第三节 遗传代谢病
第三节遗传代谢病
遗传代谢病（inheritedmetabolicdimrders），是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。大多为单基因病，属常染色体隐性遗传。早在1908年，Garrod将这类遗传性疾病称之为先天性代谢缺陷（inbomerrorsofmetabolism）。近几十年来，随着人们对该病认识的加深以及各种实验分析技术的发展，使得先天性代谢缺陷病的诊断率明显上升，目前已达4000余种。
（一）遗传代谢病的种类
此类疾病病种繁多，涉及到各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及的生化物质，可分为以下几类：
1．糖代谢缺陷半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。
2．氨基酸代谢缺陷苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、枫糖尿症、异戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨血症、高甘氨酸血症等。
3．脂类代谢缺陷如肾上腺脑白质营养不良、GMl神经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。
4．金属代谢病如肝豆状核变性（Wilton病）和Menkes 病等。
（二）遗传代谢病的代谢紊乱
本病的代谢紊乱表现为以下几个方面：①代谢终末产物缺乏，正常人体所需的产物合成不足或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏葡萄糖—6—磷酸酶的糖原累积症，肝糖原分解葡萄糖不足，在饥饿或进食延迟时出现低血糖。
②受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积，引起相应的细胞、器官肿大，出现毒性反应和代谢紊乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。③代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致供能不足，如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。
（三）遗传代谢病常见的症状与体征
本病的临床症状多种多样，随年龄不同尚有差异，全身各器官均可受累。大多有神经系统受累的表现以及消化系统的症状，此外还有代谢紊乱，容貌异常，毛发皮肤色素改变，尿液的特殊气味等（见表8—1）。
（四）遗传代谢病的诊断
有赖于各项实验室检查。根据临床特点和病史，由简到繁，由初筛到精确，选择相应的实验检查。
表8—1 遗传代谢病常见临床表现
累及系统临床表现
神经系统智能障碍激惹或淡漠惊厥运动障碍嗜睡昏
迷肌张力改变
消化系统喂养困难食欲不振恶心呕吐黄疸肝大腹胀腹泻肝功异常
代谢紊乱低血糖高氨血症代谢性酸中毒酮中毒乳酸酸中毒
呼吸循环呼吸窘迫心力衰竭心律异常
1．尿液的检查①尿的色泽与气味：有些代谢产物从尿液中大量排出，可使尿液呈现特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色；而尿黑酸呈蓝—棕色；卟啉则呈红色。如前所述，尿液的特殊嗅味更有提示作用（表8—2）。②尿液中还原物试验：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4—羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步选择检查提供帮助。③尿液筛查试验，常用的有：三氯化铁试验，二硝基苯肼（DNPH）试验，硝普盐试验，甲苯胺蓝试验（表8—3）。
表8—2 尿液具有特殊气味的代谢病
疾病排泄过多的代谢物气味
苯丙酮尿症苯乙酸霉臭味或鼠尿味
枫糖尿症支链α—酮酸焦糖味
异戊酸血症异戊酸汗脚臭味
高甲硫氨尿症α—酮基α—甲基丁酸腐败奶油或卷心菜味
三甲基氨尿症腐鱼臭味
酪氨酸血症恶臭、鱼臭、洋白菜臭味
表8—3 遗传代谢病的尿筛查
病种三氯化铁试验二硝基苯肼试验硝普盐试验甲苯胺蓝试验
苯丙酮尿症绿色十一一
酪氨酸血症淡绿色十一一
枫糖尿症海蓝十一一
组氨酸血症棕绿±一一
丙酸血症紫色十一一
甲基丙二酸尿症紫色+一一
同型胱氨酸尿症一一十一
胱氨酸尿症一一十一
粘多糖病一一一十
2．血液生化检测如血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、血气分析等项检查。
3．氨基酸分析可进行血、尿液氨基酸分析，指征是：
①家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症状疾病患者；
②高度怀疑为氨基酸、有机酸代谢缺陷者（有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石等）；③不明原因的脑病（昏睡、惊厥、智能障碍等）；④疾病饮食治疗监测。
4．有机酸分析人体内的有机酸来源于碳水化合物；脂
肪酸、氨基酸代谢以及饮食、药物等，可通过尿液、血浆、脑脊液等进行有机酸分析，以尿液最为常用。其指征大致同氨基酸分析：①不明原因的代谢异常；②疑诊为有机酸或氨基酸病；③疑为脂肪酸代谢及能量代谢障凰④不明原因的肝大、黄疸等；⑤不明原因的神经肌肉疾病；⑥多系统进行性损害等。
目前根据国家“母婴保健法”的规定：已对先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症展开新生儿期筛查，以期尽早确诊和治疗。有的地区开展了血红蛋白病、有机酸尿症的高危筛查，并正逐步扩大筛查范围。
一、苯丙酮尿症
苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。本病属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，美国约为1／14000，日本1／60000，我国1／16500。
[发病机制]
苯丙氨酸（phenylalanine，PA）是人体必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要的摄人量约为200-500mg，其中1／3供合成蛋白，2／3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）的作用转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、
肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸
转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤（tetrabiopterin，B11）作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸（GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP —CH）、6—丙酮酸四氢蝶呤合成酶（6—PTS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成（图8—3）。PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24．1、14q11，4p15．1—p16．1；而对6—PTS编码基因的研究尚在进行中。上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积。
注：PAH：苯丙氨酸羟化酶，BH4：四氢生物蝶呤（tetrabioptehn，），BH2：二氢生物蝶呤，GTP—CH：鸟苷三磷酸环化水合酶，6—PTS：6—丙酮酰四氢蝶呤合成酶，DHPR：二氢生物蝶呤还原酶
本病分为典型型和BH4缺乏型两类：①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。②B1人缺乏型是由于GTP—CH、6—PTS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致，
BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5—羟色胺，多巴胺、5—羟色胺均为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。
本病绝大多数为典型PKU，约1％左右为BH4缺乏型，其中约半数系6—PTS缺乏所致。
[临床表现]
出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3—6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。
1．神经系统早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡；少数呈现肌张力增高、腱反射亢进，出现惊厥（约25％），继之智能发育落后日渐明显，80％有脑电图异常。BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死亡。
2．外貌因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。
3．其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。
[诊断]
本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食
控制治疗后可逆转，但智能发后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期症状不典型，必须借助实验室检测。
1．新生儿期筛查新生儿喂奶3日后，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心。采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯丙氨酸的含量；亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阴性率较低。当苯丙氨酸含量>0．24mmol／L（4mg／d1），即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为0.06- 0．18mmol／L（1—3mg／d1），而患儿血浆苯丙氨酸可高达1．2mmol／L（20mg ／d1）以上，中酪氨酸正常或稍低。
2．尿三氯化铁试验用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴人尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。
3．血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析可为本病提供生化诊断依据，同时也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。
4．尿蝶呤分析应用高压液相层析（HPLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶吟总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺
乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少；6—PTS缺乏的患儿则新蝶吟排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高；GTP—CH缺乏的患儿其蝶吟总排出量减少。
5．酶学诊断PAH仅存在于肝细胞，需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
6．DNA分析该技术近年来广泛用于PKU诊断、杂合子检出和产前诊断。但由于基因的多态性，分析结果务须谨慎。
[治疗]
诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。
1．低苯丙氨酸饮食主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1．22mmol／L（20mg／d1）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，2个月以内约需50～70mg／（kg·d），3—6个月约40mg／（kg·d），2岁约为25～30mg／（kg·d），4岁以上约10～30mg／（kg·d），以能维持血中苯丙氨酸浓度在0．12～0．6mmol／L（2～10mg／d1）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。
2．BH4、5—羟色胺和L—DOPA 主要用于Bfl缺乏型PKU，
除饮食控制外，需给予此类药物。
[预防]
避免近亲结婚。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
二、肝豆状核变性
肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称Wilson病，是一种遗传性铜代谢缺陷病，属常染色体隐性遗传。其特点是由于铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织，而引起一系列临床症状。发病率约为1／（50万～100万）。
[发病机制]
本病致病基因定位在13q14．3。其发病机制迄今未明，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成血浆铜蓝蛋白（ceruloplasmin），铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。人铜蓝蛋白基因位于3q23—25，其基因突变与本病相关，目前发现6种移码突变导致编码蛋白功能障碍，铜蓝蛋白无法与铜结合。
铜是人体所必需的微量元素之一。人体新陈代谢所需的许多重要的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、酪氨酸酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等，都需铜离子的参与合成。但机体内铜含量过多，高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能是铜与蛋白质、核酸过
多结合，或使各种膜的脂质氧化，或是产生了过多的氧自由基，破坏细胞线粒体、过氧化物小体、溶酶体等。因此，铜缺乏或过量贮积都会造成疾病。人体内铜的稳定是通过肠道吸收和胆汁排出两者间的动态平衡维持的。肝脏是铜代谢的主要器官，食物中的铜约有40％～60％在小肠上段被吸收，经门静脉进入肝脏，肝细胞靠其溶酶体合成铜蓝蛋白，每日约有0．5～lmg铜合成铜蓝蛋白，并分泌人胆汁由大便排出，每日由胆汁排出铜1．2—1．7mg。尿中排出量约为0．07mg 左右。
铜蓝蛋白是由1046个氨基酸残基组成的单链糖蛋白，每一分子中结合有6—7个铜离子，在酶催化过程中实为一种氧化酶，可使二价铁氧化为三价铁，促进转铁蛋白合成，并可催化肾上腺素、5—羟色胺和多巴胺的氧化反应。正常人血浆中，90％～95％的铜结合在铜蓝蛋白之中，小儿血液中铜蓝蛋白的含量为200 400mg／L。仅少量与白蛋白或氨基酸结合，即所谓的非铜蓝蛋白铜（nonceruloplasmincopper），是铜在血液和各组织间转运的主要形式。
人体内总铜量（约100mg）的8％贮存于肝脏内，居各脏器之首，其次为脑、心、肾等组织。正常成人肝铜中约80％与金属硫因（metallothionein，一种小分子蛋白）相结合而贮存于细胞浆内，其余则与各种肝脏酶结合存在。
当这种机制发生缺陷时，铜自胆汁中排出锐减，而肠道
吸收铜功能正常，大量铜贮积在肝细胞中，最终导致肝功能异常和肝硬化。同时由于肝脏合成铜蓝蛋白速度减慢，血液中铜蓝蛋白降低，而非铜蓝蛋白铜增高，致使由尿中排出增加。同时铜由血循环再转移到体内其它各组织中，逐渐沉积在脑、肾、肌和眼等组织中，造成细胞损伤，临床出现各系统被累及的错综复杂的相应症状。
[病理]
肝细胞最初呈现脂肪浸润改变，以门静脉区周围为显著。在电镜下可见线粒体形状、大小不一，基质密度增加，内外层膜分离和嵴间距增宽，同时可见基质内有空泡状或结晶状包涵体。溶酶体内含有脂质颗粒，过氧化酶体形态不一，且其基质呈颗粒状或絮状。随病程进展，肝组织出现纤维化和肝硬变改变。脑的病变主要位于基底神经节的豆状核及尾状核，脑胶质细胞内及毛细血管周围可见铜沉积。肾脏可见’肾小管上皮细胞变性，胞浆内有铜沉积。角膜铜颗粒主要沉积于周边部分，形成环状，称K—F环（Kayser—Fleisherring，K—Fring）。
[临床表现]
该病的发病年龄、临床表现有明显的个体差异，与地理环境、饮食结构、基因突变在不同组织的表达不同等有关。患儿肝内铜的贮积在婴儿期即已开始，大都在学龄期发病，但亦有早在3岁或晚至成人期发病的。整个病程大致可分为3
个阶段：首先是从出生后开始的无症状期，除轻度尿铜增高外一切正常，甚少被发现。以后随着肝细胞中铜贮积量的增加，逐渐出现肝脏损害。继而铜开始在脑、眼、肾和骨骼沉积，发生肝外组织损害。
（一）肝脏损害
肝脏是最常见的受累器官，多表现为慢性肝炎、肝硬化，反复出现疲乏、食欲差、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。有少数表现为急性肝炎，甚至迅速发展至急性肝功能衰竭。轻者仅见肝脾大而无临床症状。约15％的患儿在出现肝病症状前或同时发生溶血性贫血，一般是一过性的，但亦可发生严重溶血合并爆发性肝功能衰竭，甚至死亡。溶血原因是由于大量铜由肝脏释放人血循环，直接损伤红细胞膜所致。此时患儿常无K—F环出现，因此对凡是非球形红细胞性溶血性贫血，且Coombs试验阴性的患儿都应注意排除本病的可能性。除溶血外，患儿尿铜明显增高，血清铜蓝蛋白低下。
（二）神经精神损害
神经系统损害仅次于肝损害，其症状出现亦多晚于肝损害。早期主要是构语困难（纳吃）、动作笨拙或震颤、不自主运动、表情呆板、肌张力改变等，到晚期精神症状更为明显，常有行为异常和智能障碍。颅脑CT和MRI可显示基底节低密度灶，严重时可累及丘脑、脑干和小脑。
（三）肾脏损害
大都继发于肝损害，少数可作为首发症状，主要表现为肾小管重吸收功能障碍，如蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒表现，少数患儿可有Fanconi综合征症状。
（四）其他损害
角膜K—F环常随神经系统症状出现，是本病特有的体征，初期需用裂隙灯检查。部分患儿有骨骼系统损害，发生背部或关节疼痛，双下肢弯曲，可有自发性骨折。X线检查常见骨质疏松、关节间隙变窄或骨赘生等病变。
少数患者可并发甲状旁腺功能减低、葡萄糖不耐受、胰酶分泌不足、体液或细胞免疫功能低下等。
[实验室检查]
主要是血清铜蓝蛋白降低，血清中非铜蓝蛋白的铜增多，尿铜排出量增加，肝含铜量增加。
1．血清铜蓝蛋白测定正常小儿为200—400mg／L（或血清氧化酶测定为0．25～0.49O.D）；患儿通常低于200mg／L（或<0．25O.D）甚至在50mg／L以下。但有5％的患儿正常或在正常低限。
2.24小时尿铜排出量测定正常小儿尿铜低于40ug／24小时；患儿明显增高，常达100—1000ug／24小时。由于其他原因所致肝病，包括慢性活动性肝炎、胆汁滞留、肝硬化等，亦常有尿铜排出量增高，在诊断时应予以鉴别。该项指标对估价治疗效果和指导药物剂量颇有帮助。
3．肝细胞含铜量测定上述铜生化测定未能确诊的病例，可采用肝穿刺方法测定肝组织内的铜含量。正常人肝含铜量多在20ug／g（干重）以下，患儿可高达200～3000ug／g（干重）。采集肝标本时须注意勿被污染，送检标本量应>5mg，以保证检测数据可靠。肝铜量增高还可见于肝内、外胆管阻塞性胆汁潴留、胆汁性肝硬化，应予以区别。
4．同位素铜结合试验根据正常人在经静脉给铜后肝细胞能迅速将其合成铜蓝蛋白并分泌入血循环的特点，可一次给患者静注64Cu或67Cu（半衰期分别为12和61小时）0．3～0.5uCi。在注射后5～10分钟、1、2、4、24和48小时各采集血样一次，检测其放射量。正常人在4～48小时之间呈持续上升，而患者则在4小时以后持续下降，其48小时血样的计数仅为小时的一半。
5．基因诊断本病的基因（WND）座位与红细胞脂酶D （ESD）基因和视网膜母细胞瘤（RB）基因紧密连锁，其异常主要表现为点突变，另外还有小片段缺失、插入等，一般可用PCR技术检测出突变。亦可应用RFLP法进行DNA分析来早期诊断。
[诊断]
I 对具有典型症状和K—F环、血清铜蓝蛋白低下的患儿即可作出诊断。对早期无症状的患儿，可选择相应的实验室检测以助诊断。
〔治疗〕
本病是可治性的，治疗愈早，预后愈好。治疗的原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，避免铜在体内的沉积，以恢复和改善正常功能。
1．低铜饮食每日食物中含铜量不应>lmg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜、坚果、巧克力和蘑菇等含铜量高的食品。
2．促进铜排出D—青霉胺（D—penicillamine）是目前最常用的药物，能与铜离子络合，促进尿铜排出，且可能促进细胞合成金属硫因。剂量为每日20mg／kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，第1年内要求每日尿铜排出量>2mg。一般在治疗数周后神经系统症状可改善，而肝功能好转常需3～4个月的治疗，可根据尿铜及临床症状调整用药。因青霉胺可能拮抗维生素B6，故应每日补充维生素B625mg。青霉胺的副作用为药物疹、血小板减少、肾病、关节炎等，其发生率不高。若不能使用，可考虑用盐酸三乙撑四胺（triethylene—tetraminedihy- drochlorate），剂量为每日0．5—2g。近年来应用另一高效铜络合剂，连四硫代钼酸胺（TTM），可与铜络合成Cu（MoS4）2自尿液排出，短期内改善症状。
3．减少铜吸收口服锌制剂可促进肝和肠粘膜细胞合成分泌金属硫因，与铜离子结合后减少肠铜离子吸收。常用硫酸锌（每100rug含元素锌20rug），每日口服量以相当于50mg 锌为宜，分2～3次，餐间服用。对轻症或病情改善后可单用
锌剂；对病情较重开始治疗时，与青霉胺联合使用，但两药须间隔2～3小时，以免疗效降低。
4．其他治疗神经系统症状可对症处理，如用左旋多巴、安坦等。肝、肾、骨关节等病症根据病情适当治疗。对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿，经上述各种治疗无效时可考虑进行肝移植。
三、糖原累积病
糖原累积病（glycogenstoragedisease，GSD）是一组由于先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病。在欧洲其发病率约有1/2万一1／2.5万。糖原合成和分解代谢中至少有8种必需的酶参与，由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其共同的生化特征是糖原贮存异常，绝大数为糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加，仅少数糖原贮积量正常，但糖原分子结构异常。以工型最多见，系因缺乏葡萄糖—6—磷酸酶所致。Ⅰ型与Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、V、Ⅶ型则以肌肉组织受损为主（见表8—4）。糖原的合成和分解及各型代谢障碍部位见图8—4。除Ⅸ型为X—连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。Ⅰ型糖原累积病血生化检测大都有程度不等的低血糖和乳酸血症，血清丙酮酸、三酸甘油酯、磷脂、胆固醇和尿酸等均增高。多数患儿肝功能正常。糖代谢功能试验：①糖耐量试验因患儿胰岛素分泌不足，呈现典型糖尿病特征；②胰高血糖素或肾上腺素试验不
能使患儿血糖明显上升，且注射胰高血糖素后，乳酸明显增高。I型糖原累积病的确诊应以肝组织的糖原定量和葡萄糖—6—磷酸酶活性测定为依据，其它各型亦依酶学检查确诊。
四、粘多糖病
粘多糖病（mucopolysaccharidosis，MPS）是由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织内沉积而引起的不完全相同的一组疾病。多以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等。粘多糖实名为氨基葡聚糖（glucosaminoglycan），是骨基质和结缔组织细胞内的主要成分，它是由糖醛酸和N—乙酰
表8—4 主要的各型糖原累积病的特征
型号和病名酶缺陷基因座位主要受累组织临床表现治疗
GSDI型（VOGlerke病）葡萄糖-6-磷酸酶17肝、肾生长迟缓，矮身材，骨龄落后，肝大，腹部膨隆，低血糖，高血脂，高乳酸血症，血小板功能不良，出血倾向少量多次进食，高糖饮食，生玉米，淀粉2g／kg混悬液q4-6h
GSDⅡ型（Pompe病）a-1，4—葡萄糖苷酶（酸性麦芽糖酶）17q21- q23心、肝、肌肉婴儿型：心脏扩大，心力衰竭，喂养困难，舌大，肌张力低下，肝大幼儿型：肌张力低下，乏力，发育迟缓，心脏可增大成人型：进展缓慢的全身性肌
病目前无有效治疗
GSDⅢ型（Cod病）脱支酶1p21肝、肌肉同GSDI型相似，但较轻，有生长迟缓，肝脾大，酸中毒，低血糖，肌无力等少量多次及高蛋白饮食
GSDⅣ型（Andersen病）分支酶3p12肝肝脾大，进行性肝硬化目前无有效的疗法
GADV型（McArdle病）肌磷酸化酶11 q13- qter肌肉运动后肌痛，肌痉挛，间歇性肌球蛋白尿（红葡萄酒样），继发性肾功衰一般支持治疗，避免剧烈运动
GSDⅥ型（Hers病）肝磷酸化酶14q21- q22肝肝大，生长迟缓，症状轻，偶见空腹低血糖少量多次进食，高血糖饮食GSDⅦ型（Tarui病）肌磷酸果糖激酶lcen -q32肌、红细胞与V型相似，运动时耐力减低，较V型明显，运动后肌痉挛，肌痛，肌球蛋白尿，可伴溶血性贫血，高尿酸血症等避免剧烈运动
GSDⅨ型肝磷酸化酶激酶Xp22肝肝大，偶见轻度低血糖症多数无需特殊治疗，预后较好
GSD0型糖原合成酶肝类似酮症型低血糖症状，智能落后目前无有效疗法
己糖胺或其硫酸酯组成的双糖单位的重复序列大分子，是多阴离子多聚体的糖胺多糖，其中的主要成分有硫酸皮肤素（dermatinsulfate，DS）、硫酸类肝素（heparansulfate，HS）、
硫酸角质素（keratansulfate，KS）、硫酸软骨素（chondro心nsulfate，CS）和透明质酸（hyaluronicacid，HA）等。这些多糖的降解必须在溶酶体中进行，目前已知有10种溶酶体糖苷酶、硫酸酯酶和乙酰转移酶参与其降解过程，任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链的分解障碍而积聚体内，并自尿中排出。根据临床表现和酶缺陷，MPS可分为I～Ⅶ等6型，其中V型已改称为ⅠH／S型，每型又有若干亚型，各型MPS 的特征见表8—5。以I型为多见，临床表现亦最典型。除Ⅱ型为X—连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。
表8—5 各型粘多糖病的主要特征
型别（病名）酶缺陷（基因座位）尿排粘多糖成分临床表现
I型α-L-艾杜糖醛酸苷酶（4p16，3）DS，HS生长落后，智能落后，肝脾大，骨关节畸形，心血管病变，头大，面容丑陋，角膜白斑，耳聋，多发骨发育不良（如脊椎椎体为杵状、鸟嘴状，肋骨成浆形，如飘带状等），病情以IH最重，IS 最轻，IH／IS为中间型
IH（Hurler）
IS（Scheie）
IH／S（Hurler／Scheie）
Ⅱ型（Hunter）硫酸艾杜糖硫酸酯酶（Xq27—q28）DS，HS生长落后，智能落后，面容丑陋，关节强直，多发骨发育
小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗
小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗 遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。遗传代谢病就是有代谢功能缺陷的一类遗传病，多为单基因遗传病，包括代谢大分子类疾病：包括溶酶体贮积症（三十几种病）、线粒体病等等，代谢小分子类疾病：氨基酸、有机酸、脂肪酸等。遗传代谢病一部分病因由基因遗传导致，还有一部分是后天基因突变造成，发病期不仅仅是新生儿，覆盖全年龄阶段。1病因遗传代谢病致病原因定位在13q14.3，其发病机制迄今未名，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成血浆铜蓝蛋白，铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。人铜蓝蛋白基因位于3q23—25，其基因突变与本病相关，目前发现6种移码突变导致编码蛋白功能障碍铜蓝蛋白无法与铜结合。铜是人体所必需的微量元素之一，人体新陈代谢所需的许多重要的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、酪氨基酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等，都需铜离子的参与合成。但机体内铜含量过多、高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能铜与蛋白质、核酸过多结合，或使各种膜的脂质氧化，或是产生了过多的氧自由基，破坏细胞的线粒体、溶酶体等。2临床表现神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等，多数遗传代谢病伴有神经系统异常，在新生儿期发病者可表现为急性脑病，造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。1.尿液异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法（DNPH）测试，判断有无有机酸尿的可能。2.低血糖新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发，也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者由于两种因素的共同作用。当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显；或伴有明显的重症酮中毒和其他代谢紊乱；或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可能性，应考虑以下情况：（1）内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏（垂体发育不全）、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞增多症；（2）遗传性碳水化合物代谢缺陷如I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；（3）遗传性氨基酸代谢缺陷如枫糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹、发绀、肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状；起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。 3.高氨血症除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。3检查1.遗传代谢病的种类种类繁多，涉及到各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及的生化物质，可分为以下几类：（1）大分子类①溶酶体贮积症主要包括：戈谢病、法布里病（Fabry病）、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、GM1神经节苷脂贮积症、GM2黑蒙性痴呆（T ay-Sachs病）、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原贮积症II 型（pompe）、岩藻糖苷贮积症、甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷增多症、天冬氨酰氨基葡糖尿症、MPSⅠ、MPSⅡ、MPSⅢA、MPSⅢB、MPSⅢC、MPSⅢD、MPSⅣA、MPSⅣB、MPSⅥ、MPSⅦ、MPSIX、MLⅡ及Ⅲ、NCL婴儿型、NCL晚期婴儿型、Farber病、唾液酸贮积症、Wolman病等等。②线粒体病主要包括：母系遗传Leigh综合征，线粒体肌病，多系统疾病：心肌病、进行性眼外肌麻痹、Leer遗传性视神经病、线粒体肌病、肌病、糖
遗传性和代谢性疾病
第十五章遗传性和代谢性疾病 第一节概述 一、染色体病 染色体病是由于先天性染色体数目异常或结构畸变引起的具有一系列临床表现的综合征，是先天性多发畸形、不明原因智力发育迟缓以及胎儿自然流产的
重要原因。染色体畸变在活产新生儿中的发生率为0.5%～1%。 1.临床表现 染色体病按畸变累及染色体的不同分为常染色体病和性染色体病 常染色体病常染色体病是指由于1～22号染色体数目或结构异常所引起的疾病 其共同的临床表现是先天性非进行性智力低下、生长发育迟缓、伴有面部、四肢、内脏的多发畸形以及皮肤纹理的改变
性染色 体疾病 性染色体疾病是指由于X或Y染色体数目或结构异常所引起的 疾病 其共同的临床表现为性发育不全或两性畸形，部分患者表现为生 殖力下降、继发性闭经、智力落后等 2.诊断方式 染色体核型分析 荧光原位杂交技术（FISH） 二、遗传代谢性疾病 遗传代谢性疾病是指由于人体内某些酶、膜及受体等生物活性物质的遗传缺陷而导致的疾病，大多为单基因遗传病，约80%以上属常染色体隐性遗传。 1.临床表现 ①新生儿期 新生儿期即发病者病情通常较严重。 ①新生儿期 神经系统 症状 是新生儿期最先出现的常见症状 吸吮和喂养困难
呼吸异常或暂停 消化系统 症状 拒食、呕吐、腹泻 持续黄疸伴生长迟缓 肝大伴低血糖和惊厥 心血管症 状 心力衰竭、心脏畸形、心律异常 代谢紊乱 尿液异味、尿酮阳性、低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、乳 酸酸中毒、酮中毒 ②反复发作的遗传代谢性疾病的急性症状 约1/3遗传代谢性疾病患儿有无症状期，甚或迟至青春期或成人期才发病，感染发热、饥饿、摄食大量蛋白质食物、疫苗接种等可能为发病诱因，患儿在两次发作间期可完全正常。 ③慢性渐进性表现 消化系 统症状 食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻 神经系 统症状 进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍及其他中枢和外周 神经功能异常较常见 进展缓慢者有生长发育迟缓、喂养困难、肌张力低下、共济失 调和与外界交流困难等非特异性症状
遗传代谢病
遗传代谢病 天津市中心妇产科医院新生儿科郑军 一、定义遗传病代谢病（inherited metabolic disorders IMD)又称先天性代谢缺陷病(inborn error of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理床症状的一类疾病。 大多数为常染色体隐性遗传。在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕IEM可能。某些IEM如尿素循环病-鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏为X连锁疾病。 先天代谢病(IEM)患儿一般出生时表现正常。新生儿期发病者一般在出生后数小时或数天出现症状。因新生儿应急反应和代偿能力有限，先天代谢病常与感染、严重心肺功能不良等疾病的临床表现类似。当出现有这些非特异表现时高度怀疑先天代谢病很重要，因大多数疾病如果不及时诊治会很快导致死亡。即使某些代疾病目前尚无法治疗，但明确诊断对以后妊娠的产前诊断会有关键作用。 二、发生率虽然每一种先天代谢病都比较罕见，但因其种类繁多，故其总发生率可高达1/2000。约有100种先天代谢病在新生儿期会出现临床表现。 三、临床特点 1、孕期孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)及其它脂肪酸氧化疾病胎儿的孕妇可在孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP综合征）。但大多数IEM孕期正常。 2、发病时间、方式根据新生儿期出现时间及方式划分二组。中毒型典型病程是出生时表现健康、无症状，随后临床进行性恶化。首发症状一般是喂养困难、呕吐、继而神经症状恶化，有嗜睡、呼吸暂停、惊厥、昏迷。典型疾病为有机酸中毒、尿素循环病（UCD）。能量缺乏型，最常见表现为势不可挡的神经系统表现，呼吸暂停、惊厥、昏迷，没有无症状期。此组疾病有线粒体、微体病，非酮性高甘氨酸血症(NKH)，钼辅助因子缺乏，原发乳酸酸中毒。 3、临床表现有以下一种/多种表现： 1）.神经系统异常脑病，惊厥，肌张力异常。脑病、惊厥常见于有机酸中毒、UCD、枫糖尿病(MSUD)、脂肪酸氧化缺陷、先天乳酸酸中毒。惊厥可见于维生素B6依赖惊厥、对叶酸有反应的惊厥、NKH、亚硫酸氧化酶缺乏、微体病、呼吸链病。 2）.酸碱平衡异常代谢性酸中毒+阴离子间隙(AG)升高是许多IEM重要的实验室特征。可疑IEM、代谢性酸中毒患儿的检查流程图见Fig1。可引起代谢性酸中毒及AG升高的疾病有：有机酸中毒，脂肪酸氧化缺陷，原发乳酸酸中毒（糖原异生、葡萄糖生成、丙酮酸代谢、三羧酸循环、呼吸链缺陷）。测定乳酸/丙酮酸比值有助于区别各种原发乳酸酸中毒(Fig1)。高氨综合征伴有呼吸性碱中毒。 3）.低血糖低血糖在新生儿较常见。持续严重低血糖而无其它原因时应考虑IDM可能。低血糖伴代谢性酸中毒提示有机酸中毒/糖原异生异常，如糖原贮积病Ⅰ、果糖1,6-二磷酸酶缺乏。非酮性低血糖是脂肪酸氧化缺陷的标志。持续低血糖检查流程图见Fig.2.
遗传性代谢病
对遗传代谢病进行早期的诊断和防治 随着人类疾病谱的改变,遗传因素在发病中的作用日益受到重视。WHO 资料显示约5 %的妊娠有可能产生遗传性疾病、先天畸形或残疾。发达国家的儿童医院中36 %～53 %住院患儿部分或全部有遗传问题,发展中国家15 %～25 %的围生期死亡与遗传性疾病有关。因此，如何对遗传代谢并进行及时、正确的早期的诊断和预防治疗正日益受到高度重视。 下面以苯丙酮尿症为例介绍对遗传代谢病进行早期的诊断和防治。苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。 对苯丙酮尿症进行早期的诊断方法如下。对新生儿进行早期检查。新生儿喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。当苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L（4mg/dl）即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为0.06—0.18mmol/L（1—3mg/dl）而无患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正常或稍低。尿三氯化铁试验可用于较大婴儿和儿童的诊断。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。此外，早期的诊断的方法还有血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析、尿蝶呤分析、酶学诊断和DNA分析等。 低苯丙氨酸饮食疗法是目前治疗经典型PKU的惟一方法。用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，2个月以内约需50—70mg/（kg.d）3—6个月约40mg/（kg.d），2岁均约为25—30mg/（kg.d），4岁以上约10—30mg/（kg..d），以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12—0.6mmol/L（2—10mg/dl）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。 避免近亲结婚，杂合子之间不应婚配，开展新生儿筛查以早期发现PKU患儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。对于已有PKU患儿的家庭再次生育时可进行产前诊断，即
27项遗传代谢病简介讲课讲稿
27项遗传代谢病简介
1.苯丙酮尿症（PKU） 简介：苯丙氨酸在分解成酪胺酸的代谢路经中发生障碍，导致苯丙氨酸大量堆积体内，产生许多有毒的代谢物质，造成脑部伤害，甚至严重的智力障碍。苯丙酮尿症可分为食物型与药物型两种。食物型的病患要避免吃含苯丙氨酸的食物，如鱼、肉、蛋、奶、豆类之食物，都要严格控制，病患得靠特殊奶粉来补充营养。药物型的患者则必须补充一些副作用极大的神经传导物质，其病症的控制上，较食物型之患者略为困难。 治疗：给予特殊奶粉 2.高胱氨酸尿症 简介：因为胱硫醚合成酶的功能缺乏，造成高半胱氨酸合成胱氨酸的过程中发生障碍，在体内堆积甲硫氨酸、高胱氨酸、高半胱氨酸及复合双硫化合物等异常代谢产物。主要症状为智能不足、骨骼畸形、眼球水晶体脱位、心脏血管疾病及血栓等临床症状。治疗上可使用高剂量的维生素B6或限制甲硫氨酸的摄取，再使用特殊奶粉来补充体内所需之氨基酸。 治疗：给予特殊奶粉 3.枫糖尿症 简介：人体中缺少支链甲型酮酸脱氢酶，使得支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨基酸）的代谢无法进行去羧基化反应。通常患此症婴儿，在开始喂食后数天至一周内，会出现呕吐、嗜睡、食欲减低、呼吸急促、黄疸、抽搐等现象，身上散发焦糖的体味或尿味，严重者会意识不清、昏迷甚至死亡。
治疗：以限制支链氨基酸的摄取，再补充特殊奶粉及维持体内代谢物质之平衡为主。 4.酪氨酸血症 简介：酪氨酸是人体一种非必须氨基酸，主要的来源包括饮食摄入及苯丙氨酸代谢所产生的中间产物。遗传性高酪酸血症主要成因为酪氨酸代谢过程中酶功能异常所造成，其中第一型为快速且猛爆性的病程，若不及时治疗，将有死亡的危险。病程通常发作于1至6个月大的时候，患者常有食欲不振、呕吐、腹泻、腹胀及低血糖等病症，另有肝脏病变及神经方面的症状。至于慢性高酪氨酸血症多在一岁以后才发展出现症状，包括生长迟缓、肠胃道症状、进行性肝硬化、多重肾缺损和佝偻病等临床的表现。並以药物NTBC来治疗。 治疗：以特殊奶粉限制苯丙氨酸及酪氨酸之奶粉的摄取，並以药物NTBC 来治疗。 5.瓜氨酸血症 简介：瓜氨酸是尿素循环中的一个氨基酸，尿素代谢循环是人体内排除氨的主要途径。瓜氨酸代谢不良将导致尿素循环功能障碍而引发高血氨。此类病患出生时並无明显症状，在经过喂奶数小时至数天后开始发病，刚开始会有呕吐、喂食困难、吸吮力变差等现象，紧接着呼吸变得急促、常显现倦怠感，有时会哭闹不安及出现痉挛，而意识状况则是逐渐恶化终至昏迷。若不及时加以治疗即会造成智力受损及严重的神经系统损害。临床上可分为新生儿型及成人型，成人型则属再发性高血氨症。
遗传代谢病
什么是遗传代谢病 遗传代谢病( Inherited Metabolic Disorders，IMD)又称遗传代谢 异常或先天代谢缺陷(Inborn Errors of Metabolism，IEM)，是指维持机 体正常代谢所必需的某些酶、载体及受体等物质生物合成发生缺陷而导 致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物 缺乏，从而引起一系列临床症状的一类遗传性疾病，多为单基因遗传病， 包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性的代谢缺陷。遗传代谢病有如下 特点： ·遗传代谢病病种繁多，医学界目前已发现近1000种； ·单病种发病率虽然较低，但总体发病率可达活产婴儿的1/500； ·我国每年约有2000万新生儿，患遗传代谢病的新生儿总数超过3万人；·遗传代谢病不是新生儿的“专利”，儿童、青少年、中老年人均可 发病。 二、遗传代谢病的危害 部分遗传代谢病发病较早，在新生儿期即可发病；有些遗传代谢病 发病较晚，在幼儿期、儿童期、青少年期甚至晚年才发病。如果不及早 发现、及时治疗，对身体将造成不可逆的损害。常见的较严重损害包括：1、神经系统损伤：80%以上的患者神经系统受到损伤，导致脑瘫、智力 低下、顽固性抽搐、神经功能异常等一系列严重损害，甚至引起昏迷 或死亡。 2、多脏器损害：70%以上的患者多脏器受到损害，如肝脏肿大、肝功能 不全、肾损伤、黄疸、青光眼、白内障、容貌怪异、毛发异常、耳聋 等。 3、终身残疾：遗传代谢病严重影响患儿的智力及体格发育，如未及早发现，及时治疗，约40%以上的患儿终身残疾，相当多的患儿在确诊和 治疗之前即已致残或死亡。 4、其他影响：遗传代谢病可引起不孕不育、抑郁症、精神病、老年痴呆等。 三、遗传代谢病的临床表现 遗传代谢病的临床特点：一般0-3个月为蓄积期，常无显著异常； 多数患者在4 - 12个月发病，一岁以后亦有发病案例。遗传代谢病患儿早 期常无症状，因而极易漏诊；发病初期症状不典型，容易误诊；当出现 典型症状时，往往已经对患儿造成了不可逆的损害。 遗传代谢病病种繁多，临床表现复杂。同一种疾病，不同患者、不 同时期发病常有不同的表现，个体差异很大。主要临床表现如下： 1、神经系统异常：是遗传代谢病最常见的临床症状，主要表现为发育异 常／倒退、智力低下、惊厥、共济失调、椎体外系运动障碍等。 2、消化系统表现：主要表现为拒食、呕吐、腹泻、持续黄疸伴生长障碍、肝大伴有低血糖和惊厥、肝衰竭等。 3、代谢紊乱：以低血糖、高氨血症和代谢性酸中毒最为常见，常表现为 嗜睡、喂养困难、发作性呕吐、呼吸异常等。 4、特殊气味：如苯丙酮尿症患者有“鼠尿味”、枫糖尿症患者有“枫糖 浆味”、异戊酸血症患者有“汗脚味”、多种羧化酶缺乏症患者有 “猫尿味”等。
医学遗传学习题(附答案)第15章 遗传病的治疗复习进程
第十四章遗传病的治疗 （一）选择题（A 型选择题） 1．随着分子生物学技术在医学中广泛应用，遗传病的治疗有了突破性的进展，已从传统的手术治疗、饮食方法、药物疗法等跨入了。 A．基因治疗 B．手术与药物治疗 C．饮食与维生素治疗D．蛋白质与糖类治疗 E．物理治疗 2．由于成功的同种异体移植可以持续提供所缺乏的酶或蛋白质，因此，对于某些先天性代谢病进行器官移植而达到治疗目的，所以这种移植又称。 A.器官移植 B.组织移植 C.细胞移植 D.蛋白移植 E酶移植 3．目前能采用症状前药物治疗的疾病是 A.甲状腺功能低下 B.苯丙酮尿症 C.枫糖尿症 D.同型胱氨酸尿症或半乳糖血症 E.以上都是 4．目前，遗传病的手术疗法主要包括。 A．手术矫正和器官移植 B．器官组织细胞修复 C．克隆技术 D．推拿疗法 E．手术的剖折 5．目前，饮食疗法治疗遗传病的基本原则是。 A．少食 B．多食肉类 C．口服维生素 D．禁其所忌 E．补其所缺 6．通过特定的方法如同源重组或靶向突变等对突变的DNA进行原位修复,将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留，就称其为。 A．基因修正 B．基因转移 C．基因添加 D．基因复制 E．基因突变 7．假如在基因治疗时仅仅将正常的DNA导入细胞而不替换掉有缺陷的基因，从而使细胞的功能恢复正常，就称其为。 A．基因修正 B．基因转移 C．基因添加 D．基因复制 E．基因突变 8．对于缺陷型遗传病患者进行体细胞基因治疗，可以采用的方法为。 A．SSCP B．基因添加 C．三螺旋DNA技术
D．反义技术 E．cDNA杂交 9．去除整个变异基因，用有功能的正常基因取代之，使致病基因得到永久地更正的策略称为。 A．基因替代 B．基因转移 C．基因修正 D．基因复制 E．基因突变 10．对有些遗传病是因为某些酶缺乏而不能形成机体所必需的代谢产物，如给予补充，即可使症状得到明显的改善，达到治疗目的，即称。 A．添加 B．补缺 C．基因突变 D．基因修正 E．cDNA 11．外源基因克隆至一个合适的载体，首先导入体外培养的自体或异体的细胞，经筛选后将能表达外源基因的受体细胞重新输回受试者体内称之为。 A．直接活体转移 B．回体转移 C．间体转移 D．导入 E．移植 12．将正常基因转移到患者的生殖细胞中而使之发育成一个正常的个体称为。 A．体细胞基因治疗 B．生殖细胞基因治疗 C．胚胎细胞的基因治疗 D．胚胎组织细胞基因治疗 E．胎儿的基因治疗 13．将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强称之为。 A．基因突变 B．基因增强 C．基因复制 D．基因转移 E．基因互补 14．将含有外源基因的重组病毒、脂质体或裸露的DNA直接导入体内称之为。 A．直接活体转移 B．回体转移 C．间体转移 D．导入 E．移植 15．遗传病治疗不包括下列方面。 A．针对突变基因的生殖细胞基因的修饰与改善 B．针对突变基因转录的基因表达调控
新生儿遗传代谢性疾病筛查
新生儿遗传代谢性疾病筛查 讲师：宛南鑫 一、新生儿疾病筛查是指在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传性疾病施行专项检查。提供早期诊断和治疗的母婴保健技术。 二、全国新生儿疾病筛查病种包括： 1、苯丙酮尿症（PKU）； 2、先天性甲状腺功能减低症（CH）； 3、6磷酸葡萄糖胱氢酶缺乏症（G6PD）； 4、新生儿听力障碍。 三、新生儿遗传代谢病的筛查程序包括血片的采集、送检、实验室检测、阳性病全确诊治疗。 听力筛查程序：包括初筛、复筛、阳性病全确诊治疗。 四、新生儿疾病筛查的意义 对社会：是一项减少婴幼儿死亡和儿童残疾、提高人口素质的公共卫生举措。 对新生儿群体：是一项专项的保健技术服务。 对家庭：是一项家庭成员专项健康评价。 对新生儿个体：是一次非常必要的专项体检。 对提高人口素质、家庭幸福、社会和谐、经济社会的持续发展都有着及其重要的意义。 五、新生儿遗传代谢性疾病筛查采血技术 1、采血目的：（1）筛查苯内酮尿症（PKU）；
（2）筛查甲状腺机能减症（CH）； （3）筛查6磷酸葡萄糖缺乏症（G6PD）。 2、发病机制： 分解苯丙氨酸羟化酶作用 （1）蛋白质酷氨酸多巴 苯丙酮酸苯乳酸黑色素多巴胺 苯乙酸去甲肾上腺素 （2）先天性甲状腺机能低下是：甲状腺功能低下或功能不全致使甲状腺素分泌较少所致。 （3）6磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏所致。 3、血片采集的重要性 血片采集是新生儿遗传代谢性疾病筛查技术流程中早重要的环节，血片的质量直接影响到实验室检测结果，血片采集得不合格，就会出现假阴性或漏检或者假阴性，带来不必要的重复采血，同时带给监护人很大的精神负担。因为采血不合格而造成延误检测结果，影响及时治疗。 4、合格的血样标本应该是： （1）血斑值大于或等于8mm。 （2）血滴自然渗透、滤纸正反面、血斑一致。 （3）无污染、无损坏。 5、采血时所需材料 （1）标本卡（采血卡）；（2）载血滤纸（S903号标本滤纸）；
遗传代谢病新生儿筛查检测 项目简介
遗传代谢病检测新生儿筛查(不包含国家必检的2-5项)遗传代谢病是一类危害性很大的疾病，病种有1000来种，总体发病率达1/500，目前国家要求所有新生儿必须筛查的是甲低、苯丙酮尿症、蚕豆病、半乳糖血症、先天性肾上腺皮质增生，但除了这5种最常见的，还有部分的遗传代谢病的发病率相对较高的，比如甲基丙二酸血症、希特林蛋白缺乏症、生物素缺乏症等等。由于遗传代谢病早期无症状容易漏诊，发病初期症状不典型，容易误诊；并且危害性极大、会对神经系统以及内脏器官的造成很大的不可逆的损失，导致智力发育落后、肝脾肿大等等。因此早期发现，早期诊断，早期治疗非常地重要，可以在损失造成之前，合理干预与控制，对于孩子的一生改变和影响是非常重大的。因此我们建议所有刚出生的小孩在检测国家要求的那2-5项遗传代谢病的同时可以一起再多筛查这47种遗传代谢病，可以排除更多的患病可能，给孩子更全面的呵护。 临床意义： 通过更全面的新生儿筛查可使患病的新生儿在临床症状尚未表现或表现轻微时，早期发现、早期诊断，尽早治疗，在对患儿造成不可逆的损伤之前干预与治疗。 适检人群： 1.所有的新生儿 2.高危孕妇的孩子： ①35岁以上高龄孕妇； ②夫妇一方为染色体易位携带者、曾生育过染色体病患儿者、曾生育过唐氏综合症患儿者； ③曾有多次原因不明的流产、死胎、死产者； ④父母有遗传代谢性疾病家族史、家族中有严重伴性遗传病者； ⑤夫妇有先天性代谢病或生过代谢病患儿的； ⑥长期接触有害物质（放射线、农药）的孕妇； 适检时间：新生儿出生后3天，至少哺乳6次以上（建议在出生后7天内检测） 标本采集要求： 血滤纸片，即采集新生儿的足跟血滴在专用滤纸上，待完全自然风干后形成圆形血斑，每次采集3个血斑，再密封送检。样本保存应避免日照、烘烤，严防潮湿、防止交叉污染。 临床项目收费标准：
小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。 又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。 遗传代谢病就是有代谢功能缺陷的一类遗传病，多为单基因遗传病，包括代谢大分子类疾病： 包括溶酶体贮积症（三十几种病）、线粒体病等等，代谢小分子类疾病： 氨基酸、有机酸、脂肪酸等。 遗传代谢病一部分病因由基因遗传导致，还有一部分是后天基因突变造成，发病期不仅仅是新生儿，覆盖全年龄阶段。 1 病因遗传代谢病致病原因定位在 13q14.3，其发病机制迄今未名，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成血浆铜蓝蛋白，铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。 人铜蓝蛋白基因位于 3q2325，其基因突变与本病相关，目前发现6 种移码突变导致编码蛋白功能障碍铜蓝蛋白无法与铜结合。 铜是人体所必需的微量元素之一，人体新陈代谢所需的许多重要的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素 C 氧化酶、酪氨基酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等，都需铜离子的参与合成。 1 / 10
但机体内铜含量过多、高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。 其细胞毒性可能铜与蛋白质、核酸过多结合，或使各种膜的脂质氧化，或是产生了过多的氧自由基，破坏细胞的线粒体、溶酶体等。 2 临床表现神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等，多数遗传代谢病伴有神经系统异常，在新生儿期发病者可表现为急性脑病，造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。 1.尿液异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；尿液中的 -酮酸可用 2，4-二硝基苯肼法（DNPH）测试，判断有无有机酸尿的可能。 2.低血糖新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发，也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者由于两种因素的共同作用。 当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显；或伴有明显的重症酮中毒和其他代谢紊乱；或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可能性，应考虑以下情况： （1）内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏（垂体发育不全）、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如Beckwith-Wiedemann 综合征、胰岛细胞增多症；（2）遗传性碳水化合物代谢缺陷如 I 型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖
新生儿串联质谱遗传代谢病筛查项目分析报告
尊敬的各位领导： 大家好! 今天我汇报的题目是《激情永在，奉献无悔》。时值机关工委成立五周年之际，作为一名普通党员，能在这样一个高规格的会议上发言，既深感荣幸，又惶憾不安。我深知，这既是各级领导对我过去工作的肯定，更是对我今后工作的鞭策，我一定不负领导厚望，更加拼搏进取，永葆干事激情，奉献无悔人生。具体在工作中，就是“三句话”： 第一句话：安于平凡，在激情中追求卓越。 安于平凡，拒绝平庸，是我一贯的人生追求。我所从事的文字工作，表面上看很平常很普通，但平凡并不意味着平庸。只要始终抱有一颗不甘平庸的心，只要心中始终洋溢着干事创业的激情，就能安于平凡而又超越平凡，在平凡的工作岗位上创造出不平凡的业绩。 无论干什么工作，没有激情是不行的，做文字工作更是如此。对此，很多人可能会不以为然，甚至不屑一顾：文字工作，不就是摘摘抄抄，拼拼凑凑、玩玩文字游戏吗?需要什么激情!其实不然。做好文字工作，当好参谋助手，需要准确把握领导思路。而现在的领导同志水平高、能力强、思路新，对材料要求高。如果干事无激情，工作无创新，只凭经验办事，就很难领会好领导意图，把握准领导思路，更别提能举一反三，触类旁通了。要始终保持干事激情，需要不断勤奋学习。 古人有句话，叫做“腹有诗书气自华”，就是说人有了知识，气
质就能得到升华，眼界、境界都大不一样。特别是搞文字工作，勤奋学习是第一位的。只有勤学，才能上了解国家大政方针，下熟悉基层工作实际，写起材料来才能得心应手。因此，我始终保持着一种学习的紧迫性和自觉性，满怀激情地投入到学习中，向领导学，向同事学，向书本学，向实践学，无论网络、书报、杂志，还是历任秘书的稿件等，我都精心阅读、认真思考、深刻领悟，务求在工作中能信手拈来，推陈出新，为我所用。 学习需要激情，干工作更需要激情。前几年，市里搞煤炭资源整合时，我被抽调参加前期的调研工作。由于时间紧、任务急，工作量大，我们经常是白天下乡镇跑情况，晚上加班整理材料，常常是一忙一个通宵，第二天照样坚持下乡调研，工作连轴转，虽然紧张劳累，但我们的心里是充实的，精神是愉快的。由于我们前期工作准备充分，基础情况调查细致，调研材料思路清晰，数据翔实，分析准确，建议中肯，得到了领导的肯定。正是满怀这样一种激情，我在从事文字工作的四年多里，共完成领导讲话、汇报600余篇，起草整理各类文件、会议纪要、新闻稿件400余篇，撰写理论文章50余篇，共计400余万字。? 第二句话：甘守寂寞，在创新中享受快乐。 央视著名新闻评论员白岩松有一句话曾经非常流行：痛并快乐着。其实，从事文字工作的人，都有着同样的感受，因为每一篇文稿的诞生，都经历着这样一个痛并快乐着的过程。 去过市委办公室综合科的人，可能都会注意到，在里间的书橱顶
27项遗传代谢病简介
27项遗传代谢病 1.苯丙酮尿症（PKU） 简介：苯丙氨酸在分解成酪胺酸的代谢路经中发生障碍，导致苯丙氨酸大量堆积体内，产生许多有毒的代谢物质，造成脑部伤害，甚至严重的智力障碍。苯丙酮尿症可分为食物型与药物型两种。食物型的病患要避免吃含苯丙氨酸的食物，如鱼、肉、蛋、奶、豆类之食物，都要严格控制，病患得靠特殊奶粉来补充营养。药物型的患者则必须补充一些副作用极大的神经传导物质，其病症的控制上，较食物型之患者略为困难。 治疗：给予特殊奶粉 2.高胱氨酸尿症 简介：因为胱硫醚合成酶的功能缺乏，造成高半胱氨酸合成胱氨酸的过程中发生障碍，在体内堆积甲硫氨酸、高胱氨酸、高半胱氨酸及复合双硫化合物等异常代谢产物。主要症状为智能不足、骨骼畸形、眼球水晶体脱位、心脏血管疾病及血栓等临床症状。治疗上可使用高剂量的维生素B6或限制甲硫氨酸的摄取，再使用特殊奶粉来补充体内所需之氨基酸。 治疗：给予特殊奶粉 3.枫糖尿症 简介：人体中缺少支链甲型酮酸脱氢酶，使得支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨基酸）的代谢无法进行去羧基化反应。通常患此症婴儿，在开始喂食后数天至一周内，会出现呕吐、嗜睡、食欲减低、呼吸急促、黄疸、抽搐等现象，身上散发焦糖的体味或尿味，严重者会意识不清、昏迷甚至死亡。 治疗：以限制支链氨基酸的摄取，再补充特殊奶粉及维持体内代谢物质之平衡为主。 4.酪氨酸血症 简介：酪氨酸是人体一种非必须氨基酸，主要的来源包括饮食摄入及苯丙氨酸代谢所产生的中间产物。遗传性高酪酸血症主要成因为酪氨酸代谢过程中酶功能异常所造成，其中第一型为快速且猛爆性的病程，若不及时治疗，将有死亡的危险。病程通常发作于1至6个月大的时候，患者常有食欲不振、呕吐、腹泻、腹胀及低血糖等病症，另有肝脏病变及神经方面的症状。至于慢性高酪氨酸血症多在一岁以后才发展出现症状，包括生长迟缓、肠胃道症状、进行性肝硬化、多重肾缺损和佝偻病等临床的表现。並以药物NTBC来治疗。 治疗：以特殊奶粉限制苯丙氨酸及酪氨酸之奶粉的摄取，並以药物NTBC来治疗。 5.瓜氨酸血症 简介：瓜氨酸是尿素循环中的一个氨基酸，尿素代谢循环是人体内排除氨的主要途径。 瓜氨酸代谢不良将导致尿素循环功能障碍而引发高血氨。此类病患出生时並无明显症状，在经过喂奶数小时至数天后开始发病，刚开始会有呕吐、喂食困难、吸吮力变差等现象，紧接着呼吸变得急促、常显现倦怠感，有时会哭闹不安及出现痉挛，而意识状况则是逐渐恶化终至昏迷。若不及时加以治疗即会造成智力受损及严重的神经系统损害。 临床上可分为新生儿型及成人型，成人型则属再发性高血氨症。 治疗：原则以降氨药如安息香酸或苯丁酸钠盐为主，另外，特殊奶粉及低蛋白的饮食限制也很重要。另外，补充精氨酸也可改善治疗效果。 6.精氨酸血症 简介：为高血氨症的一种，主要为精氨酸酶缺乏所致，疾病症状常是以神经系统症状为
遗传代谢性疾病-2
遗传代谢性疾病-2 (总分：40.00，做题时间：90分钟) 一、A2型题(总题数：22，分数：22.00) 1.女孩，10岁。体型矮小，缺乏第二性征，乳房不发育，无腋毛、阴毛，胸宽，双乳头相距较远，且智能障碍，伴有颈蹼、颈短，下颌小，腭弓高，临床拟诊为先天性卵巢发育不全综合征(Turner综合征)。以下最具有诊断价值的是 ?A．体型矮小 ?B．性发育幼稚型 ?C．染色体核型分析 ?D．尿中雌激素减少 ?E．原发性闭经 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 2.男婴，1岁半，因智力发育障碍，体格发育迟缓来就诊，查体：眼距宽、鼻粱低，眼外侧上斜，伸舌，四肢肌张力低下，该患儿最可能阳性的检查结果是 ?A．血T3、T4下降，TSH升高 ?B．尿粘多糖阳性 ?C．药物刺激GH释放峰值＜5ng/ml ?D．染色体检查异常 ?E．尿三氯化铁试验阳性 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 3.患儿，2岁，精神运动发育落后，有特殊面容，呈两眼外眦上翘，两眼内眦距离增宽，鼻粱低平，通贯手，临床上已诊断为先天愚型。最常见的染色体核型分析是 ?A．47 xx(xy)，+21
?B．46 xy(xx)，-14，+t(14q,21q) ?C．46 xx(xy)/47,xy(xx)+21 ?D．46 xx(xy)，-21，+t(21q21q) ?E．46 xx(xy)，-22，+t(21q22q) （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 4.患儿，4岁，智力低下，说话不清，舌大，有裂纹并伸出口外，鼻根扁平，双眼外侧上斜，双手贯通掌，小手指短而弯，此患儿最可能的诊断是 ?A．先天愚型 ?B．克汀病 ?C．苯丙酮尿症 ?D．粘多糖病 ?E．脑发育障碍 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 5.患儿，2岁，不会独立行走，智力落后，查体：眼距宽，鼻粱低平，伸舌，皮肤细嫩。小指短向内侧弯曲，通贯手。此患儿最可能的诊断是 ?A．呆小病 ?B．先天愚型 ?C．佝偻病活动期 ?D．软骨发育不良 ?E．苯丙酮尿症 （分数：1.00） A. B. √
新生儿47种遗传代谢病明细
47种遗传代谢病病种明细 18种氨基酸代谢病 1 氨甲酰磷酸合成酶缺乏症 2 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 3 酪氨酸血症I型（延胡索酰乙酰乙酰水解酶） 4 酪氨酸血症n型（酪氨酸转氨酶） 5 酪氨酸血症川型（4-羟基-苯基-丙酮酸氧化酶） 6 枫糖尿病（支链a -酮酸脱氢酶） 7 瓜氨酸血症I型（精胺丁二酸合成酶） 8 瓜氨酸血症n型（天冬氨酸谷氨酸载体【柠檬酸】） 9 精胺丁二酸酶缺乏症（精胺丁二酸裂解酶，又称精氨琥珀酸裂解酶缺乏症） 10高精氨酸血症（精氨酸酶） 11高胱氨酸尿血症（胱硫醚B合成酶【 CBS,又称同型半胱氨酸血症 I型） 12高蛋氨酸血症（甲硫氨酸腺苷三磷酸钴胺素腺苷转移酶） 13组氨酸血症 14鸟氨酸-5-转氨酶缺乏症 15非酮性高甘氨酸血症 16高脯氨酸血症 17 5-羟脯氨酸血症 18高鸟氨酸血症-高血氨症-高同型瓜氨酸尿症综合症 14种有机酸代谢病 1 甲基丙二酸血症 2 丙酸血症（丙酰辅酶 A羧化酶） 3 异戊酸血症（异戊酰辅酶 A脱氢酶） 4 戊二酸血症I型（戊二酰辅酶 A脱氢酶） 5 生物素酶缺乏症 6 全羧化酶合成酶缺乏症 7 3-甲基巴豆酰辅酶 A羧化酶缺乏症（3-甲基巴豆酰辅酶 A羧化酶，a,B） 8 3-甲基戊烯二酸血症（3-甲基戊二烯二酰辅酶 A水解酶） 9 3-羟基-3-甲基戊二酸血症（3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶 A裂解酶） 10 B酮基硫解酶缺乏症（B酮基硫解酶） 11 2-甲基-3-羟基丁酸血症（2-甲基-3-羟基丁酰辅酶 A脱氢酶） 12 丙二酸血症（丙二酰辅酶 A脱羧酶） 13 2-甲基丁酰甘氨酸尿症（2-甲基丁酰辅酶 A脱氢酶） 14异丁酰甘氨酸尿症（异丁酰基 -辅酶A脱氢酶） 15种脂肪酸氧化缺陷疾病 1 原发性肉碱缺乏症 2 肉碱棕榈酰转移酶缺乏症I型（肉碱棕榈酰 la型） 3 肉碱棕榈酰转移酶缺乏症n型（肉碱棕榈酰 II型） 4 肉碱-酰基肉碱的移位酶缺乏症（肉碱 -酰基肉碱移位酶） 5 短链酰基辅酶 A脱氢酶缺乏症（短链酰基辅酶 A脱氢酶） 6 中链酰基辅酶 A脱氢酶缺乏症（中链酰基辅酶 A脱氢酶） 7 极长链酰基辅酶 A脱氢酶缺乏症（极长链酰基辅酶A脱氢酶） 8 短链左-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（短链左-3-羟酰基辅酶A脱氢酶）
小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗
小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。遗传代谢病就是有代谢功能缺陷的一类遗传病，多为单基因遗传病，包括代谢大分子类疾病：包括溶酶体贮积症（三十几种病）、线粒体病等等，代谢小分子类疾病：氨基酸、有机酸、脂肪酸等。遗传代谢病一部分病因由基因遗传导致，还有一部分是后天基因突变造成，发病期不仅仅是新生儿，覆盖全年龄阶段。1病因遗传代谢病致病原因定位在13q14.3，其发病机制迄今未名，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成血浆铜蓝蛋白，铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。人铜蓝蛋白基因位于3q23—25，其基因突变与本病相关，目前发现6种移码突变导致编码蛋白功能障碍铜蓝蛋白无法与铜结合。铜是人体所必需的微量元素之一，人体新陈代谢所需的许多重要的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、酪氨基酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等，都需铜离子的参与合成。但机体内铜含量过多、高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能铜与蛋白质、核酸过多结合，或使各种膜的脂质氧化，或是产生了过多的氧自由基，破坏细胞的线粒体、溶酶体等。2临床表现神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等，多数遗传代谢病伴有神经系统异常，在新生儿期发病者可表现为急性脑病，造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。1.尿液异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法（DNPH）测试，判断有无有机酸尿的可能。2.低血糖新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发，也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者由于两种因素的共同作用。当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显；或伴有明显的重症酮中毒和其他代谢紊乱；或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可能性，应考虑以下情况：（1）内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏（垂体发育不全）、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞增多症；（2）遗传性碳水化合物代谢缺陷如I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；（3）遗传性氨基酸代谢缺陷如枫糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹、发绀、肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状；起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。3.高氨血症除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。3检查1.遗传代谢病的种类种类繁多，涉及到各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及的生化物质，可分为以下几类：（1）大分子类①溶酶体贮积症主要包括：戈谢病、法布里病（Fabry病）、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、GM1神经节苷脂贮积症、GM2黑蒙性痴呆（Tay-Sachs病）、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原贮积症II型（pompe）、岩藻糖苷贮积症、甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷增多症、天冬氨酰氨基葡糖尿症、MPSⅠ、MPSⅡ、MPSⅢA、MPSⅢB、MPSⅢC、MPSⅢD、MPSⅣA、MPSⅣB、MPSⅥ、MPSⅦ、MPSIX、MLⅡ及Ⅲ、NCL婴儿型、NCL晚期婴儿型、Farber病、唾液酸贮积症、Wolman病等等。②线粒体病主要包括：母系遗传Leigh 综合征，线粒体肌病，多系统疾病：心肌病、进行性眼外肌麻痹、Leer遗传性视神经病、线粒体肌病、肌病、糖尿病和耳聋、共济失调舞蹈病、细胞外基质慢性游走性红斑、进行性眼外肌麻痹、铁粒幼细胞贫血、MERRF-线粒体肌病、肌阵挛（癫痫）、线粒体脑肌病、MERRF、线粒体肌病、共济失调并发色素性视网膜炎、家族性双侧纹状体坏死、共济失调并发色素性视网膜炎、家族性双侧纹状体坏死、骨骼肌溶解症、婴儿猝死综合征。（2）小分子类①糖代谢缺陷半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。②氨基酸代谢缺陷苯丙酮尿症、酪
先天性代谢缺陷病及治疗
先天性代谢缺陷病及治疗 先天性代谢缺陷病是什么 先天性代谢缺陷病就是一种遗传疾病，由宝宝的父母或者父母的直系亲属遗传下来的。 先天性代谢缺陷病是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机 体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一些列临床症 状的一组疾病。 先天性遗传代谢缺陷病是由于患者体内先天缺乏某种酶引起代谢障碍的一种遗传性疾病，素有“酶病”“基因病”之称。先天性代谢缺陷病种类繁多，虽然每一种疾病的发病率很低，但 总发病率是可观的，新生儿先天性代谢病的发生率约8‰。 先天性代谢缺陷病有什么类别 先天性代谢缺陷病的三大类型： 一种是通过该代谢途径的某些终末产物缺乏，如过氧化酶体病、溶酶体病等，产生的症 状多为持续性、进行性的，且与进食等因素无关； 一种是受累代谢途径的中间和旁路代谢产物大量蓄积，如苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、半乳糖血症等，通常都呈现累积物导致的中毒症状，常见者如 呕吐、嗜睡、昏迷、生长发育迟滞、低血糖、高氨血症和酮、酸中毒等，其发病或早或迟， 发病前常有无症状期，或症状呈间隙发作； 另一种是由于代谢途径受阻而导致对肝、脑、肌等组织的供能不足，如糖代谢障碍。先 天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、线粒体呼吸链功能障碍等，临床常见低血糖、高乳酸血症、肌张力低下、体重不增等表现。 怎么治疗先天性代谢缺陷病 一般采取内科治疗先天性代谢缺陷病，例如： 从出生开始就要控制宝宝的饮食。早期控制饮食，对一些宝宝的代谢缺陷病有明显疗效，还可阻止病情发展。 宝宝从出生后2个月开始就要补充低苯丙氨酸，以此来代替水解蛋白，这个过程一直持 续至6岁左右。