菌感染性疾病多中心、 随机、双盲、阳性药平行对照临床试验【精品分享】

巴洛沙星片治疗泌尿系统细菌感染性疾病多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验

作者：张道友刘丽秋腊岩赵学智水华冒国光娄冬华

【摘要】目的评价国产巴洛沙星片治疗轻、中度泌尿系统细菌感染性疾病的临床疗效与安全性。方法采用多中心、双盲双模拟、平行、随机阳性药对照实验设计，以左氧氟沙星为对照药，巴洛沙星为试验药。巴洛沙星lOOmg,每日2 次；左氧氟沙星200mg，每日2次，疗程均为7?10d。结果本研究入组病例数

共210例，巴洛沙星组及左氧氟沙星组各105例，其中巴洛沙星组FAS分析104例，PPS分析100例；左氧氟沙星组FAS分析103例，PPS分析103例。疗

程结束时，FAS分析巴洛沙星组的痊愈率和有效率分别为69. 23%和95. 19%，左

氧氟沙星组的痊愈率和有效率分别为67. 96%和97. 09%； PPS分析巴洛沙星组的痊愈率和有效率分别为70. 00%和97. 00%，左氧氟沙星组的痊愈率和有效率分别为67. 96%和97. 09%；两组的痊愈率和有效率无明显统计学差异(P>0. 05)。两组细菌清除率分别为93. 18%和90. 70%，两组组间比较也无显著性差异(P>0. 05)。不良反应主要表现为白细胞减少、胃肠道反应、直接胆红素升高、尿检异常，两组无显著性差异(P>0. 05)。两组均未见严重不良事件发生。结论国产巴洛沙星片治疗泌尿系统轻、中度感染疗效确切，安全性好。

【关键词】巴洛沙星片；左氧氟沙星片；尿路感染；随机对照临床试验ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy and safety

of balofloxacin for the treatment of slight and moderate urinary

tract infection. Methods A multiconter, randomized, double blind,

parallel controlled study was conducted to compare the efficacy and

safety of balofloxacin and levofloxacin (levofloxacin as the positive

control drug). Both groups were administered tablets twice daily for

7 to 10 days at the dose of lOOmg for balofloxacin and 200mg for levofloxacin. Results Two hundred and ten patients were enrolled in

KEY WORDS Balofloxacin tablets; Levofloxacin

tablets; Urinary tract infection; Randomized controlled clinical

trial

巴洛沙星(balofloxacin)最早是日本中外制药与韩国Choongwac制药联合研究开发的新一代喹诺酮类抗菌药，为环丙沙星的后继换代品种，2002年3月

首先在韩国上市[1],商品名Q r o x i n,在我国尚未上市应用。本文报道由

皖南医学院弋矶山医院为临床研究负责单位，上海长征医院、武汉大学中南医

院、青岛市市立医院和青岛大学医学院附属医院共同参加，采用随机、双盲、

双模拟阳性药平行对照、多中心临床治疗泌尿系统细菌感染性疾病的临床疗效

及安全性。

1病例和方法

1.1病例选择

(1) 入选标准①经临床诊断，受试者患有泌尿系统轻、中度急性细菌性感染且需进行全身抗菌药物治疗；②年龄18?65岁；③性别不限，女性育龄期患者入组前需做尿妊娠试验，阴性者方可入组；④本试验开始前48h未用过其它抗菌药物或使用过抗菌药物临床无效且细菌培养阳性者；⑤依从性较好者。

(2) 排除标准①已知对喹喏酮类抗生素有过敏史者或其它高敏体质者(如有食物过敏史者)；②有QTC间期延长的心脏病患者、低钾血症、服用IA类(如奎尼丁、盐酸普鲁卡因胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)药物抗心律失常者；

③肝脏疾病患者或慢性肝脏病变史肝功能试验ALT和AST高于正常值1. 5倍者;

④肾功能不全者(肌酐彡170M mol/L);⑤患有严重的心脏、血液系统疾病或恶性肿瘤及其它严重基础疾病者；⑥有中枢神经系统疾患及癒痫病史、有精神疾患或不能合作者；⑦育龄期妇女未接受避孕措施者及妊娠或哺乳期妇女；⑧需联合应用其它抗生素的重症感染者；⑨近三个月内参加过其它药物研究者。

(3) 剔除标准①纳入后发现不符合纳入标准；②用药后发现细菌耐药及其它不符合研究方案的原因。

(4) 终止标准①严重不良事件；②撤回知情同意；③研究者从安全性角度考虑停药者。

1.2试验方案

本研究试验方案经皖南医学院弋矶山医院医学伦理委员会批准；试验经国家食品药品监督局批准(新药研究2004L04646);患者入组前均签署知情同意书。

(1) 试验药物试验药为巴洛沙星，每片lOOmg，批号050316，由扬子江药

业集团有限公司研制并提供；对照药为左氧氟沙星，每片200mg，批号040643，由浙江医药股份有限公司生产，扬子江药业集团有限公司提供。

(2) 给药方法、剂量与疗程本研究采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的方法，盲底由南京医科大学公共卫生学院统计学专家采用计算机

SAS6. 12程序模拟产生，直到研究结束总结会上揭盲(注：结果是A组为试验组、B组为对照组），研究者对符合入组条件的患者依就诊顺序按药品包装上的用药

编号发药。试验组每次服试验药1片（巴洛沙星lOOmg)和对照药安慰剂1片，

口服，2次/日，疗程7?10d。对照组：每次服对照药1片(左氧氟沙星200mg)

和试验药安慰剂1片，口服，2次/日，疗程7?10d。患者在试验过程中不允许

合并应用其它抗菌药物。

(3) 观察指标

临床观察指标所有的入选对象均由有经验的临床医师详细询问病史，作

体格检查，并及时按泌尿系统感染的病例报告表要求做记录。根据各项指标的轻、重程度评分，并根据分值的高低，分为轻、中、重三度。

实验室及辅助检查用药前、治疗结束后查血常规、尿常规、肝功能、肾

功能各1次。用药前、治疗结束后各作1次心电图检查。

细菌培养治疗开始前及治疗结束后dl分别采取中段尿作细菌培养和种属

鉴定。

安全性指标试验中密切观察与治疗目的无关的各种不良事件，记录其发

生的时间、表现、程度、处理经过及转归，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关判断其与临床试验药物因果关系。若不良事件或其后

果于疗程结束后持续存在，须随访至其消失或稳定。

1.3疗效评定标准

(1) 临床疗效判断标准根据卫生部药政局《抗感染药物临床研究指导

原则》

疗效判定标准，按痊愈(症状、体征、实验室检查及病原检查四项均恢复正常）、

显效(病情明显好转，但上述四项中一项未完全恢复正常)、进步(用药后病情有

所好转，但不够明显)、无效(用药后72h病情无明显进步或加重者)四级评定。

痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。

(2) 细菌学疗效评定标准按五级标准评定细菌学疗效：清除、部分清除、未清除、替换、再感染。清除、部分清除计为细菌学消除。

细菌学疗效分析包括计算细菌清除率、不同种细菌感染病例的临床疗效，

根据纸片敏试结果计算敏感率，根据MIC结果，计算MIC50及MIC90。

1.4统计处理方案

(1) 数据集选择包括意向性治疗原则(ITT)、全分析集(FAS)、符合

方案集(PPS)、安全性分析集(SAS)。

(2) 统计分析计划包括依从性审核，两组的均衡性分析，有效性评价，

不

良事件及不良反应的描述方法及统计分析中有关参数的设定。

2结果

2.1试验完成情况及可比性

本次试验自2005年5月至2006年10月在5个临床中心同时进行，入组病

例210例，其中巴洛沙星组(A组)105例，左氧氟沙星组(B组）105例。五个中

心进入全分析集(FAS)病例207例（巴洛沙星组104例，左氧氟沙星组组103例），

符合方案数据集(PPS)病例203例（巴洛沙星组100例，左氧氟沙星组103例），

安全性分析数据集(SAS)病例207例（巴洛沙星组104例，左氧氟沙星组103例）。

表明治疗前巴洛沙星组和左氧氟沙星组受试患者的临床一般情况是均衡的。除巴洛沙星组患者年龄略微高于左氧氟沙星组外，其余各指标相近，差别无统计学意义(P>0.05)，见表1?A组细菌培养阳性88例(84. 62%), B组细菌培养阳性86例(83. 50%)，两组差别无统计学意义(P>0. 05);两组患者用药前精神症状、寒颤、体温、白细胞、尿急、尿频、尿痛、腰痛、下腹压痛、肾区叩痛、尿白细胞等症状、体征各项计分的比较，差别均无统计学意义(P>0. 05);两组患者治疗情况比较结果显示，依从性A组为(99. 16±5. 97)%，B组为(100.00±0. 00)%;服药量(片)A 组为（35. 18±5. 91)片，B 组为（33. 94±5. 31) 片；用药时间 A 组为（8. 70± 1.61) d，B 组为（8.49± 1.33d) (P>0. 05),提示在两组患者中比较试验药物与对照药物的临床疗效与安全性具可比性。

2.2疗效

各中心对各组患者治疗4?10d后均取得满意的临床疗效。两组患者用药结

束后临床症状、体征消失情况；临床疗效情况；用药前、后有关细菌学检验情

况比较等均无显著性差异(P>0. 05)，说明两种药物的临床疗效相当。

(1) 症状两组患者用药后精神症状、寒颤、体温、白细胞、尿急、尿频、尿痛、腰痛、下腹压痛、肾区叩痛、尿白细胞等症状、体征各项计分的比较，差别均无统计表1 两组患者一般资料比较lmmHg=0. 1333kPa。学意义(P>0. 05)。

(2) 疗效两组患者用药结束后临床疗效见表2。

按肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎等病种比较，两组痊愈率及有效率也无显著

性差异(P均>0. 05)。

(3) 细菌学检査两组患者用药前后细菌学检验情况见表3。治疗前巴洛沙星组共分离出88株致病菌，治疗结束时82例全部清除，5例替换药物后清除，

1例未清除；左氧氟沙星组共分离出86株致病菌，治疗结束时78例全部清除，

8例替换药物后清除。两组比较无显著性差异(P>0. 05)，说明两种药物细菌学

的疗效相当。

(4) 药敏试验各抗菌药物药敏试验、MIC及累计抑菌率情况见表4、表5。

2.3安全性分析

研究过程中，个别患者出现轻微不良反应。巴洛沙星组不良反应为白细胞减少1例；左氧氟沙星组不良反应是白细胞减少1例、胃肠道反应1例、直接胆红素升高1例、尿蛋白异常1例和尿红细胞异常2例，两组不良反应发生率

无统计学差异(P>0. 05)。两组均未发生重要不良事件及严重不良事件。

3讨论和结论

巴洛沙星(balofloxacin)化学结构是1环丙基6氟1，4 二氰

8 甲氧基7 (3甲氨基1哌啶基）4氧代3喹啉羧酸二水合物。

在喹啉环的7位由甲氨基哌啶基取代，8位由甲氧基取代的新化合物，作用机制是以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍细菌DNA拓扑异构体酶II和IV发挥作用，使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌无法分裂增殖[1?3]。与其它喹诺酮类药物相比，巴洛沙星抗菌谱广，体外抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的2?24倍，对革兰阳性菌和革兰阴性菌以及厌氧菌具有广谱抗菌作用，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的活性强。本品对慢性感染者还有抑制过度免疫反应的作用。巴洛沙星以口服方式进入体内后，吸收迅速，完全生物利用表2 两组患者用药后临床疗效情况表3两组患者用药前、后有关细菌学检验情况表4各抗菌药物药敏试验结果表5巴洛沙星和左氧氟沙星MIC测定值分析（巴洛沙星/左氧氟沙星)有3例MIC缺失。

度82%，蛋白结合率15%。本品药代动力学类似氧氟沙星，血浆中的半衰期

长达8h，广泛分布于各组织中的浓度接近或高于同时期血浓度，进入脑脊液的比率高。巴洛沙星可用于治疗急、慢性上、下呼吸道感染及泌尿道感染，由于其主要由尿中排泄，用于治疗泌尿系统细菌性感染更为合适，少部分经胆汁排泄，其余经粪便排出[1]。

本研究结果显示巴洛沙星组和左氧氟沙星组FAS分析集临床痊愈率分别为69. 23%和67. 96%，临床有效率分别为95. 19%和97. 09%, PPS分析集两组的临床痊愈率分别为70. 00%和67. 96%，临床有效率分别为97. 00%和97. 09%,两组比较疗效相似(P>0. 05)。治疗前分离的176例（巴洛沙星组88例，左氧氟沙星组86例)菌株治疗后细菌清除率分别为93. 18%(82/88)和90. 70%(86/78)，两组比较也无显著性差异(P>0. 05)。两组有效率的非劣效性检验两组间无统计学差异(P>0.05)。两组患者用药后分病种、菌种的临床疗效分析，各病种、菌种痊愈率、有效率比较亦无统计学差异(P>0. 05)。两组受试者用药结束时，受试者症状、体征消失率和症状体征记分的具体变化基本相同。至疗程结束时，组内与治疗前比较，症状体征变化均有统计学意义(P<0. 01)，组间比较，治疗后各症状体征无统计学差异(P>0. 05)。

174例病例中共分离175例菌株(其中1例为双菌），175例菌株纸片敏试测试结果表明，对巴洛沙星的敏感率为96.0%(168/175),中度敏感率为

2. 4% (6/175),耐药率为0.6% (1/175);左氧氟沙星敏感率为91. 4% (160/175)，中度敏感率为8.0%(14/175)，耐药率为0.6%(1/175)，两种药物有效率及耐药率无显著性差异(P>0. 05)。巴洛沙星和左氧氟沙星组的MIC范围皆是0. 12?64. 0|J g/ml,巴洛沙星的 MIC50 为 1. 0)J g/ml, MIC90 为 4. 0|J g/ml；左氧氟沙

星组MIC50为1.0m g/ml，MIC90为4. 0)J g/ml。以上结果表明，试验组与对

照

组的临床疗效相当(P>0. 05)。

本研究中巴洛沙星组和左氧氟沙星组的临床不良反应少见，表现为胃肠道症状、白细胞减少、直接胆红素升高、尿液检查异常等，两组比较无统计学意义(P>0.05)，上述不良反应符合喹诺酮药物常见的不良反应类型，与国内、外报道相似[4, 5],且患者均可耐受，无需特殊处理，也不影响疗程完成。两

组均未发生重要及严重不良事件，说明在临床应用巴洛沙星和左氧氟沙星治疗泌尿系统细菌感染性疾病是安全的。

本研究结果表明，国产巴洛沙星片和左氧氟沙星片疗效相当，安全性好，可有效治疗敏感细菌所致的轻、中度泌尿系感染。

【参考文献】

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外医药抗生素分册，2004，25(1)： 23?26.

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

医院抗肿瘤药物分级管理办法

抗肿瘤药物分级管理办法 根据《三级肿瘤医院评审标准实施细则》精神，为合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物应用指南原则》和《药物临床试验质量管理规范》，结合我院具体情况，制定本分级管理制度。 一、分级原则 根据抗肿瘤药物特点、药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 （一）特殊管理药物：指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。 （二）一般管理药物：指未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。 （三）临床试验用药物：指用于临床试验的抗肿瘤药物。 （四）医院“抗肿瘤药物分级管理目录”（见附件）由医院药事管理与药物治疗学委员会根据《抗肿瘤药物应用指南原则》的规定制定，该目录涵盖了部分抗肿瘤药物和抗肿瘤中药，新品种引进时应同时明确其分级管理级别。 二、使用原则与方法 （一）总体原则：坚持合理用药，分级使用，严禁滥用。 （二）具体使用方法 1.临床试验用药物：依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 2.一般管理药物：应根据病情需要，由主治及以上医师签名方可使用。 3.特殊管理药物：必须严格掌握指征，需经过相关专家讨论，由副主任、

主任医师签名方可使用。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 三、处方权、配制权和调配权的获得 （一）处方权的获得 1.具有执业医师资格的主治及以上医师； 2.在上级三级甲等医院的化疗专科等相关部门指定的抗肿瘤治疗培训基地连续工作或进修学习6个月（含6个月）以上或在我院抗肿瘤治疗等相关科室从事相关工作2年以上，并经科主任科同意、医务科考核和主管院长同意后，由医务科授予抗肿瘤药物处方权。 （二）药师抗肿瘤药物调剂权的获得 1、药师需取得药学专业师级以上技术职称。 2、药师在单位需连续从事西药调剂工作3年以上。 3、药师经培训审查通过后，由医务科授予药师抗肿瘤药物调剂资格。 四、督导、考核办法 （一）药事管理委员会、药学部及医务科定期开展合理用药培训与教育，督导本院临床合理用药工作；定期与不定期对各科室应用抗肿瘤药物进行监督检查，对不合理用药情况提出纠正与改进意见。 （二）将抗肿瘤药物合理使用纳入医疗质量检查内容和科室综合目标管理考核体系。 （三）检查、考核办法：定期对化疗患者使用抗肿瘤药物情况、住院病历治疗用药情况进行随机抽查。 （四）对违规滥用抗肿瘤药物的科室及个人，医院将进行通报批评，情节严重者，将降低抗肿瘤药物使用权限，直至停止处方权。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则.doc

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point ）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20 世纪 70 年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（ Objective Response Rate ,ORR ）为依据批准抗肿瘤药物上市。在 随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改 进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point ）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标 , 但可能能合理预测临床获益。此种情况 下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承 诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称 SFDA）可将该药物从市场中撤出。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本 指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研 究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤 患者的药物的终点 , 未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中 的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease －Free Survival ,DFS ）、ORR、完全缓解 (Complete Response, CR) 、 疾病进展时间 (Time to Progression,TTP) 、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药 物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较 终点研究设计优点缺点 需随机研究广为接受的临床获益可能需要大型研究 OS 盲法不是必须直接衡量方法易受交叉治疗和后续治疗的易于测量的影响 可精确测量包括非癌症死亡 随机盲法研究患者临床获益的直接盲法通常难以进行 感受数据缺失和不完整情况较普 症状终点 遍 小变化的临床意义不清楚 多元分析 缺乏经过验证的测量工具

中山大学附属肿瘤医院药物临床试验运行管理制度和流程发布版

中山大学附属肿瘤医院药物临床试验运行管理 制度和流程发布版 Standardization of sany group #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#

药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。遵照《药物临床试验质量管理规范》及ICH GCP要求，参照国内外开展药物临床试验的经验，制定本制度与流程。 1.步骤一：立项准备 1.1．申办者/CRO与机构共同商定主要研究者（PI）。 1.2．PI提出研究小组成员，根据项目的具体情况并参照如下人员组成 组建研究团队：⑴临床医师；⑵病区护士；(3)研究护士；(4)药物管 理人员；(5)药代研究人员（如必要）；(6)相关科室人员（如必 要）。 1.3．研究人员的资质：⑴研究团队成员必须经GCP培训并获取证书； ⑵临床医务人员必须为本院在职在岗人员。 1.4．如需机构派出研究护士的项目，请递交《研究护士申请》（附件 6）。 1.5．若本中心为组长单位，申办方/CRO协助PI主持召开研究者会 议，机构应派人参议；若为参加单位，PI等研究人员参加研究者会 议。 1.6．申办者/CRO按照附件1准备申请临床试验的相关材料，由监查员 交机构办公室秘书（电话）进行形式审查，正式受理后通知PI。 2.步骤二：立项审核 机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核、立项。（具体事项可参考《立项审核的SOP》）。

3.步骤三：伦理审核 3.1 申办者按伦理委员会的要求准备材料，将申报材料交伦理委员会 进行伦理审评。 3.2 最终的“伦理委员会审批件”交机构办公室秘书存档。 4.步骤四：合同审核 4.1申办者/CRO与PI拟订合同/经费预算，按《临床试验合同签订 SOP》的要求，递交机构办公室秘书。 4.2经费管理小组审核合同/经费预算，通过后由机构办公室秘书交主 管院长签字盖章生效。 4.3协议正式签署后，方能开始临床试验。 5.步骤五：项目实施 5.1申办者/CRO应尽快将临床试验材料交研究小组。 5.2申办者/CRO按照《药物的接收、保存、分发、回收、退还的 SOP》将药物交予药学部临床试验药房（药物管理员，电话）。如有特 殊保管需求的，需报机构办公室和药学部。 5.3申办者/CRO协助PI主持项目启动会，具体事宜可参照《药物临 床试验项目启动的SOP》。 5.4项目管理实行PI负责制。PI对受试者安全、研究质量、进度负 全责。 5.5研究者遵照《药物临床试验质量管理规范》及ICH-GCP、试验方 案及相关SOP，实施临床试验。涉及知情同意、医疗判断、医嘱等环 节，须由本院注册的，经PI授权的临床医生负责执行；临床试验相关 医疗病历、文书的书写，需由PI授权的临床医生签名确认。 5.6试验过程中，若发生AE，参照《不良事件及严重不良事件处理 与记录的标准操作规程》；如判断为SAE，按照《药物临床试验SAE报 告的标准操作规程》及时上报，并同时报告机构SAE专员（电话：）。

抗癌药物I期临床试验概述

抗癌药物I期临床试验概述 I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方 法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。 近期，Medscape医学新闻转载了美国H.Lee Moffitt癌症研究所的医生Amit Mahipal 和Danny Nguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt癌症研究所期刊Cancer control的2014年7月期。 保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从I期临床中受益的 患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。 对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的I期临床试验代表了一种治 疗选择。近期的一些靶向性治疗I期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病 类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选I期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。 临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。 导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在1937年，制药商 S.E.Massengill公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。 从历史来看，I期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受 剂量（MTD），MTD与剂量限制性毒性（DLTs）相关。 MTD是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，常规放化疗也没能获得很好的治疗结果。靶向新药RAS抑制剂安卓健的有效成分是从天然植物中提取的，因此在临床试验中表现 出了良好的安全性及初步的有效性。目前正于FDA进行二期临床试验，预计2016年初发

药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答

药物临床试验期间安全性数据快速报告 常见问答 2019年4月

前言 2018年1月25日原国家食品药品监督管理总局发布了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的 公告》，要求“自2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A:临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《Ml：监管活动医学词典(MedDRA)》和《E2B ( R3 ):临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》”。 2018年4月27日药品审评中心发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》，进一步明确了我国药物临床试验期间非预期严重不良反应（SUSAR）快速报告的重点内容和报告途径。 本问答文件是在上述基础上，对于我国药物临床试验期间安全性数据快速报告实施以来部分共性问题的统一解释和澄清，供申请人 / CRO 参考和遵循。 随着快速报告工作的逐步完善，本问答文件后续也将不断进行增补和更新，在使用过程中，需注意采用最新的版本。

目录 █快速报告的范围 (3) █快速报告的时限 (7) █提交方式 (8) █关于购买第三方服务 (9) █Gateway账户申请及测试 (9) █申请人之窗与XML格式文件 (10) █E2B数据元素相关要求 (12) █破盲与阳性对照药、安慰剂报告问题 (12) █受理号填写 (14) █MedDRA词典 (15) █其它潜在严重安全性风险信息 (15) █咨询途径和方法 (16)

快速报告的范围 Q1. 《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》（以下简称《标准和程序》）中第一条“申请人获准开展药物(包括中药、化药及生物制品)临床试验后，对于临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应都应向国家药品审评机构进行快速报告”。此处的药物包含范围是什么？疫苗是否包含在内？ A1. 此处的药物包含与注册申请有关的中药、化药、生物制品。疫苗包含于生物制品中，因此，疫苗临床试验也需按照上述《标准与程序》进行可疑且非预期严重不良反应的快速报告。 Q2. 疫苗临床试验，是否可以按照2014年发布的《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》，而不必执行《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准与程序》？ A2. 疫苗临床试验应该执行《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准与程序》。 2014年发布《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》时，我国 尚未加入ICH，而目前我国已加入ICH并成为管委会成员。2018年1月25 日原国家食品药品监督管理总局发布《关于适用国际人用药品注册技术协

肿瘤的临床试验

肿瘤的临床试验 如何使广大群众理解临床试验的意义和重要性，向病人和家属解释临床试验的具体内容并使病人愿意合作，并签署“知情同意书”是一个现实的问题。就是从事这一工作的研究人员有时也在不同程度上存在思想顾虑。在我国，由于多年来政治运动的影响，人民对临床试验存在困惑。“资产阶级专家拿病人作试验”的阴影仍然或多或少地给临床试验带来负面影响。因此，新药临床试验的伦理问题成为一个十分关键的问题。 每一个临床肿瘤工作者，尤其是在肿瘤学领域中，都很理解临床治疗的不断进步和临床试验是分不开的。如果没有新药和新疗法的不断涌现和开发，临床方案的不断更新，我们的临床治疗会停留在半个世纪前的水平。如果没有环磷酰胺、氟尿咪啶、长春花碱、阿霉素、顺铂和紫杉类，肿瘤化疗不会像今天这样丰富多彩。在21世纪我们将能治愈更多病人，靠的也是更多新方法和新药。另外一个简单的理由，我们不能把实验研究的结果直接用于病人，而必须通过在临床上继续探索才能成为临床有用的药物玉林银丰国际中药港不但如此，很多临床治疗方法、方案也都是通过临床试验而确定的。实践是检验真理的唯一标准。21世纪医学将脱离几千年经验医学的模式发展为循证医学(evidence based medcine)。科学试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好，从而使疗效进一步提高。这就把科学的临床试验提到更高的地位，在肿瘤临床中就更为重要。我想这是开展临床试验的根本目的。 GCP的核心只有两条：一是安全性，二是科学性。1990年《美国医学会杂志》(JAMA)发表大肠癌术后氟尿咪啶+左旋咪唑辅助化疗的结果的作者，发表一个评述：“由于有了这一结果，以后的临床试验不再允许应用空白对照。”为了病人的利益，人们必须必须不断提高临床试验的水平，一旦有了可靠的阳性结果，即不能再应用空白对照。 从伦理的角度大致的顺序如下： 临床试验的伦理考虑 病期许使用的化疗目的 早期病人辅助化疗控制微小转移灶，提高治愈率中期病人术前化疗提高切除率和治愈率 晚期病人一线治疗提高有效率和生活质量 二线治疗提高姑息效果 一般来说，为了病人的利益，一个未知临床疗效的新药大都从经过常规治疗无效的病人开始。以后随着临床疗效的提高，逐渐试用于中期和早期病人。我们不允许将能够根治的病人进行新药试用，而应建议病人去接受手术。但对于手术后有的病人可能存在微小转移灶，可在术后应用辅助化疗或内分泌治疗。不难理解这样的化疗或化疗方案必须是比较成熟和十分安全的，在发达国家均有明确的规定。中国生物治疗网https://www.docsj.com/doc/a0174093.html,杨教授特别指出，肺癌的早期症状为了提高中期病人的切除率和治愈率，比较成熟的化疗或方案可用于术前(称为新辅助化疗)，目的是提高切除率和治愈率。但有时较早的晚期或数量不多的转移病人，化疗后由不能手术变为可手术切除，应当不失时机地进行从而使病人得到根治。另外，有的病人由于其他原因不能手术或放疗，在适当的时机也可试用新药。 五、临床试验的分期和要点 一般可以将新药试用的步骤分为4期（我们主要提及前3期），其目的及方法如表 新药试验的设计和目的 临床前药理研究疗效机制 临床药理研究治疗机制，药物在人体的代谢

如何选择肿瘤临床试验的结果和终点(综述)

如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍

抗肿瘤药物临床使用管理办法

肿瘤化疗药物临床应用管理规范 为进一步加强我院肿瘤化疗的医疗安全和医疗质量管理，合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和国家卫计委《三级妇幼保健院评审标准实施细则》精神，结合我院具体情况，特制定本规范及分级管理制度。 一、肿瘤化疗药物的临床应用管理 （一）分级管理： 根据肿瘤化疗药物特点、药品价格等因素，将我院肿瘤化疗药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 1．特殊管理药物是指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害，价格相对较高，储存条件特殊，可能发生严重不良反应的一类肿瘤化疗药物，该类药物应设专柜并专人保管、明显标识、账物相符，保存条件应严格按照药品说明书要求执行。 2．一般管理药物是指未纳入特殊管理的药物，属于一般管理范围，该类药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。 3.临床试验用药物 依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 《肿瘤化疗药物分级目录》见附件一。 （二）采购、验收入库、贮存管理 1、抗肿瘤药物的采购、验收入库、贮存、发放各环节必须严格按高危药品管理要求进行管理。 2、抗肿瘤药物贮存应划定专门区域。 （三）配置管理 应制定完善的静脉用抗肿瘤药物配置的防护措施和操作规程。相关配置人员，应经过相关专业知识、操作技能、配置流程及安全防护等培训，经考核合格后方可从事抗肿瘤药物的配置工作。 抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。 用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

精心整理 一、概述 临床试验终点（EndPoint）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 年代， （ObjectiveResponseRate,ORR SurrogateEndPoint）支持该药物的上市申 ,但可能能合 SFDA）可将该药物从市场中撤出。 本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑

本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(OverallSurvival,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－FreeSurvival,DFS）、ORR、完全缓解(CompleteResponse,CR)、疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)、无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。

）的历 果出现显着差别。随机化研究通过进行直接结果的比较，可将这些差别最小化。如果药物的毒性可以接受，总生存期显着的改善可视为有临床意义，通常能支持新药的上市批准。 生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析。 （二）基于肿瘤测量的临床试验终点

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药物临床试验就是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药物的系统性研究,以证实或发现试验药物的临床、药理与/或其她药效学方面的作用、不良反应与/或吸收、分布、代谢及排泄,目的就是确定试验药物的安全性与有效性。遵照《药物临床试验质量管理规范》及ICH GCP要求,参照国内外开展药物临床试验的经验,制定本制度与流程。 1.步骤一:立项准备 1.1．申办者/CRO与机构共同商定主要研究者(PI)。 1.2．PI提出研究小组成员,根据项目的具体情况并参照如下人员组成组建 研究团队:⑴临床医师;⑵病区护士;(3)研究护士;(4)药物管理人员;(5) 药代研究人员(如必要);(6)相关科室人员(如必要)。 1.3．研究人员的资质:⑴研究团队成员必须经GCP培训并获取证书;⑵临 床医务人员必须为本院在职在岗人员。 1.4．如需机构派出研究护士的项目,请递交《研究护士申请》(附件6)。 1.5．若本中心为组长单位,申办方/CRO协助PI主持召开研究者会议,机 构应派人参议;若为参加单位,PI等研究人员参加研究者会议。 1.6．申办者/CRO按照附件1准备申请临床试验的相关材料,由监查员交机 构办公室秘书(电话)进行形式审查,正式受理后通知PI。 2.步骤二:立项审核 机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核、立项。(具体事项可参考《立项审核的SOP》)。 3.步骤三:伦理审核 3.1 申办者按伦理委员会的要求准备材料,将申报材料交伦理委员会进行 伦理审评。 3.2 最终的“伦理委员会审批件”交机构办公室秘书存档。

4.步骤四:合同审核 4.1申办者/CRO与PI拟订合同/经费预算,按《临床试验合同签订SOP》的要 求,递交机构办公室秘书。 4.2经费管理小组审核合同/经费预算,通过后由机构办公室秘书交主管院长 签字盖章生效。 4.3协议正式签署后,方能开始临床试验。 5.步骤五:项目实施 5.1申办者/CRO应尽快将临床试验材料交研究小组。 5.2申办者/CRO按照《药物的接收、保存、分发、回收、退还的SOP》将药 物交予药学部临床试验药房(药物管理员,电话)。如有特殊保管需求的, 需报机构办公室与药学部。 5.3申办者/CRO协助PI主持项目启动会,具体事宜可参照《药物临床试验 项目启动的SOP》。 5.4项目管理实行PI负责制。PI对受试者安全、研究质量、进度负全责。 5.5研究者遵照《药物临床试验质量管理规范》及ICH-GCP、试验方案及相 关SOP,实施临床试验。涉及知情同意、医疗判断、医嘱等环节,须由本院注册的,经PI授权的临床医生负责执行;临床试验相关医疗病历、文书的书写,需由PI授权的临床医生签名确认。 5.6试验过程中,若发生AE,参照《不良事件及严重不良事件处理与记录的 标准操作规程》;如判断为SAE,按照《药物临床试验SAE报告的标准操作规程》及时上报,并同时报告机构SAE专员(电话:)。 6.步骤六:质量管理 6.1.申办者派出合格的、为研究者所接受的监查员,参照GCP要求对整个试验 过程进行监查。 6.2.机构质量管理员对试验项目进行质量检查,对存在的问题提出书面整改 意见,研究者予以整改并给予书面答复。具体要求可参考《临床研究质量检查的SOP》与《临床研究的问题分级与处理SOP》。对违背方案并造成严重后果者,机构办公室将与相关部门协商,采取相应的处理措施。具体措施可参考《临床研究缺陷管理办法》。

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿） [大中小] [打印] [关闭] 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 （第二稿）二○○七年三月 一、概述： 肿瘤疾病是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足患者需要。为达到延长生存的目标，患者往往愿意承担比其他药物更大的安全性风险，这使得对肿瘤药物的风险效益权衡不同于其他药物，也使得肿瘤药物的临床研究完全遵循一般临床研究规律可能是不适宜的。由于肿瘤生物学基础研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的追求肿瘤缩小向提高患者的生存期和/或生存质量转移，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多的探索能加快和促进开发进程的临床研究方法。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申办者在进行临床研究时，还应当参照SFDA既往发布的相关指导原则和GCP要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容。药物类别上主要针对细胞毒类药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号转导抑制剂，生物反应调节剂，激素等）是目前新药开发的主要方向，文中也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表注册管理部门当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有的情况，申办者在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，鼓励申办者积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求注册管理部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 与一般药物临床研究规律相同，抗肿瘤药物的上市前临床研究过程通常分为I期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。I期临床试验主要目的是评价药物的耐受性，推荐后期研究给药方案；Ⅱ期临床试验主要探索药物的疗效，同时也观察安全性，Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。但这种临床研究的分期并不一定意味着一种固定的开发顺序，肿瘤疾病的特点决定了抗肿瘤药物的临床开发模式和试验设计具有不同于其他临床学科的考虑，按照经典的时间顺序进行可能是不适宜的或者是不必要的。尽管在本指导原则中，对I、II期探索性试验和III期确证性试验区别对待。这并不意味着探索性目的不

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 LG GROUP system office room 【LGA16H-LGYY-LGUA8Q8-LGA162】

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。 本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原

中山大学附属肿瘤医院药物临床试验运行管理制度和流程_发布版

药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。遵照《药物临床试验质量管理规》及ICH GCP要求，参照国外开展药物临床试验的经验，制定本制度与流程。 1.步骤一：立项准备 1.1．申办者/CRO与机构共同商定主要研究者（PI）。 1.2．PI提出研究小组成员，根据项目的具体情况并参照如下人员组成组 建研究团队：⑴临床医师；⑵病区护士；(3)研究护士；(4)药物管理人 员；(5)药代研究人员（如必要）；(6)相关科室人员（如必要）。 1.3．研究人员的资质：⑴研究团队成员必须经GCP培训并获取证书；⑵ 临床医务人员必须为本院在职在岗人员。 1.4．如需机构派出研究护士的项目，请递交《研究护士申请》（附件6）。 1.5．若本中心为组长单位，申办方/CRO协助PI主持召开研究者会议，机 构应派人参议；若为参加单位，PI等研究人员参加研究者会议。 1.6．申办者/CRO按照附件1准备申请临床试验的相关材料，由监查员交 机构办公室秘书（5）进行形式审查，正式受理后通知PI。 2.步骤二：立项审核 机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核、立项。（具体事项可参考《立项审核的SOP》）。 3.步骤三：伦理审核

3.1 申办者按伦理委员会的要求准备材料，将申报材料交伦理委员会进 行伦理审评。 3.2 最终的“伦理委员会审批件”交机构办公室秘书存档。 4.步骤四：合同审核 4.1申办者/CRO与PI拟订合同/经费预算，按《临床试验合同签订SOP》的要 求，递交机构办公室秘书。 4.2经费管理小组审核合同/经费预算，通过后由机构办公室秘书交主管院长 签字盖章生效。 4.3协议正式签署后，方能开始临床试验。 5.步骤五：项目实施 5.1申办者/CRO应尽快将临床试验材料交研究小组。 5.2申办者/CRO按照《药物的接收、保存、分发、回收、退还的SOP》将药 物交予药学部临床试验药房（药物管理员，7）。如有特殊保管需求的，需报机构办公室和药学部。 5.3申办者/CRO协助PI主持项目启动会，具体事宜可参照《药物临床试验 项目启动的SOP》。 5.4项目管理实行PI负责制。PI对受试者安全、研究质量、进度负全责。 5.5研究者遵照《药物临床试验质量管理规》及ICH-GCP、试验方案及相关 SOP，实施临床试验。涉及知情同意、医疗判断、医嘱等环节，须由本院注册的，经PI授权的临床医生负责执行；临床试验相关医疗病历、文书的书写，需由PI授权的临床医生签名确认。 5.6试验过程中，若发生AE，参照《不良事件及严重不良事件处理与记录 的标准操作规程》；如判断为SAE，按照《药物临床试验SAE报告的标准操作规程》及时上报，并同时报告机构SAE专员（：6）。 6.步骤六：质量管理

肿瘤临床试验的注意

肿瘤试验其实总体上与其他试验没有多大的区别，但是最重要的一点，就是普遍采取大病历来作为原始病历； 本文从另一些方面来解析肿瘤临床试验管理的注意事项： 1.有关疗效： 1）CT刻盘保存：第一，很多医院CT资料在一定的时间就会清除一次,所以不能保存5年。原始疗效数据一定能够保存得当才是；第二，对有怀疑的病例重新评估，对企业只会有好处。 刻盘注意事项：抹去受试者的信息暴露；应给予CT室额外的刻盘费用，CT 当天与报告一起出来；刻盘应注意刻盘的格式及标签（防止易脱落及抹去）。有这块费用，报告的及时性应该可以解决。若是不刻盘，如何保存CT片子，是需要考虑的问题。 2）recist的理解与培训：监查员对recist的标准不熟悉，遇到很多情况，不能与研究者沟通，当然也就不能发现研究者的忽视的地方。比如有的研究者很少对非靶病灶评估，或者少非靶病灶，或者囊性病变作为靶病灶，多病灶时不知道如何评估等等。 肿瘤项目开展前，可组织翻译recist1.1标准；对监查员培训recist1.1标准，熟悉基本的评价标准；印刷recist1.1中英文版给研究者，帮助他们更深刻的理解；对评估有疑问，请向研究者多提问。 3）规范评估人的偏倚：虽然有的试验未能采取独立评估，至少每个中心能有个专人来对前后做评价，并对于有异常或者有疑问的片子或者结果，最好能有人核实。 注意：1.注意CT报告单与评估之间的冲突。2.若是CT报告单上报告了病灶的大小，那么此病灶应作为靶病灶来标示。3.最好对CT室要求报告病灶大小； 4）肿瘤评估前后一致性，腹部、胸部、盆部CT是否都需要做应明确：以免前后评估的CT缺少，造成结果的不准确。疗前增强CT的疗后也只接受增强CT。 5）评估的时间点应追求一致性，不能人为的设定各评估点的时间不一致，会造成结果的偏离； 2.有关安全： 1）规范大病历的记录，理应提供病历书写模板； a.院外每次随访，都需要问诊病人的不适症状及合并用药情况。并做记录。若有不适，请记录详细起始时间，目前情况，是否针对此用药及用药情况，痊愈时间，记录CTCAE的等级。比如：患者化疗2周后入院，在第二周期化疗期间出现腹泻，CTCI级，2009-11-19开始，11-20服用易蒙停2天，2009-11-25痊愈，与药物可能相关。 b.住院期间，发生的不良事件，包括疼痛加重——止痛药级别增加、疼痛更频繁——止痛药服药频率加大，应在大病历中记录详细，同上。