耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药机制

铜绿假单胞菌感染和耐药机制

铜绿假单胞菌感染和耐药机制 [摘要] 铜绿假单胞菌是医院内感染的重要的致病菌之一，它可导致较高的发病率和病死率，铜绿假单胞菌容易出现耐药性，并且容易表达多种毒性因素，这一切使得现在临床上所用的治疗方法常常无效，本文针对这种状况，首先介绍铜绿假单胞菌在临床上引起的常见的感染和疾病，其次介绍铜绿假单胞菌的耐药性机制，最后提出对抑制铜绿假单胞菌耐药性的药物研究的展望。 [关键词] 铜绿假单胞菌耐药性毒性因素药物 铜绿假单胞菌是革兰氏阴性杆菌，是条件致病菌，它对健康的机体几乎不会引起感染，但是对免疫受损的机体可以引起严重的感染，免疫受损的机体包括囊性纤维化患者，癌症病人，艾滋病毒感染者，严重烧伤病人[1]。由于传统的抗生素治疗，使铜绿假单胞菌对许多抗生素产生了严重的耐药性，它可以产生各种灭活酶或修饰酶, 如内酰胺酶等; 菌体蛋白结构和功能改变逃避抗菌药物作用; 膜屏障与主动排外;形成生物保护膜等[4]，来抵制抗生素的作用。这也是在临床上很棘手的问题，使铜绿假单胞菌不仅成为难以治疗的病原菌，也使其成为众多研究细菌致病性和耐药性的对象。首先来了解一下铜绿假单胞菌引起的常见的感染和疾病。 1、铜绿假单胞菌引起的常见的感染和疾病 在临床上发现呼吸科和烧伤科铜绿假单胞菌感染率和检出率较高。 1.1铜绿假单胞菌相关性肺炎它包括慢性阻塞性肺疾病( COPD)，医院获得性肺炎（CAP），呼吸机相关性肺炎( V AP)，气管镜相关性肺炎，囊性纤维变性（CF）等。 慢性阻塞性肺疾病( COPD) 慢性阻塞性肺疾病( COPD) 是以感染为主要表现的疾病, 由于其呼吸道防御功能下降, 支气管清除能力减弱, 故能引起多种细菌的感染, 铜绿假单胞菌感染是COPD 病人急性加重的主要原因。铜绿假单胞菌一开始就被认为是引起慢性阻塞性肺疾病( COPD)的重要的致病菌[10]，Laura 的研究证明铜绿假单胞菌引起COPD病人的慢性感染[11]。 医院获得性肺炎（CAP） 铜绿假单胞菌在社区获得性肺炎中不常见，但在医院获得性肺炎（CAP）中较常见的病原菌之一[2]。CAP 是COPD 常见并发症和重要死亡原因之一, 近年来国内关于COPD 患者合并CAP 方面的研究得到广泛关注。同时由于社会人口的老龄化、免疫损害宿主增加、病原菌变迁和抗菌药物耐药率上升等原因, 其致病菌的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异, 而且随着时

碳青霉烯类抗菌药物介绍 试题答案

项目名称：2019年兵团《抗菌药物临床应用与管理》、《医疗纠纷预防和处理条例》全员培训 碳青霉烯类抗菌药物介绍试题答案 1、下列关于碳青霉烯类药物的特点说法错误的是（c ） A、对绝大多数G+与G-、需氧菌与厌氧菌均具有良好的抗菌作用 B、产ESBL 菌株所致严重感染的首选药 C、甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属、粪肠球菌的作用优于头孢他啶 D、对于沙雷菌属、不动杆菌、绿脓杆菌、产碱杆菌等的抗菌作用大多优于头孢他啶 E、各种厌氧菌包括脆弱类杆菌的作用优于甲硝唑、克林霉素和氯霉素 1、下列关于药物的构效关系描述错误的是（b ） A、亚胺培南——肾毒性大，易代谢，需与酶抑制剂联用；R位碱性强，易导致神经毒性 B、美罗培南——肾毒性低，酶稳定；R位碱性降低，抗G-菌的活性增高、神经毒性降低 C、厄他培南——肾毒性低，酶稳定； R位提高蛋白结合率，半衰期延长；神经毒性降低 D、厄他培南——肾毒性低，酶稳定；R位碱性降低，抗G-菌的活性增高、神经毒性降低 E、比阿培南——肾毒性低，酶稳定；几乎无神经毒性 关于碳青霉烯类的不良反应的描述错误的是（b ） A、超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不适用于中枢神经系统的感染 B、超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为10 %-30% C、较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等 D、可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过敏体质者应慎用 E、主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受 窗体底端

碳青霉烯类抗菌药物临床应用

碳青霉烯类抗菌药物临床应用 专家共识 近年来，我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β—内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差；其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题

（一）碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来，我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59.4%降至2017年的36.8%，抗菌药物使用强度同期由85.1 DDDs/100人·天降至49.7 DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势，而同期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由1.83 DDDs/100人·天上升至3.28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因：1.多重耐药菌感染患者增多。近年来，全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势，因而选择该类药物的几率增加。2.免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3.部分医务人员临床应用不合理。 （二）革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示，2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到 80.4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议

碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识

附件1 碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识 近年来，我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β—内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差；其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题 （一）碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来，我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59.4%降至2017年的36.8%，抗菌药物使用强度同期由85.1 DDDs/100人·天降至49.7

DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势，而同期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由1.83 DDDs/100人·天上升至3.28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因：1.多重耐药菌感染患者增多。近年来，全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势，因而选择该类药物的几率增加。2.免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3.部分医务人员临床应用不合理。 （二）革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示，2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到80.4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议 （一）严格掌握药物临床应用适应证。《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》明确碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证：多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染；脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者；病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。对照这3个适应证，临床合理应用的重点有： 1.“重症感染”是指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损害等临床表现的患者。而对于“重症患者”，则需要认真鉴别是否

碳青霉烯类抗生素耐药状况比较

碳青霉烯类抗生素耐药状况比较 【摘要】目的：比较铜绿假单胞菌（PA）对主要的碳青霉烯类抗生素的耐药率，阐明耐药机理，为临床用药提供参考依据。方法：查阅国内中文核心期刊医学杂志，遴选2006～2009年报道的相关药敏实验数据，作统计处理与分析。结果：PA对亚胺培南与美罗培南的耐药率依序是21.29%（1389/6524）、24.34%(556/2284,)。其差异具有统计学意义（x2=9.1627，p＜0.01）。结论：临床抗PA感染使用碳青霉烯类抗生素可首选亚胺培南。亚胺培南耐药菌株可形成多重耐药，其耐药机理主要是因其产生金属酶，携带有金属酶的整合子在PA间快速播散。 【关键词】铜绿假单胞菌；耐药性；碳青霉烯类抗生素 主要的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南、美罗培南，在临床抗PA感染中有较为满意的疗效。本文旨在比较两者对PA的耐药状况，为临床用药提供参考依据。 1、材料与方法 查阅国内中文核心期刊和统计源期刊医学杂志，遴选2006年至2009年所报道的相关资料，将文中所报道的亚胺培南、美罗培南的药敏实验数据进行归类和数据处理，根据被测菌株数，推算还原耐药菌株数，按文献累加被测菌株数和耐药菌株数，计算总的耐药率[1－6]。然后将PA对亚胺培南与美罗培南的耐药率作比较，即进行卡方检验，计算X2值，求P值，并阐明耐药机理。 2、结果见下表 3、讨论 3.1 根据上述结果可知，亚胺培南耐药率（21.29%）低于美罗培南的耐药率（2 4.34%），两者之间的差异具有统计学意义（X2=9.1627，P＞0.01）。 临床使用碳青霉烯类抗生素宜首选亚胺培南。但PA对亚胺培南的耐药率仍比较高，可见PA对亚胺培南的耐药问题不容忽视。 3.2 PA对亚胺培南等碳青烯类抗生素产生耐药的机理是：①PA产生金属酶，尤其是IMP型金属酶是我国临床感染检出率最高的金属酶，此金属酶属于β内酰氨酶类，可水解碳青霉烯类抗生素，且不受酶抑制剂的影响[7]。这是PA对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制之一。产金属酶的基因位于PA质粒或染色体上，并能以基因盒的形式由整合子携带，从而导致耐药性在细菌间快速传播。整合子也是导致PA多重耐药的主要原因。②主动外排系统过度表达也是导致PA 产生多重耐药的原因之一[8]。外排泵MexAB-OprM、MexXY-OprM高度表达与调控基因mexP、mexZ发生变异有关。

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的机制及临床研究

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的机制及临床研究[关键词] 铜绿假单胞菌；耐药性；美罗培南；亚胺培南 各种抗假单胞菌药物在治疗铜绿假单胞菌感染过程中或治疗后可出现不同程度的耐药导致治疗失败，但各种药物诱导耐药的相对危险性可有差异。了解铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的机制，及时掌握新的耐药动向及其相关因素，有助于制定切合实际的控制耐药方案。 1铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的机制 OprD为铜绿假单胞菌外膜孔道蛋白，可被动性摄取碱性氨基酸，亦可渗透碳青霉烯类药物。对亚胺培南的渗透率为736nm／s，对美罗培南为73nm／s，表明亚胺培南透入铜绿假单胞菌比美罗培南快10倍。OprD丢失后，两者的渗透率分别为6nm／s及5.5nm／s，对亚胺培南的MIC从1-2mg／L上升到8-32mg ／L，对美罗培南的MIC从0.12～0.5mg／L上升到2~4mg／L。铜绿假单胞菌OprD丢失或下降是介导对亚胺培南耐药的主要机制，对美罗培南的影响较少可能与通过尚未确定的通道进入菌体有关。因单纯OprD丢失不影响对非碳青霉烯类药物的敏感性，属窄谱耐药机制。 亚胺培南为强力β-内酰胺酶诱导剂，诱导铜绿假单胞菌产生Bush IB-内酰胺酶，Bush I酶可快速水解抗假单胞菌头孢菌素类及青霉素类药物，但对亚胺培南只具缓慢水解作用。铜绿假单胞菌外膜孔道蛋白(OprD)丢失可引起对亚胺培南耐药，但若单纯OprD丢失而无β一内酰胺酶参入，则对亚胺培南的MIC只由0.25mg ／L增至0.5mg／L，若OprD丢失同时伴口一内酰胺酶的作用，则可使其MIC 增至16mg／L，表明β-内酰胺酶与渗透性改变介导对亚胺培南耐药具协同作用。美罗培南比亚胺培南对β-内酰胺酶更稳定，OprD丢失伴β-内酰胺酶作用仅使铜绿假单胞菌对美罗培南的MIC增至2-4mg／L。产金属β-内酰胺酶的菌株亦可能需要OprD丢失才对碳青霉烯类耐药，虽然产金属酶类药物仍属少见，但正在成为铜绿假单胞菌对亚胺培南及美罗培南高度耐药的原因，并可能成为今后严重的问题。 MexB蛋白为广谱泵，位于胞浆膜中，OprM为孔道蛋白通过外膜的出口，MexA为连接蛋白。在mexR位nalB突变导致MexAB-OprM上调最为常见。MexAB—OprM具天然清除双歧性分子(对胞浆膜有损害作用)的功能，并演变具特殊性。因亚胺培南无嗜脂苯或杂环侧链，故MexB不能识别亚胺培南，亦不能外排，但美罗培南具有2’杂环侧链，可被MexB识别，并被外排。MexAB-OprM 上调是介导对美罗培南耐药的主要机制，可使美罗培南的MIC从0.12～0.5mg ／L上升到2-4mg／L。MexAB-OprM高表达能影响对美罗培南的抗菌活性，而对亚胺培南则无影响。还有MexXY-OprM及MexCD—OprJ上调都可引起对美罗培南敏感性降低，亦不影响对亚胺培南的敏感性，且与MexAB-OprM一样都可引起对喹诺酮类及其他β-内酰胺酶类耐药，MexXY-OprM上调还可引起对氨基苷类耐药。另一泵出系统MexEF-OprN是由nfxc突变上调，不常见，对美罗

碳青霉烯类比较

亚胺培南：对粪肠球菌仅具抑菌作用，对甲氧西林耐药葡萄球菌、青霉素耐药粪肠球菌和屎肠球菌则无抗菌活性。多数黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌则对本品耐药。本品对大多数厌氧菌具很强抗菌活性。显示对革兰阴性菌具有抗生素后效应，其作用时间因细菌而异，其中对铜绿假单胞菌的抗生素后效应时间最长。亚胺培南与氨基糖苷类药物联合应用对肠球菌属和部分铜绿假单胞菌菌株具协同作用，与氟喹诺酮类药物联合应用对部分铜绿假单胞菌菌株亦具协同作用。由于本品可能导致惊厥等严重中枢神经系统不良反应，不宜用于中枢神经系统感染。 帕尼培南：对革兰阳性菌抗菌活性略强于亚胺培南，对粪肠球菌的MIC90为0.78mg/L，对屎肠球菌和甲氧西林耐药葡萄球菌无抗菌活性。黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌对本品不敏感。对大多数厌氧菌具很强抗菌活性，与亚胺培南相仿或稍强。帕尼培南对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具抗生素后效应。本品在正常脑脊液中含量低，但在炎性脑脊液中可达到治疗多数敏感菌的有效浓度。 美罗培南：增强其对需氧革兰阴性菌的抗菌活性并减轻了其肾毒性及中枢神经系统毒性。美罗培南对革兰阳性菌抗菌活性与亚胺培南相比稍逊，对粪肠球菌的MIC90为8 mg/L，而对甲氧西林耐药葡萄球菌则无抗菌活性。美罗培南对肠杆菌科细菌抗菌活性较亚胺培南强2～8倍。对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强2～4倍。黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌对本品亦不敏感。本品对大多数厌氧菌具很强抗菌活性，与亚胺培南相仿或稍强。由于本品引致癫痫等严重中枢神经系统不良反应发生率较亚胺培南低，本品可适用于细菌性脑膜炎，尤其是耐药革兰阴性杆菌或青霉素中介肺炎链球菌所致脑膜炎。本品与中枢神经系统γ-氨基丁酸受体亲和力远较亚胺培南为低，故癫痫等中枢神经系统不良反应发生率亦比后者低。用药期间如发生癫痫等中枢神经系统症状，应及时减少剂量或停药。 厄他培南：其血浆半衰期较长，可一天一次给药；本品对铜绿假单胞菌、不动杆菌属等糖不发酵菌抗菌作用差。厄他培南对甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌具高度抗菌活性，但稍逊于亚胺培南；甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属对本品耐药。本品对肠杆菌科细菌的抗菌活性显著优于亚胺培南。但铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌对本品耐药。

碳青霉烯类抗菌药物临床应用

碳青霉烯类抗菌药物临床应用 评价细则 价

及配伍 效评估 抗菌药物处方与会诊[3]

[1]适用于MIC≤8μg/ml的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16—32μg/ml），使用时应加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。 [2]推荐剂量（见附录） [3]部分地区厄他培南在抗菌药物分级管理目录中属于限制使用级，遇此情况无需进行第五部分评价。 附录 碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量 1.亚胺培南（剂量以亚胺培南计算） 一般为静脉滴注给药，亦可肌内注射给药，严禁静脉注射给药。 （1）静脉给药 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重而定，每日2～3g每6～8小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g，且无资料显示剂量超过4g可提高疗效。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率50～90ml/min 者每次0.25～0.5g，每6～8小时给药1次；内生肌酐清除率10～50ml/min者每次0.25，每6～12小时给药1次；内生肌酐清除率6～9ml/min者每次0.125～0.25g，每12小时给药1次。血液透析患者应在透析后给药，连续性非卧床腹膜透析（CAPD）患者剂量与内生肌酐清除率< 10ml/min者同，连续肾脏替代疗法（CRRT）每次0.5～1g，每日2次。内生肌酐清除率< 20ml/min者超过推荐剂量时癫痫发生率上升。 ③新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-21天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次；21-28天新生儿，一次20mg/kg，每6小时1次。 ④儿童：1-3个月婴儿，一次20mg/kg，每6小时1次；3个月-18岁或者体重<40kg儿童，一次15mg/kg（最大剂量500mg），每6小时1次；体重≥40kg 儿童，一次250-500mg，每6小时1次。 ⑤对肾功能损害的儿童（血清肌酐>2mg/dl），尚无足够的临床资料作为推荐依据。 （2）肌内注射 剂量为每次0.5～0.75g，每12小时给药1次。本品0.5g和0.75g应分别溶解于1%利多卡因溶液2ml和3ml中供肌肉注射。 2.美罗培南 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重等而定，常用量为每次0.5～1g，每8～12小时给药1次；细菌性脑膜炎患者可增至每次2g，每8小时给药1次；每日最大剂量不得超过6g。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率>50～ 90ml/min者每次1g，每8小时给药1次；内生肌酐清除率26～50ml/min者每次1g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率10～25ml/min者每次0.5g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率<10ml/min者每次0.5g，每24小时给药1次。血液透析患者剂量为每次0.5g，每24小时给药1次，每次透析结束后应补充0.5g。CAPD患者剂量与内生肌酐清除率<10ml/min者同。 ③老年人内生肌酐清除率>50ml/min者不需调整剂量，<50ml/min者按肾功能来调整剂量。

铜绿假单胞菌产生耐药性的机制

综述中国生化药物杂志2016年第12期总第36卷D O I：10.3969/j.issn. 1005-1678. 2016. 12.058 铜绿假单胞菌产生耐药性的机制 孟鑫，尚德静& (辽宁师范大学生命科学学院，辽宁大连116081) [摘要]铜绿假单胞菌鳳s aeru扣而a，_P.aeru扣而a)与其它革兰氏阴性菌相比，其外膜渗透性低，并且多种耐药机制 协同作用，更容易表现出对大多数抗生素极低的易感性，从而加入了 “超级细菌”的行列。最近使用突变体库筛选，微阵列技术和突 变频率分析已经证实在体内生长条件或复杂的适应条件下（如b io film生长或群体迁移），抗生素本身也能够诱发非常大的基因团簇 突变从而导致耐药性以及新的适应性抗性。 [关键词]铜绿假单胞菌耐药性适应性抗性 [中图分类号]R453.2 [文献标识码]A Mechanism of drug resistance of P seudom onas aeruginosa MENG Xin, SHANG De-jingA (Faculty of Life Science,Liaoning Normal University,Dalian 116081 ,China) [A b s t r a c t]Pseudomonas aeruginosa exhibits an inherently reduced susceptibility to most antibiotics compared with most other Gram-negative bacterial species because its low outer membrane permeability and the multiple ways in which P. aeruginosa can become drug-resistant. Pseudomonas has joined the “super bacteria”. Recent researches, using mutant library screening, microarray technology, and mutation frequency analysis have demonstrated that antibiotics themselves can induce very large groups of genes in vivo growth conditions or complex adaptation conditions ( for example, biofilm growth or swarming motility) , resulting in resistance as well as new forms of adaptive resistance. [K e y w o r d s] Pseudomonas aeruginosa；resistance ；adaptive resistance 自临床引人抗生素并滥用抗生素以来，细菌具有越来越复 杂的耐药性，导致“超级细菌”的出现和扩散，几乎对市场上所有 可用的抗菌药物都有一定的抗性。铜绿假单胞菌 aeru扣而a)是革兰氏阴性细菌，可以广泛感染动植 物宿主[1]，常见的医院感染中有10 ~ 15%是由其引起的[2]，主要 引起了囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)患者的慢性肺部感染[33]。此夕卜，P.aerugi/WMa是呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia,VAP)最常见的致病菌之一[5_6]，_P.引起的肺炎，常常导致急性肺损伤和继发性脓毒症，造成高死亡率[7_11]。 与其他病原体相比，对多种抗生素（包括氨基 糖苷类，氟喹诺酮类和P-内酰胺类）显示出较强的内源性抗性。例如:对羧苄青霉素的内源性抗性使得大多数P-内酰胺类（包括 美罗培南而非亚胺培南）抗生素的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentmtion，MIC)增加4 倍；对非p-内酰胺抗生素 如喹诺酮，甲氧苄氨嘧啶，四环素和氯霉素也有一定的内源性抗 作者筒介:孟鑫，女，硕士在读，研究方向:分子遗传学,E-m ail: 1317302082@ https://www.docsj.com/doc/1916888154.html,;尚德静，通信作者，女，博士，教授，博士生导师，研究方向：生物化学与分子生物学，E-mail :djshang@ lnnu. edu. cn。性。这种内源性抗性主要源于其极低的外膜渗透性或外排系统 被激活产生的去抑制作用。f*.外膜中存在大量无效的成孔蛋白，限制了抗生素分子穿人细胞的速度[12]，使得次级 适应性抗性机制能更有效地运行，如增加外排功能和酶对抗生 素的修饰。 这些内在机制是遗传组成的一部分，可以通 过突变来稳定或增强，有些突变影响耐药性基因的表达及产物 的活性从而导致M IC变大，使许多常见的抗生素对P. aeragimwa没有效果，其他突变可能轻微地增加耐药性，使P. aeragmosa在大多数抗生素作用下的易感性逐渐降低，此外，一些菌株还可以通过水平转移（即菌株之间）抗性基因决定簇增加 耐药性。 除了内源性抗性这种比较传统的耐药机制，近年来发现P. aeragiraosa对不断变化的环境条件和胁迫有很强的适应性，也可 以引起对抗生素的适应性抗性，如接触抗生素，改变培养基条件 或改变生长状态等[13]，这种适应性抗性的现象早就报道过，然 而，最近才研究其对临床问题的广泛适用性。 虽然抗生素对多数由aeragimwa引起的感染有效，但是 其仍可以通过多种方式产生耐药性，导致耐药率不断增加，加之 —200—

铜绿假单胞菌治疗策略完整版

铜绿假单胞菌治疗策略 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】

铜绿假单胞菌感染治疗策略 铜绿假单胞菌作为一种条件致病菌常定植于正常人的呼吸道,皮肤粘膜以及医疗设备等处。当患者免疫力低下,长期使用广谱抗生素,糖皮质激素及接受吸氧、气管插管机械通气时,铜绿假单胞菌大量繁殖,往往导致严重下呼吸道感染。因为铜绿假单胞菌的耐药及复发率高,故临床治疗较为困难。为更好地预防和控制医院感染，建议应采取以预防为主，加强对铜绿假单胞菌的耐药性监测，及早进行菌株鉴定和药敏检测，避免大量和长期使用同一类型的抗菌药物，并规范抗菌药物的应用，具体措施如下： 一、阻断病原菌播散 医院加强对高危患者的病原菌监测，尤其将下列患者列为目标监测的重点：住在ICU、接受过广谱抗菌药物治疗或抗菌药物治疗效果不佳的患者，留置各种导管以及合并慢性基础疾病的患者。对目标监测患者进行主动筛查和定期监测，及时发现、早期诊断铜绿假单胞菌感染与定植患者。如：患者的呼吸道长期定植铜绿假单胞菌，到多家医院就诊导致其克隆传播，致使不同医院间存在同一克隆株的PA,因此，加强对铜绿假单胞菌定植患者的监控，是控制克隆株播散的关键。有文献报导PA克隆朱主要在ICU病房流行，原因可能为ICU住院患者病情重、自身免疫力低下，多接受过侵入性治疗，因此，加强病区（尤其是重点科室）的消毒、隔离和监控工作，阻断外源性传播媒介，是有效控耐药PA在医院感染发生和流行的重要途径。 二、加强监测抗铜绿假单胞菌的药物及其敏感性

目前可用于治疗铜绿假单胞菌感染的药物基本有六类：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类，氨基糖苷类和喹诺酮类，另外多黏菌素类(如黏菌素，多黏菌素B)以及磺胺类(甲磺灭脓、磺胺嘧啶银)主要用于铜绿假单胞菌的局部感染的治疗。多黏菌素B也用于难治性的铜绿假单胞菌感染的全身治疗。2011年中国C H IN E T 铜绿假单胞菌耐药性监测显示铜绿假单胞菌对阿米卡星的耐药率最低，为14．3%，对头孢哌酮和氨曲南的耐药率最高，分别为%和%，对其他抗菌药物的耐药率为19～30%，耐药率从低到高依次为：阿米卡星<头孢吡肟<头孢他啶<头孢哌酮一舒巴坦<环丙沙星<哌拉西林一他唑巴坦<庆大霉素<美罗培南<亚胺培南<哌拉西林<头孢哌酮<氨曲南。 （1）青霉素类药物包括哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、美洛西林、替卡西林、替卡西林／克拉维酸，其中以哌拉西林最常用于铜绿假单胞菌导致的肺部感染。 （2）头孢菌素类药物包括头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢匹胺是铜绿假单胞菌的敏感药物。头孢他啶是目前针对铜绿假单胞菌作用最强的药物，头孢吡肟对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相似，头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好的抗菌作用，可用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗用药，头孢匹胺对铜绿假单胞菌的作用与头孢哌酮和哌拉西林相似或略优。 （3）碳毒霉烯类药物该类药物抗菌谱特别广，抗菌活性强。治疗PA 感染应首选敏感药物碳青霉烯类，并且初始剂量宜大，以增强其迅速的杀菌能力和延长药物浓度依赖性的药物后效应。

2017 WHO指南：医疗卫生机构中耐碳青霉烯类肠杆菌,鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的预防和控制--推荐五

2017 WHO指南：医疗卫生机构中耐碳青霉烯类肠杆菌，鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的预防和控制--推荐五 5 患者隔离 专家组推荐： 定植或感染CRE-CRAB-CRPsA的患者应该与非定植或非感染的患者施行物理隔离，采用： a 单间，或 b 同种耐药菌的患者集中分类收治 （强烈推荐，极低至低质量证据） 推荐理由 ?在11项CRE研究中，9项将患者隔离作为评估干预的一部分。这9项中有8项报告了干预后CRE显著减少。 ?在5项CRAB研究中，3项将患者隔离作为评估干预的一部分。3项均报告了干预后CRAB显著减少。 ?在3项CRPsA研究中，1项将患者隔离作为评估干预的一部分，并报告了干预后CRPsA显著减少。 ?尽管可用证据有限，且质量级别为非常低至低。GDG一致认为这一推荐级别应列为强烈推荐。这一决定基于： o由于定植/感染CRE-CRAB-CRPsA的患者增加了接触传播的风险，对此类患者进行隔离是接触预防的基本内容。 o专家组关注到已证实的CRE-CRAB-CRPsA传播性，同时注意到实施患者隔离/集中分类收治在减少其他相似多重耐药菌传播方面的有效证据。 o证据和关于CRE-CRAB-CRPsA定植/感染的负担和影响的国际关注。（特别是1.1章节流行病学数据和1.2章节形成这些推荐意见的具体原因） 评论： ?值得注意的是，“隔离”及“集中分类收治”在一些医疗机构中存在术语使用不一致性。为了本指南的目的，使用下述标准定义：

o隔离：有条件的话，应将患者安排在单间（最好有独立卫生间）。 若单间供给不足，患者应集中分类收治。 o集中分类收治：将定植/感染同种微生物的患者归为一组，在一个划定的地点提供照护，防止与其他患者接触。 ?隔离的目的是将定植/感染患者与非定植/非感染患者分隔开。 ?GDG指出，尽管在CRE定植/感染的患者中，隔离的有效性有最强的证据支持，但专家组认为本推荐对预防CRAB或CRPsA定植/感染患者的交叉传播很有可能同样有效。 ?GDG指出，患者隔离有可能与一些潜在伤害和意想不到的负面结果有关（例如：社会孤立和抑郁、焦虑等心理影响）。上述问题与伦理审查小组讨论，讨论结果和相关缓解措施在“价值观和偏好”部分描述，还有一些该领域的重要参考资料。总而言之，GDG认为使用恰当的管理方法能够使负面结果最小化，相对于以上关注点，隔离患者给预防CRE-CRAB-CRPsA 的交叉传播所带来的益处更有价值。 ?如果有可能，应优先安排定植/感染患者在单间。在单间不足，或对定植/感染相同病原菌的患者进行集中分类收治更能有效利用医院病房和资源的情况下，集中分类收治是备选。GDG认为在感染暴发时应该总是执行患者隔离。在病原体流行的情况下，可能难以实现单间隔离，尤其在资源和设备有限的低收入医疗机构。 ?GDG指出，有证据和临床经验支持，应安排专门的医务人员对隔离/集中分类收治的患者进行管理，尽管专家组认为可能在可行性方面还存在一些问题（见资源影响和可行性）。 背景 患者隔离是接触预防的重要组成部分，通过单间病房或集中分类收治的方式将患者实施物理分隔，来预防患者之间的感染传播。支持患者隔离作为有效的感染防控干预来预防医疗保健相关感染以及病原体交叉传播的一般证据，早前在《WHO关于国家和急症医疗机构层面的感染预防和控制核心措施的指南》中有所概述。 证据摘要 在本节中，我们研究了患者隔离或集中分类收治作为干预措施的一部分，对预防和控制CRE-CRAB-CRPsA患者结局的影响的相关证据。 评估患者隔离的研究为间断性序列（ITS）设计，来自国家分属：美洲（11项CRE研究中有4项，5项CRAB中有2项，3项CRPsA研究中有1项）、

碳青霉烯类药物对比

《医院药学高级教程》 近来病历抽查发现头孢西丁和拉氧头孢这两种药，使用比例上升趋势增长较快。随着该药品的使用增多，临床疗效反应有所下降，为防止耐药菌的产生，建议临床根据药敏结果合理选择抗菌药物，并注意： 头孢西丁属头霉素类，抗菌谱类似第二代头孢菌素，对革兰阴性菌作用强，对厌氧菌有效及对β-内酰胺酶稳定，比较适用于需氧菌和厌氧菌的混合感染，但头霉素类药物对革兰阳性菌的作用不及第一代头孢菌素。静脉给药可发生血栓性静脉炎、过敏性皮炎等不良反应，对于高血压患者症状加重等。孕妇应该仅在必需的情况下才使用，对于哺乳期妇女头孢西丁可低浓度分泌进入乳汁，使用的时候应该给予警告。（妇产科使用比例最高）拉氧头孢为半合成氧头孢烯类，其抗菌活性与头孢三代类似，对革兰阳性球菌和阴性球菌的作用与头孢他啶相同，对铜铝假单胞菌的作用不及头孢他啶，对厌氧菌的的抗菌作用明显强于第1,2,3代头孢菌素类，常见的不良反应有皮疹，药物热等过敏反应，青霉素过敏者、孕妇、哺乳期妇女慎用。老年人缺乏维生素K，使用拉氧头孢增加出血倾向，用药期间可适当补充维生素B，维生素K预防。（儿科使用比例最高）

头霉素、氧头孢烯类：相似抗菌，区别应用 基层医院 2013年7月15日D11版 文张永信(复旦大学附属华山医院传染病科教授) β-内酰胺类抗生素除了青霉素类与头孢菌素类外，还有一大组其他β-内酰胺类抗生素，包括β-内酰胺酶抑制剂（复合剂）、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环类，其分子结构中均含有β-内酰胺环。其中头霉素类与氧头孢烯类的抗菌谱和临床适应证有不少相似之处。 抗菌特点：性似头孢、同中存异 头霉素类和氧头孢烯类所含的品种，其药名中都有“头孢”两字，原因是该两类药分别具有第二代和第三代头孢菌素类似的分子结构和抗菌谱，但抗菌作用均较头孢菌素弱。头霉素类对革兰阴性杆菌（包括大肠杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、产气杆菌等）、革兰阴性球菌（包括卡他莫拉菌、淋球菌、脑膜炎球菌等）和革兰阳性菌（包括甲氧西林敏感的葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等）均有良好的抗菌作用。而氧头孢烯类对肠杆菌科细菌作用强，对绿脓杆菌、沙雷菌属等其他革兰阴性菌和葡萄球菌、链球菌等革兰阳性球菌也有一定作用。 头霉素类与氧头孢烯类对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌均有良好的抗菌活性(后者的作用更优)，这是与头孢菌素的不同点之一。而且，这两类抗生素对细菌产的β-内酰胺酶，包括对部分超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）很稳定，其稳定性优于多数头孢菌素，因此可用于产酶菌、耐药菌感染。 1.头霉素类 国内主要应用的品种为头孢西丁和头孢美唑。两者相比，头孢美唑除了对脆弱类杆菌的作用稍次于头孢西丁外，对需氧革兰阳性菌与阴性菌及其他厌氧菌的作用均优于头孢西丁，且对酶的稳定性也较头孢西丁强。以相同的剂量给药后，头孢美唑的血药浓度明显高于头孢西丁。总体上，头孢美唑效果较优，但难以透过血脑屏障。

世界卫生组织医疗机构耐碳青霉烯的 肠杆菌科细菌铜绿假

·指南解读· 世界卫生组织《医疗机构耐碳青霉烯的 肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和 鲍曼不动杆菌防控指南》介绍 乔甫1，宗志勇1, 2 1. 四川大学华西医院医院感染管理部（成都 610041） 2. 四川大学华西医院感染性疾病中心（成都 610041） 宗志勇：四川大学华西医院感染性疾病中心教授、博士生导师，四川大学华西医院 医院感染管理部部长。 本科毕业于华西医大临床医学专业，毕业后留华西医院感染性疾病中心工作，历任 住院医师、住院总医师、讲师、副主任医师和教授。2006年获澳大利亚政府全额奖学金 到澳大利亚悉尼大学感染与微生物中心攻读博士，2009年获博士学位回国。现主要从事 重症感染的诊治、细菌耐药性研究和医院感染防控。已发表SCI收录文章80多篇。获国 家自然科学基金优青、英国皇家学会牛顿高级学者。 【摘要】 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是医院感染的重要病原体，并在最近几 年内广泛扩散。为预防和控制该耐药菌在医疗机构内传播，2017 年世界卫生组织组织编写了《医疗机构耐碳青 霉烯的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌防控指南》。该文将从指南编写的背景、编写过程、主要防 控措施、优缺点等方面进行介绍，希望能帮助广大感控从业人员落实指南，切实降低这些多重耐药菌的医院感染。 【关键词】 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌；耐碳青霉烯铜绿假单胞菌；耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；世界卫生组 织；防控指南 Interpretation of Guidelines for the Prevention and Control of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa in health care facilities QIAO Fu1, ZONG Zhiyong1, 2 1. Infection Prevention and Control Department, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, P. R. China 2. Department of Infectious Diseases, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, P. R. China Corresponding author: ZONG Zhiyong, Email: zongzhiyong@https://www.docsj.com/doc/1916888154.html, 【Abstract】 There is a worldwide consensus that urgent action is needed to prevent and control multi-drug resistant organisms in health care settings, especially Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae(CRE), Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) and Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (CRPsA). In 2017, to focus on this topic, world health organization organized experts worldwide to develop guidelines for the prevention and control of CRE, CRPsA and CRAB. In this paper, we introduced the background, development process, main measures, advantages and disadvantages of the guidelines to help infection prevention and control practitioners take actions properly based on the guidelines. 【Key words】 Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa; World Health Organization; Guidelines DOI：10.7507/1002-0179.201803013 通信作者：宗志勇，Email：zongzhiyong@https://www.docsj.com/doc/1916888154.html,

碳青霉烯类抗生素耐药机制介绍

碳青霉烯类抗生素一种非典型beta-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强以及对beta-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，对控制耐药菌、产酶菌感染及免疫缺陷者感染发挥着重要作用。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对beta-内酰胺酶高度的稳定性。 碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。青霉素结合蛋白（PBPs）是存在于细胞浆膜上的蛋白，分两类，一类具有转肽酶和转糖基酶的活性，参与细胞壁的合成，另一类具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，亚胺培南与PBP2的亲和力很强，结合后阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（PH5.5～8.5）的影响。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。 国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。抗菌药物出现，总是伴随着细菌耐药性的产生，碳青霉烯类抗

生素虽然刚开始使用时，细菌的耐药性相当低，对常见病原菌的敏感率很高，但碳青霉烯类与其他抗菌药物一样，在临床应用后即出现耐药菌株。目前临床上已出现亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物的耐药菌株。 细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的机制主要有以下几种： 1.外膜孔蛋白减少或丢失伴高水平beta-内酰胺酶的持续产生 外膜的通透性对药物进入菌体至关重要，抗生素可以通过通道蛋白直接扩散进入胞内，并到达菌体内的相应作用部位，从而达到抑菌或杀菌的作用。外膜蛋白的表达缺失或减少时阻止药物顺利到达菌体内，可以使碳青霉烯类药物MIC值升高，当合并产ESBL或ampC酶时则使细菌对碳青霉烯类药物产生高水平耐药。 2.碳青霉烯酶产生 碳青霉烯酶是指所有能明显水解亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗生素的beta-内酰胺酶。BUSH-JM分类方法根据生化特征或氨基酸序列的同源性性将beta-内酰胺酶分为4类。第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），由染色体介导；第二类为青霉素酶和超广谱酶，其中2f亚群是由沙雷菌属与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶；第三类为可水解碳青霉烯抗生素的金属酶，为碳青霉烯酶；第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。Ambler分类方法根据于beta-内酰胺酶的特殊性、动力学参数及其基因的核苷酸序列，将beta-内酰胺酶分为A、B、C、D四类。其中A、B、D三类为碳青霉烯酶。 A类为丝氨酸酶，活性部位为丝氨酸残基，属于Bush分群中的2f亚组。包括阴沟肠杆菌和黏质沙雷菌种由染色体介导的NMC-A、IMI、SME以及肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中质粒介导的KPC、GES酶。这类酶都是青霉素