌浓度 C、药物对细菌的治疗浓度等于其最小抑菌浓度 D、药物对细菌的治疗浓度小于其最大抑菌浓度 E、药物对细菌的治疗浓度大于其最大抑菌浓度 2、抗菌药物对细菌能够起作用的首位条件是 A、抗菌药物与细菌接触 B、抗菌药物进人细菌细胞内

C、抗菌药物在细菌细胞内分解 D、细菌具有抗菌药物的靶点 E、细菌不携带耐药基因 3、细菌的耐药性突变特点 A、基因突变是随机发生的 B、抗菌药物的使用与细菌耐药性突变无关 C、细菌的耐药性基因突变可发生回复突变 D、细菌的耐药性基因突变具有相对稳定性 E、以上都是 4、有计划地将抗菌药物分期分批交替使用，其原因是 A、节约抗菌药物 B、使耐药基因发生回复突变 C、按照病程要求 D、使疗效最好 E、可将细菌彻底杀灭 5、关于β—内酞胺酶的叙述，不正确的是 A、青霉素和头胞菌素类耐药的菌株可产生 B、革兰阳性菌的β—内酰胺酶位于胞外 C、只能由细菌染色体编码 D、1940年首次发现 E、分为四类 B型题 (1～5题) A、磺胺药 B、利福平 C、链霉素 D、唾诺酮类药物 E、红霉素 1、靶部位是细菌核糖体30S亚基的S12蛋白 2、靶部位是细菌核糖体50S亚基的L4或L12蛋白 3、靶部位是细菌DNA旋转酶 4、靶部位是细菌二氢叶酸合成酶 5、靶部位是细菌RVA聚合酶的β亚基 (6～10题) A、插人序列 B、R质粒 C、耐药性传递因子 D、耐药性决定子 E、转座子 6、与耐药性基因或非接合性耐药质粒结合形成多重耐药的接合性质粒 7、以接合和转导方式转移 8、只编码转座酶 9、插入基因中，是细菌产生耐药性 10、即非接合性质粒

常见细菌的耐药趋势和控制修订稿

常见细菌的耐药趋势和 控制 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-

常见细菌的耐药趋势和控制 北京大学第三医院宁永忠 细菌的耐药主要内容包括三个方面：一个是相关的基本知识；第二个是国内常见细菌耐药的现状和趋势；第三是耐药的控制。 一、相关的基本知识 首先我们来看一下基本的知识。第一我们来看一下微生物，微生物它就是肉眼看不见的一些微小的生物，它在微观的世界里有一个真实的存在。它会导致人类的感染，所以我们会称之为病原。目前临床上主要有四类微生物：病毒、细菌、真菌、寄生虫。这四大类微生物都出现了我们今天的主题--耐药，只不过它们的严重程度不一致而已。下面一个概念我们来看一下感染性疾病，它指的是微生物导致的有临床证据的这样一个疾病，这个临床证据包括症状、体征、免疫学反应和微生物学证据。在临床医学领域各个病种当中，感染性疾病的发病率最高。应该说我们所有的人都得过感染性疾病，感染性疾病很多时候还会表现为中、重度一个临床表现。这个时候是必须治疗的，因为不治疗预后不良，甚至会出现死亡。感染性疾病还有一个特点，就是有传播性，病原可以传播，感染性疾病的传播性甚至会影响到社会历史进程、影响到人类的行为和心理。这个是感染性疾病不同于其他临床医学病种的很重要的一个特征。刚才提到感染性疾病需要治疗，我们治疗用的特异性的药物就是抗微生物药物，它指的就是特异性的抑制、杀灭微生物的这样一些药物，在细菌领域里主要就是抗生素。目前抗微生物药物效力下降的主要的一个原因就是耐药，有些时候这个效力会完全消失。因此临床上治疗无效的时候，耐药是很主要的一个原因。 另外耐药涉及到的概念也比较多，比如说生物学耐药和临床耐药，环境介导的耐药和微生物介导的耐药，天然耐药和获得性耐药，这里面天然耐药和获得性耐药这一对概念比较重要，给大家展开说一下。天然耐药指的是这个菌种在鉴定到种的时候就可以明确的耐药，也就是说一个菌种内所有的菌株都具有的耐药的特点。这一类耐药特点，一般是人类在应用抗生素之前就已经存在的，是纯自然的情况下形成的一个耐药的特点。而获得性耐药，指的是这个基因在菌种的层面是不能够确定是否存在的，只有到具体的菌株的层面，同一个菌种内不同的菌株它的耐药性可能不同，有的菌株有这个耐药性，有的菌株没有这个耐药性。这一类耐药性基本上都是人类应用抗生素之后，在人类的抗生素使用的选择压力下产生的耐药。此外还有原发性耐药和继发性耐药，表型耐药和基因型耐药，交叉耐药和多重耐药，低水平耐药和高水平耐药，异质耐药性等等这些概念。

防止细菌耐药性的发生和发展

防止细菌耐药性的发生和发展 肺炎克雷伯菌属革兰阴性杆菌，常寄殖于呼吸道和肠道，是下呼吸道感染的重要病原菌。近年来，由于第三代头孢菌素、β-内酰胺类及广谱抗生素的广泛使用，肺炎克雷伯菌已成为产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的代表菌种，产生的选择性压力和耐药性日益突出［1］。为了解产ESBLs细菌感染的危险因素、临床流行状况及产酶株的耐药情况，防止细菌耐药性的发生和发展，更好地指导临床合理用药，笔者研究分析了我院年1～12月临床分离的281株肺炎克雷伯菌的药敏结果，现将结果报告如下。 1、材料与方法 1.1菌株来源281株肺炎克雷伯菌均为我院临床标本中分离并按全国统一操作规程。标本主要包括血液、尿液、痰。 1.2仪器试剂VITEK-2型全自动微生物分析仪、ID-GN鉴定卡、AST-GN09药敏卡由法国Bio-Merieux公司生产;VITEK比浊计（V1210）由日本生产。 1.3菌种鉴定、药敏所有实验菌株分离纯化后按VITEK-2的使用要求配制成菌悬液和稀释液，分别填充到ID-GN和AST-GN09卡中，用VITEK-2仪器自动完成细菌的鉴定和药敏实验。 1.4质控菌株由卫生部临床检验中心提供的标准菌株大肠埃希菌（ATCC25922）、铜绿假单胞菌（ATCC27853），药敏质控结果符合NCCLS药敏质控要求。 1.5超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）检测［2］按照NCCLS2000年版推荐的纸片扩散表型确证法进行检测。用肺炎克雷伯菌ATCC700603为阳性对照，肺炎克雷伯菌ATCC2592为阴性对照。

1.6统计学方法细菌耐药性分析用WHONET5软件进行分析，耐药率显 著性差异用SPSS10.0统计软件分析。多因素分析采用Logistic回归，产ESBLs细菌与非产ESBLs细菌两组耐药率比较应用χ2检验。 1.7多因素分析将281例肺炎克雷伯菌分为产ESBLs组及非产ESBLs 组。影响产ESBLs细菌感染的因素为：（1）β-内酰胺类药物（包括 青霉素类，第一、二代头孢菌素）的使用;（2）第三、四代头孢菌素 的使用;（3）医院感染（患者在入院时既不存在也不处于潜伏期，而 是在医院发生的感染）；（4）基础疾病（包括重型肝炎、红斑狼疮、 肝硬化、糖尿病、慢性肾脏疾病和各种癌症）;（5）治疗性操作（泌 尿道插管、气管插管、腹穿、腰穿和呼吸机等）;（6）应用免疫抑制 剂包括放、化疗。 2、结果 2.1281株肺炎克雷伯菌的临床分布281株肺炎克雷伯菌均来源于住院患者，按标本分为：血（47株）、痰（202株）和尿（32株）；按科 室分：内科系统（196株）、外科系统（41株），其他科室（44株）。 2.2血、痰、尿标本281株肺炎克雷伯菌对常用5大类21种抗生素的药敏结果见表1。在血、痰及尿标本中的肺炎克雷伯菌对21种抗生素 的平均耐药率分别为48.6%，47.9%和42.4%，在血和痰标本中分离的 肺炎克雷伯耐药率之间差异无显著性（P>0.05），尿标本中分离的菌 株耐药率较低，与血、痰标本比较差异有显著性（P<0.05）。另外， 在血和痰标本中分离的肺炎克雷伯菌对头孢类抗生素的耐药性均在50%以上，而尿标本中分离的菌株除对头孢呋辛的耐药性大于50%外，对其他头孢类抗生素的耐药性均小于50%。说明不同标本来源的细菌对药物的敏感性不同。 2.3281株肺炎克雷伯菌对常用5大类21种抗生素的耐药性见表2。 肺炎克雷伯菌对头孢类抗生素如头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、头 孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢唑啉和头孢替坦的耐药率分别为49.8%、49.8%、49.8%、61.0%、61.0%、53.1%和23.3%。β-内酰胺和碳青霉烯

病原微生物第6章 细菌的耐药性习题与答案

第 6章细菌的耐药性 一、选择题 A型题 1、编码细菌对抗菌药物耐药性的质粒是： A. F 质粒 B . R 质粒 C. Vi 质粒 D. Col 质粒 E. K 质粒 2、固有耐药性的产生是由于： A. 染色体突变 B. 接合性 R 质粒介导 C. 非接合性 R 质粒介导 D. 转座因子介导 E.细菌种属特异性所决定 3、获得耐药性的产生原因不包括： A. 染色体突变 B. 细菌种属特异性决定的耐药性 C. 非接合性 R质粒介导 D. 接合性 R质粒介导 E. 转座因子介导 4、关于 R 质粒的描述，下列哪项是错误的： A. R 质粒是耐药性质粒 B. R 质粒可通过接合方式传递 C. R 质粒在肠道菌中更为常见 D. R 质粒在呼吸道感染细菌中更为常见 E. R 质粒由 RTF 和 r 决定子组成 5、R 质粒决定的耐药性的特点不包括： A. 以多重耐药性较为常见 B. 可从宿主菌检出 R 质粒 C. 容易因质粒丢失成为敏感株 D. R 质粒的多重耐药性较稳定 E. 耐药性可经接合转移 6、细菌耐药性产生的机制不包括： A. 钝化酶的产生 B. 药物作用靶位的改变 C. 抗菌药物的使用导致细菌发生耐药性基因突变 D. 细菌对药物的主动外排 E. 细菌细胞壁通透性的改变 X 型题 1、下列基因转移与重组的方式中，哪些与细菌的耐药性形成有关？ A.转化 B.转导 C.接合 D.溶原性转换 E.原生质体融合 2、获得耐药性发生的原因： A. 染色体突变 B. 细菌种属特异性决定的耐药性 C. 抗菌药物的使用 D. R 质粒介导 E. 转座因子介导 3、细菌耐药性的控制策略： A. 合理使用抗菌药物 B. 严格执行消毒隔离制度 C. 研制新抗菌药物 D. 研制质粒消除剂 E.采用抗菌药物的“轮休”措施 4、细菌耐药性产生的机制 A.抗菌药物的使用导致细菌发生耐药性基因突变 B. 药物作用靶位的改变 C. 钝化酶的产生 D. 细菌对药物的主动外排 E. 细菌细胞壁通透性的改变 二、填空题 1、细菌耐药性产生的机制主要有，，和 。 2、引起细菌耐药的钝化酶主要有，， 和。 3、细菌耐药性的控制策略有，，，， 和。 三、名词解释 1、耐药性（drug resistance）； 2、固有耐药性（intrinsic resistance）； 3、获得耐药性（acquired resistance）； 4、R质粒(resistance plasmid)。 四、问答题

常见致病菌耐药机制与应对措施

2014年第二季度细菌耐药监测结果预警与应对策略 由于抗菌药物的广泛不合理应用。细菌耐药现象日益严峻，临床出现大量多耐药和泛耐药菌株，给医院感染预防控制带来挑战。细菌耐药有一定的区域性和时间性，及时了解和掌握本院常见多耐药菌的流行现状及耐药特征，有利于临床医师合理选择抗菌药物，提高治疗效果，以达到减少为耐药菌的产生。现对2014年第二季度病原菌分布情况和耐药率进行公布，并向临床科室提供细菌耐药应对措施。 12014年第2季度我院细菌耐药率及预警信息

备注：耐药率超过30%的抗菌药物，提示“预警抗菌药物”；耐药率超过40%的抗菌药物，提示“慎用抗菌药物”；耐药率超过50%的抗菌药物，提示“参照药敏试 验结果用药”；耐药率超过75%的抗菌药物，提示“暂停该类抗菌药物的临床应用”。2细菌产生耐药性机制 2.1铜绿假单胞菌耐药机制 铜绿假单胞菌对生存环境和营养条件要求很低，在自然界分布广泛，甚至在医院内环境经常可见，其具有多药耐药性及耐药机制：（1）该菌能够产生破坏抗菌药物活性的多种灭活

酶、钝化酶和修饰酶。（2）基因突变，作用靶位变异。（3）细胞膜通透性降低。（4）主动泵出机制将进入的药物排到体外。（5）产生生物膜，阻隔白细胞、多种抗体及抗菌药物进入细菌细胞内吞噬细菌。由于铜绿假单胞菌复杂的耐药机制导致其感染具有难治性和迁延性。 2.2大肠埃希氏菌耐药机制 大肠埃希菌是G-杆菌中分离率较高的机会致病菌，可引起人体所有部位的感染并且呈多重耐药性。 （1）怜内酰胺酶的产生 ①大肠埃希菌对P -内酰胺类抗菌药物耐药主要是由超广谱P -内酰胺酶（ESBLs）引起的，对头霉素类及碳青霉烯类药物敏感。ESBLs可分为五大类：TEM型、SHV型、 CTX-M型、OXA型和其他型，大肠埃希菌ESBLs酶以TEM型最常见。TEM型ESBLs 呈酸性，可水解头孢他啶、头孢噻肟。SHV型ESBLs呈碱性，有水解头孢噻吩的巯 基。CTX-M 型ESBLs 呈碱性，对头孢噻肟水解能力强于头孢他啶。OXA 型ESBLs 呈弱酸性或弱碱性，主要水解底物是苯唑西林，OXA 型酶主要见于铜绿假单胞菌中，在大肠埃希菌中的分离率较低。 ②AmpC怜内酰胺酶AmpC酶主要作用于头孢菌素类抗菌药物，且不能被克拉维酸抑制。它是水解酶，与怜内酰胺环羧基部分共价结合，在水分子作用下导致怜内酰胺环开环，破坏0内酰胺类抗菌药物抗菌活性。 ③对酶抑制剂药的耐药的0内酰胺酶对酶抑制剂药的耐药的0内酰胺酶（IRT）主要有TEM 系列衍变而来，又称为耐酶抑制剂TEM 系列酶。 （2）药物作用靶位的改变 （3）主动外排 （4）外膜通透性的下降 2.3肺炎克雷伯杆菌耐药机制肺炎克雷伯杆菌属于阴性杆菌，通常存在于人类肠道、呼吸道，是除大肠埃希氏菌外导致医源性感染的最重要的条件致病菌。由于抗菌药物的大量使用，在选择性压力下多药耐药肺炎克雷伯杆菌（KPN）菌株不断出现，耐药率日益上升，KPN 耐药机制包括：（1 ）产抗菌药物灭活酶 ①0-内酰胺酶包括产超广谱0-内酰胺酶（ESBLs）、AmpC 酶、耐酶抑制剂0-内酰胺酶、碳青霉烯酶（KPC酶）及金属0内酰胺酶（MBLs）等。 ESBLs是耐药KPN产生的最主要的一类酶，由质粒介导，产ESBLsKPN对青霉素类、头孢菌素类及单环类药物耐药，但对头霉素类和碳青霉烯类及酶抑制剂敏感。

细菌耐药性

细菌耐药性 细菌耐药性(Resistance to Drug )又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。 自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。为了保持抗生素的有效性，应重视其合理使用。折叠 产生原因 细菌耐药性是细菌产细菌耐药性 的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。 分类

(intrins细菌耐药性 resistance)和获得性耐药(acquired resistance)。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药;肠道G-杆菌对青霉素天然耐药;铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药性是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移个染色体而代代相传，成为固有耐药。 病理机制 细菌产生灭活抗细菌耐药性 酶使抗菌药物失活是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。β-内酰胺酶:由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药，使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。β-内酰胺酶的类型随着新抗生素在临床的应用迅速增长，详细机制见β-内酰胺类抗生素章。氨基苷类抗生素钝化酶:细菌在接触到氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，使氨基甘类的结构改变而失去抗菌活性;其他酶类:细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素;产生酯酶灭活大环内酯类抗生素;金黄色葡糖球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。 2、抗菌药物作用靶位改变:由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的;细菌与抗生素接触之后产生一种新的原来敏感菌没有的靶蛋

细菌耐药性监测及预警机制

细菌耐药性监测及预警机制 多重耐药菌感染已成为延长患者住院时间、增加医疗费用和导致患者死亡的重要原因。为了加强对多重耐药菌感染监控与细菌耐药预警，更好地为临床合理使用抗菌药物提供科学依据，依照卫生部卫办医政发（2011）5号《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》、卫生部（卫生令第84号）《抗菌药物临床应用管理办法》及卫办医政发（2009）38号《关于抗菌药物临床使用管理有关问题的通知》的精神，结合我院具体情况，现就建立完善细菌耐药监测与预警机制相关工作要求如下，请科室立即遵照执行。 一、临床科室 （一）对多重耐药菌感染患者或定植高危患者要进行监测，高危患者：（如1、长期住院患者；2、在ICU内；3、高龄、营养不 良及慢性疾病病人；4、机体免疫低下；5、前期使用多种抗生 素；6、外科手术、创伤及烧伤；7、侵袭性诊断；8、使用呼 吸机；）通过对无感染症状患者的标本（如鼻试纸、咽试纸、 伤口、气道内、肛试纸或大便）进行培养、监测，发现MDRO 定植患者；及时采集有关标本送检，并追踪结果，以及时发现、 早期诊断多重耐药感染患者。属医院感染，应在24小时内填 《医院感染上报表》报告感控科。 （二）科内及科间告知制度： 1、主管医生发现或接到检验科室多重耐药菌感染病例报告，应立即开“特殊疾病护理”医嘱，报告科室主任及科室感控员。

2、感控员应在早交班上告知全科医护人员。 3、护士感控员落实消毒、隔离措施，并填报《耐药菌控制措施督查表》。 4、责任护士负责告知家属及陪护人员相关隔离常识。 5、主管医生根据患者治疗情况判断解除隔离的时机，如果患者转科/转院或死亡，护士做好多重耐药菌患者床单元的终末消毒。 6、转床、转科、送医技科室辅助检查或需要手术治疗时应告知相关科室的接诊医生或护士，做好消毒隔离。 7、感控员及时对耐药感染预防控制措施的有效性进行追踪总结。（三）科室短时间内发生特殊耐药表型或3例以上名称相同、耐药表型相同的耐药菌病例，应立即向感控科报告。班外时间、节假日报院总值班，院总值班通知感控看负责人。 （四）科室应按《多重耐药菌管理流程》落实相关院感防控措施。（五）应了解医院前五位目标细菌及科室（重点科室）前五位目标细菌名称及耐药率，根据细菌耐药性情况分析和耐药预警报 告，指导经验性使用抗菌药物。 二、检验科 （一）应及时对临床送检标本进行细菌培养及药敏，发现多重耐药菌应填写《多重耐药菌病人交接班登记本》并及时通知 临床科室，及感控科。 （二）一旦发现特殊耐药表型或短时间内某一病区有3例及以上某耐药表型相同病原菌，应立即通知感控科及相关临床

细菌的耐药性试题

第6章细菌的耐药性 ［各型试题］ 一、名词解释 1、multiple resista nee 2、 acquired resista nee 二、填空题 1、耐药性指细菌对药物所具有的_________ ;耐药性的程度以该药对细菌的 __________ 表示。 2、细菌耐药性分为_______ 和___________ 。 3、获得耐药性的发生有三个因素_________ 、________ 禾口__________ 。 4、转座因子包括_________ 和_________ ，前者仅编码转移位置时所需的 ____________ ，后者常带有_____________ 。 5、铜绿假单胞菌对多种抗菌药物产生固有耐药性的主要原因是_____________ 和___________ 。 6、最早使用人工消除R质粒的方法是_______________ 。 7、最常见的青霉素结合蛋白（PBPs）介导的耐药菌是____________ 。 8 耐药质粒在细菌间可通过 _____________ 和 __________ 方式传递。 9、细菌耐药性的基因控制包括____________ 和____________ 。 10、在耐药谱方面，基因突变导致的耐药性是____________ ，而R质粒导致的耐药性 三、选择题 1、以下哪种情况属于耐药 A、药物对细菌的治疗浓度小于其最小抑菌浓度 B、药物对细菌的治疗浓度大于其最小抑菌浓度 C、药物对细菌的治疗浓度等于其最小抑菌浓度 D、药物对细菌的治疗浓度小于其最大抑菌浓度 E、药物对细菌的治疗浓度大于其最大抑菌浓度 2、抗菌药物对细菌能够起作用的首位条件是

细菌耐药性监测和预警机制

细菌耐药性监测和预警 机制 集团文件发布号：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-

细菌耐药性监测及预警机制 多重耐药菌感染已成为延长患者住院时间、增加医疗费用和导致患者死亡的重要原因。为了加强对多重耐药菌感染监控与细菌耐药预警，更好地为临床合理使用抗菌药物提供科学依据，依照卫生部卫办医政发（2011）5号《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》、卫生部（卫生令第84号）《抗菌药物临床应用管理办法》及卫办医政发（2009）38号《关于抗菌药物临床使用管理有关问题的通知》的精神，结合我院具体情况，现就建立完善细菌耐药监测与预警机制相关工作要求如下，请科室立即遵照执行。 一、临床科室 （一）对多重耐药菌感染患者或定植高危患者要进行监测，高危患者：（如 1、长期住院患者； 2、在ICU内； 3、高龄、营养不良及慢性疾病病人； 4、机体免疫低下； 5、前期使用多种抗生素； 6、外科手术、创伤及烧伤； 7、侵袭性诊断；8、使用呼吸机；）通过对无感染症状患者的标本（如鼻 试纸、咽试纸、伤口、气道内、肛试纸或大便）进行培养、监测，发现MDRO定植患者；及时采集有关标本送检，并追踪结果，以及时发现、早期诊断多重耐药感染患者。属医院感染，应在24小时内填《医院感染上报表》报告感控科。 （二）科内及科间告知制度： 1、主管医生发现或接到检验科室多重耐药菌感染病例报告，应立即开“特殊疾病护理”医嘱，报告科室主任及科室感控员。 2、感控员应在早交班上告知全科医护人员。 3、护士感控员落实消毒、隔离措施，并填报《耐药菌控制措施督查表》。

4、责任护士负责告知家属及陪护人员相关隔离常识。 5、主管医生根据患者治疗情况判断解除隔离的时机，如果患者转科/转院或死亡，护士做好多重耐药菌患者床单元的终末消毒。 6、转床、转科、送医技科室辅助检查或需要手术治疗时应告知相关科室的接诊医生或护士，做好消毒隔离。 7、感控员及时对耐药感染预防控制措施的有效性进行追踪总结。 （三）科室短时间内发生特殊耐药表型或3例以上名称相同、耐药表型相同的耐药菌病例，应立即向感控科报告。班外时间、节假日报院总值班，院总值班通知感控看负责人。 （四）科室应按《多重耐药菌管理流程》落实相关院感防控措施。 （五）应了解医院前五位目标细菌及科室（重点科室）前五位目标细菌名称及耐药率，根据细菌耐药性情况分析和耐药预警报告，指导经验性使用抗菌药物。 二、检验科 （一）应及时对临床送检标本进行细菌培养及药敏，发现多重耐药菌应填写《多重耐药菌病人交接班登记本》并及时通知临床科室，及感控科。 （二）一旦发现特殊耐药表型或短时间内某一病区有3例及以上某耐药表型相同病原菌，应立即通知感控科及相关临床科室。 （三）每季度对全院及重点部门细菌耐药情况进行统计及趋势分析，提交感控科进行审核及发布。 三、医院感染管理科 （一）定期通过检验科提供的微生物检验报告单查看多重耐药菌检出情况，一旦发现多重耐药菌病例及时通知并指导相关科室做好接触隔离工作。

细菌耐药机制

（一）细菌产生灭活酶或钝化酶细菌可产生灭活酶或钝化酶，以此来破坏各种抗菌药物。目前，细菌产生的灭活酶或钝化酶主要是β-内酰胺酶////氨基糖苷类抗菌药物钝化酶///氯霉素乙酰转移酶///MLS（大环内酯类—林克霉素类—链阳菌素类）类抗菌药物钝化酶β-内酰胺酶根据各自的氨基酸序列可分为A、B、C、D共4种分子类别，按照各自的底物、抑制剂及分子结构分为4组，第1组是不被β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸抑制的头孢菌素酶，分子量大于30kD，分子类别属C类。大部分由染色体介导，但近年来发现也可由质粒介导。第2组为可被克拉维酸抑制的β-内酰胺酶，为数量最多的一组，一半以上由质粒介导。根据对青霉素类、头孢菌素类、肟类β-内酰胺、氯唑西林、羧苄西林和碳青霉烯类抗菌药物的水解活性分为2a、2b、2be、2c、2d、2e共6个亚组；最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM型酶和染色体介导的A类碳青霉烯酶分属于2br和2f亚组。除2d的分子类别为D 类外，其余各亚组分子类别均为A类。第3组酶的作用需要金属离子如Zn2+的参与，故称为金属β-内酰胺酶。分子类别属B类，不被克拉维酸抑制，但可被乙二胺四乙酸(EDTA)抑制。第4组包括少量青霉素酶，不被克拉维酸抑制，主要由染色体介导。本组分子类别未知。氨基糖苷类抗菌药物钝化酶可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶或氨基糖苷核苷转移酶和氨基糖苷磷酸转移酶等。MSL类钝化酶,MSL类抗菌药物因其结构的差异，细菌产生的钝化酶也有差异。对红霉素具有高度耐受性的肠杆菌属、大肠埃希氏菌中存在红霉素钝化酶，红霉素钝化酶可酯解红霉素和竹桃霉素的大环内酯结构。氯霉素钝化酶是酰基转移酶(chloramphenicol acetyltransferase，CAT)。该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟氏菌中，其编码基因可以定位在染色体上，也可以定位在质粒上。（二）细菌药物作用靶位改变β-内酰胺类是临床最常用的抗菌药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs）。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它和革兰氏阳性菌的细胞壁肽聚糖前体五肽中的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端（D-ala-D-ala）结合，抑制细菌细胞壁蛋白合成。绝大多数临床的革兰氏阳性菌，均对万古霉素敏感。万古霉素也是治疗MRSA临床感染的最为有效的抗菌药物。但因为临床上万古霉素的大量使用及其在使用中的不合理现象，导致了耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant enterococus ,VRE）的出现。VRE可通过DNA获得质粒或转座子以及突变株的发生，而产生耐药性。大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖苷类药物作用靶位改变.此类药物主要通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成，而发挥抗菌作用。细菌核糖体由大亚基（50s）、小亚基(30s)构成，亚基中mRNA及蛋白质的改变，可引起与抗菌药物亲和力的变化，而产生对上述几类药物的耐药性。利福霉素类通过与RNA聚合酶结合，抑制细菌转录过程，而到达抗菌效果。耐利福霉素细菌，如大肠埃希菌、结核分支杆菌，编码RNA聚合酶β亚基的基因（rpoB）可产生突变，导致其不易与利福霉素类药物相结合，而产生耐药。喹诺酮可抑制DNA拓扑异构酶活性，阻止DNA复制、修复，染色体分离、转录及其他功能，从而发挥杀菌作用。DNA拓扑异构酶Ⅱ又常称为DNA旋转酶，其基因突变可引起耐药. 磺胺类药物可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶，使细菌发生叶酸代谢障碍，而发挥抑菌作用。耐磺胺类药物的细菌的二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力

细菌耐药性产生的机制与最新研究进展

细菌耐药性产生的机制与最新研究进展 抗菌新药不断涌现，感染性疾病的发病率和病死率仍居高不下。究其原因，与细菌耐药性的产生明显相关，纵观细菌耐药的历史，几乎是伴随着抗生素诞生之始就有细菌耐药性的存在。目前细菌耐药和多重耐药成为全球关注的问题，掌握细菌对抗生素的耐药机制才能在临床工作中制定出正确的给药方案。 1. 细菌耐药性的产生及其发展概况 微生物为了保护自身会产生一些具有调节本身代谢和杀灭其他微生物作用的代谢产物。这些物质被人类发现并被研制成抗菌药物。细菌在接触过抗菌药物后，就会千方百计地制造出能灭活抗菌药物的物质，例如各种灭活酶，或通过改变自身代谢规律来使抗菌药物失效。这样就形成了细菌的耐药性。早期细菌的耐药性主要表现在某种细菌对某类药物的耐药，例如1940年青霉素问世以后，1951年就发现金黄色葡萄球菌能产生B-内酰胺酶灭活青霉素而对青霉素产生了耐药性。此后60年代、70年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡萄球菌和一般肠道阴性杆菌由于能产生B-内酰胺酶使青霉素类和一代头孢菌素抗菌作用下降，同时也发现细菌能产生不同的酶，可灭活作用于细菌体内蛋白合成的抗生素，形成对这些抗生素不同程度的耐药性。自80年代后期至90年代，人们对阴性杆菌产生的超广谱B-内酰胺酶和染色体介导的?类酶引起了注意，并对由于广泛使用三代头孢菌素引起的对包括三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药革兰阴性杆菌的增加所有警惕。 2. 耐药性产生的生物化学机制归纳起来，主要有以下几种情况 （1）干扰或阻断抗菌药物输入细菌细胞的能力。如磷酸霉素与磷酸烯醇式丙酮酸的结构相似，运送磷酸烯醇式丙酮酸的运输系统可用于磷酸霉素的运输。（2）细菌细胞的药物作用位点发生改变，因而降低或失去抗菌药物与细菌的结合能力。如对红霉素、链霉素、春雷霉素、氯霉素、磷酸霉素及利福平等产生的抗药性，均与细菌细胞的药物作用位点的改变有关。（3）使抗菌药物失活或钝化而失去作用。如某些酶使抗生素灭活或钝化，青霉素酶使青霉素失去作用。许多酶可使抗生素失去作用，这些酶受染色体基因或质粒控制。（4）对抗菌药抑制的代谢途径形成替代途径，或称旁路。（5）细菌的