肿瘤发生机制学说
cypress1975 wrote:
很多研究生研究肿瘤，但是由于对于肿瘤的认识有限，因此在设计实验方面存在一些误区：
很多研究生认为促进细胞增殖的基因就是癌基因，相反抑制细胞增殖的基因就是抑癌基因，更进一步，促进细胞存活的基因就是癌基因，相反促进细胞凋亡的基因就是抑癌基因。在这样思想的意识指导下，研究基因与癌症的关系就是将基因导入癌细胞，观察对细胞增殖和凋亡等方面的影响，然后得出该基因与癌症的关系，最后推测该基因可能是癌症治疗的靶点。另外一些研究生研究某个基因与癌症的关系，但是出发点是该基因在某个信号转导通路中怎么样，然后推测该基因与肿瘤的关系。
大家看看上述什么地方有误？欢迎讨论
20世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。信息学和网络技术的飞速发展，让人们只需鼠标一点，排山倒海般的文献便尽收眼底。尽管如此，人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃，若干推论仍属假想。对此，被普遍接受的解释是，技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还没有达到应有的水平。
第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。正如美国肿瘤学家哈纳汉（D. Hanahan）所讲：“很多人认为本世纪的前几十年，我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式，越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中，但我们期待着另一种完全不同的研究方式……诚然，这种改变首先依赖于技术的进步，但最根本的改变还有赖于观念的更新。”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么，但若干研究结论确实已经暗示，过去几
十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。
由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。尽管大规模、高通量的基因分析技术应用日益广泛，但由于肿瘤细胞基因组结构的高度不稳定性，这些基因突变又总是处于时间依赖性、空间依赖性和个体依赖性的变化之中，如何从成千上万的突变中找出真正有意义的、肿瘤共性而又是肿瘤特异性的改变，实际并非易事。每一个新发现带来的惊喜常常伴有随之而来的矛盾和困惑。
爱因斯坦认为，一种理论正确性的重要标志是其逻辑上的简洁性。基因突变理论由于其日益突出的复杂性和不和谐性，在解释肿瘤的成因时已经遇到了不可回避的矛盾。笔者坚信，肿瘤的发生肯定有其具有普遍意义的、能解释肿瘤各种生物现象的简洁的机理，不必用繁杂多变的基因突变来解释，但基因突变又可被纳入其中。重要的是，这种认识隐含着解决肿瘤问题的最佳思路。正如哥白尼如果不提出日心说，人们仍然要在托勒密地心说的统治下费劲地理解天文；爱因斯坦如果不提出相对论，人们仍然要在牛顿经典力学的限制下费劲地理解时空一样，肿瘤学的研究，也已到了必须在观念上发生改变的时候了。
肿瘤发生：基因外因素的重要作用
从1960年代癌基因的发现，到1970年代末发现抗癌基因；从1960年费城染色体的发现，到染色体分带技术进一步提高后，染色体异位和融合基因在白血病、淋巴瘤的发生和分类中认识的深化；从实体瘤中相对特异的基因突变，到大肠癌发生过程中序列基因突变的分析；从基因表达的异常到基因扩增、甲基化等基因修饰的改变，所有这一切无不给人这样的感觉：肿瘤是一种分子病，是基因改变的结果。这一结论也界定了肿瘤学研究的主流，无论是发生机理研究还是治疗，人们无不试图从基因水平寻找答案。
不妨将这种基于基因改变导致肿瘤形成的理论称为基因突变理论。基因改变包括染色体数目的异常和结构的异常（异位、丢失、点突变、扩增和微卫星不稳等）。该理论认为：细胞内系列的基因突变是引发肿瘤的根本原因，因此肿瘤是单克隆的，正常细胞恶变为肿瘤细胞后其后代细胞只能是肿瘤细胞；肿瘤的产生是基于基因水平的细胞增殖和凋亡控制机制的缺陷，特定的基因突变引起了增殖和凋亡这一对矛盾的不平衡，信号传导和周期相关基因、凋亡相关基因的突变是问题的关键；肿瘤细胞几乎所有特点，包括低分化状态、自主性增殖、侵袭转移及多药耐药等，都可归因于特定基因的异常；几乎所有的致癌因素（物理的、化学的、生物的）都作用于特定基因，通过诱发基因突变起作用；控制癌症最有前途的途径是基因干预——修正突变的基
因或引入自杀基因。
但是，基因突变理论在解释肿瘤的成因时，的确存在着若干难以回避的矛盾。
肿瘤细胞的基因组表现出极度的不稳定性，随时间和空间的变化而持续地变化[2, 3]。虽然某些基因改变有一定的代表性，如白血病和淋巴瘤中相对特异的染色体异位、K-ras和P53基因的突变等，但同一器官的肿瘤在不同的群体乃至同一群体不同个体中，表现为不同的基因突变谱；同一肿瘤组织内不同的癌细胞，也呈现不同的细胞遗传学和分子遗传学表型[3]。尽管可以把这种不稳定性归因于监控机制的失常，并引入致突基因（mutator）的概念如突变的P53基因[4]，但实体瘤中大多数致突基因实际上存在于肿瘤发生的进展期或晚期阶段。
动物实验表明，畸胎癌细胞向早期动物胚胎移植可以产生发育正常的嵌合型小鼠，说明癌细胞可以参与正常个体的发育。同样，肿瘤细胞向正常成年动物体内移植可以不产生肿瘤，而且发现肿瘤细胞参与了正常器官的构成。对肿瘤细胞的细胞外基质加以干预也可导致肿瘤细胞恶性表型的逆转，而且体内外实验均已表明，通过化学干预可以诱导恶性细胞向正常细胞分化。相反，基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤，正常上皮细胞向不正常微环境
的移植或改造细胞的微环境，也可导致肿瘤的产生，这些恶性肿瘤可以没有任何的基因改变。而且，恶性细胞几乎所有的“恶性”特点并非肿瘤细胞所特有，正常细胞在个体发育的特定阶段乃至成年后也具备这些特点，它们无需基因突变来解释。
另外，许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的，细胞的间质成分是它们作用的靶点。这也难以用基因突变理论来解释。
医学发展的历史表明，对疾病的解释可以通过不同的层次来达到，包括群体、个体、器官、组织、细胞、亚细胞和分子水平。比如感染性疾病可以从器官和组织水平得到解释，线粒体肌病需要在亚细胞水平，而镰刀型贫血却需深入到分子水平。肿瘤的产生实际上是在组织和细胞水平发生了异常，肿瘤的本质是组织结构异常性疾病，基因的变化可能只是一种伴随状况。
从胚胎发育可知，正常组织的发生是一个非常有序的过程。组织内细胞需要增殖到多大程度、向什么方向分化，均取决于细胞与其周围环境不断的信息交流。每一个分化或部分分化的细胞，都通过产生某种信使来诱导或抑制其他细胞的增殖程度与分化方向，同时自身又受到其他细胞或间质结构的影响。也就是说，在“组织形态发生场”（tissue morphogenetic field）里，细胞通过不断的信息交流，逐
渐获得其分化状态的形态与功能，以形成和维持完整的组织结构。组织的分化尽管表现为基因的有序表达与关闭，但基因的有序表达与关闭并非自发产生，而是通过细胞与细胞、细胞与环境的信息交流促成。
对于成熟的个体，由于成熟体细胞不间断地衰老和死亡，加之意外的疾病和伤害，都需要组织细胞经常地再生与修复。机体的整体因素和局部因素在维持细胞再生与组织修复中都具有重要的作用。此时，“组织结构场”（tissue organization field）的完整性，仍有赖于细胞与外界微环境间不断的信息交流而实现。如果非生理性的组织损害与细胞丢失反复发生，比如各种慢性炎症，组织持续性损伤与再生的结局往往伴有组织结构的破坏，并产生异常的组织结构如肝硬化、腺上皮萎缩或增生、化生等，因而人们所见的大多数肿瘤都伴有慢性的组织损伤和组织改造。
组织结构的改变为组织内细胞的增殖分化提供了不利的微环境。在异常微环境中，再生的细胞其增殖水平与分化方向仍然要接受外界信息的指令。由于微环境结构的破坏，诱导细胞成熟分化的信号分子可能不再产生，或者产生的量减少，或者信号分子不能到达靶细胞；或因致癌因素的存在干扰了信号传导的关键步骤，从配体灭活、受体封闭到对细胞内信号通路的干扰，此时由于增殖的细胞不能分化成熟，机体有功能的细胞数量减少，这一矛盾的存在使得机体不断地产生刺激性的增殖信号，从而使分化不成熟的细胞持续处于增殖状态。此时，
恶性增殖便不可避免。
因此，组织微结构的异常和/或致癌物的存在干扰组织内细胞与其微环境的正常交流，是肿瘤产生的前提之一。这有点类似于索南夏因（C. Sonnenschein）所提出的癌症发生的“组织结构场理论”[5]。它对致癌作用的解释首先强调组织微结构和细胞微环境的改变，细胞外间质成分是各种致癌因素首先作用的靶点，这一改变所引发的细胞与细胞、细胞与间质信号交流的异常，便成了细胞失控性增殖的原因。
重视并重新理解肿瘤组织的低分化状态
肿瘤细胞除了恶性增殖和侵袭转移以外，另一个重要的特点是其低分化状态。无论肿瘤的组织来源如何，肿瘤总表现出低于其对应组织的分化程度，从未分化状态到高分化状态不等。简言之，肿瘤是处于部分分化状态的细胞所形成的组织。
分化和增殖一样，也是肿瘤组织具有普遍性的特点。若干用比较分析技术所获得的肿瘤细胞的差异基因，实际上是肿瘤细胞在特定的分化水平上所对应的分化基因，只是由于它们在正常组织不表达或表达量低，被当成是潜在的癌基因。鉴于肿瘤细胞大多数的恶性特点实际上也为低分化状态的正常细胞所具备，如何正确理解肿瘤细胞的低分化问题，恰恰隐含了对肿瘤本质的理解。
按发育生物学观点，肿瘤的细胞来源只能有两种：成熟分化的细胞去分化（de-differentiation）；机体或组织内本已存在的干细胞在特定的分化水平停止分化或分化失常（dys-differentiation）。
从组织结构和生化特点上，可能由于肿瘤组织与其原发组织的相似性，加上基因突变理论认为肿瘤的本质是体细胞基因突变的结果，人们理所当然地认为，肿瘤细胞就是成熟体细胞在恶变过程中去分化所致。但的确有一些线索使笔者有理由相信，肿瘤可能是来源于干细胞的分化失常，而不是成熟细胞的去分化。
首先，按照基因突变理论，致癌因素作用于靶组织后，敏感细胞通过发生基因改变而获得增殖活性和/或抗凋亡特性，进入正性扩增状态。但理论和经验表明，成熟细胞，比如肝细胞，无需返回低分化状态（即去分化），即可在增殖信号的刺激下进入旺盛的增殖，也无需重新恢复端粒酶活性就足以在其有限的分裂能力内将宿主摧毁，无端粒酶活性的细胞仍可增殖50代。也就是说，如果只考虑基因对增殖和凋亡的影响，恶变细胞无需去分化和获得端粒酶活性。
第二，混合瘤尽管不是很常见，但各种组织和器官中均可见。混合瘤是指肿瘤组织内有一种以上的瘤细胞组分，比如上皮性和间叶性的癌肉瘤。按基因突变理论，不同的瘤细胞是由不同的细胞成分恶变并混
合而成，是多克隆的。但最新研究却提示混合瘤大多数也是单克隆的，其不同细胞组分实际上来自于同一个癌祖细胞[6]，是干细胞在异常微环境中差异分化的结果。这种现象难以用去分化来解释。
第三，各种组织和器官的恶性肿瘤都有一个从低分化到高分化的分化系列，即使在同一瘤体内也常常如此，它们实际上是干细胞在不同的分化水平分化受阻的表现。“未分化癌”可以由成熟细胞去分化产生是难以理解的。
第四，胚胎相关抗原是特定细胞在胚胎发育的特定阶段，即组织形成过程中的不成熟阶段，表达的分化抗原。成熟体细胞不表达胚胎相关抗原，而一些组织在恶变后即可恢复表达能力。许多年来这种能力被认为与癌变的发生有关，是细胞恶变后去分化的结果。实际上在许多未发生肝癌的肝硬化病人血清内就有高水平的甲胎蛋白（AFP）表达，肝癌病人的癌周非癌肝组织往往也高表达AFP。这些表达AFP的非癌细胞，同癌组织内表达AFP的癌细胞一样，实际上是发挥代偿性增殖作用的、部分分化的干细胞。不同的是，非癌肝组织内表达AFP的干细胞仍能被它们的微环境诱导分化，而癌组织内表达的AFP干细胞在它们的微环境中分化阻断。癌胚抗原（CEA）、前列腺特异性抗原（PSA）和胎儿胃硫糖蛋白可能有类似的情况。
第五，最有代表性的是各种白血病。不同类型的白血病表现为造血干
细胞在不同发育阶段的分化阻断，这些白血病细胞在不同分化水平旺盛增殖，用去分化理论也难以理解。同样，对白血病细胞进行化学干预，体外和体内实验均证实它们可以被诱导向成熟分化，分化后特征性标记的染色体消失，异倍体核型也趋向于向正常核型转化，而且分化过程中出现过渡态，即在形态上介于幼稚和成熟之间，在细胞表面标志上表现为既有幼稚细胞分化抗原，又有成熟细胞分化抗原，而诱导分化完成后只表达成熟细胞分化抗原。
第六，目前日渐深入的干细胞研究表明，成年个体体内存在具有多向分化潜能的干细胞[7, 8, 9]。在慢性病理状态下，微环境由于组织结构的破坏和改造（如慢性炎症），加之致癌物的作用而使诱导作用未能发生，干细胞便可能阻断在某一特定的分化状态。由于未成熟分化的细胞不能行使正常的功能，机体在器官功能不足的情况下持续地发出强增殖信号，部分分化的干细胞便持续增殖，此时癌实际上已经产生了。
部分分化的干细胞克隆可以模拟正常的组织结构（高分化），也可形成异常分化的杂乱的组织结构（低分化），这取决于干细胞受阻于哪一个分化状态。但它们具有以下共同特点。
细胞具有和正常干细胞相似的细胞表面标志和生化特点；高速增殖和端粒酶阳性；增殖的同时可诱导血管形成。重要的是，血管生成细胞
本身也可能来自干细胞，此时肿瘤细胞便成为诱导者。在肿瘤的形成过程中，肿瘤干细胞本身也可参与血管壁的构成[10]。
在微环境对增殖不利的情况下，如缺氧、代谢物中毒等，干细胞可发生自身凋亡，临床上表现为恶性组织极高的凋亡水平，但总体凋亡水平低于增殖水平。由于增殖速度过快，其基因组结构趋于不稳。肿瘤干细胞所具备的吞噬能力也可能使肿瘤细胞获得额外的染色体。核型的异常或染色体微结构的突变便可能产生。结局有二：一是引发自身凋亡，二是进一步获得自主性的克隆优势，此时在不依赖于生长因子的作用下，也可表现出旺盛的增殖能力和侵袭转移能力。
在正常血液和淋巴系统，造血干细胞需要在特定的分化水平发生染色体结构的重排和异位，如果致癌作用发生在这个分化水平，那么恶性增殖的血液细胞便会带上特征性的标志染色体，但这种细胞被诱导分化后，特征性染色体应消失。
被部分诱导分化的干细胞如果尚未参与组织发生，细胞表面粘附分子的低表达使其处于相对的自由状态，更易于通过淋巴液和血液播散。
能在远处转移生长的干细胞仍维持其部分分化状态，具有相似于其来源组织的结构和生化标志。但是否能在转移的靶组织生长仍有赖于环境信号分子的特异性选择，即是否“安家”有赖于靶器官微环境的特
异性识别，是有选择的。
总之，从正常组织的发生、发育和分化过程来看，肿瘤的产生实际上就是体内原已存在的干细胞未成熟分化的过程。其重要前提是组织微环境结构的破坏或改造，成熟细胞的可替代性增殖受到抑制，加之各种致癌物的作用使诱导信号受到干扰，干细胞的不成熟分化便成为可能。肿瘤细胞所具有的大多数恶性特点，实际上也是干细胞在未成熟分化时所具有的特点。核型改变和基因突变可能是肿瘤产生过程中的伴随现象。一个癌组织分化状态的实质，是其内含的不同分化程度的干细胞所占比例的外在表现。高分化形态是由于大多数干细胞已经历了一定程度的分化；而低分化形态则是由于干细胞及其部分分化的子细胞与已分化成分相比，占了显著地位的缘故。
清除杀灭抑或诱导分化
人类同癌症作斗争的历史可追溯到两千多年以前。近一两百年来，随着外科手术的逐渐发展，尤其是近几十年显微外科、微创外科、移植外科的发展，肿瘤外科从理论到实践日益成熟。放射治疗也有一百多年的历史，随着计算机技术的发展，放疗技术发展到了三维显示、立体定向和超分割放疗。半个世纪前，肿瘤化疗药物的应用和发展使肿瘤的全身治疗成为可能，病人的生存期明显延长，部分白血病、淋巴瘤及绒癌等实体瘤得以治愈。代表着当代肿瘤治疗主流的这三大传统
方法，以及后来建立的免疫治疗、基因治疗、血管生成抑制剂治疗、介入治疗和造血干细胞移植支持化疗等，都有一个共同的指导思想：肿瘤组织和肿瘤细胞必须被最大限度地清除或杀灭。
然而由于肿瘤细胞本身的特点，这一指导思想的局限性也是显而易见的：不彻底性，且不说强调局部的手术和放疗，就是强调整体的化疗也难以将肿瘤细胞和其转移灶完全杀灭；严重的副伤害，在杀死肿瘤细胞的同时，机体有功能的正常增殖细胞群也受到严重伤害，更不用说一些毁容性和致残性的手术了；复发问题，化疗耐药导致癌细胞残留是一个方面，但在致癌因素的持续作用下，新发癌灶也可随时出现，比如原发性肝细胞癌；新发展的技术似乎也难以摆脱这样的矛盾。原因很简单，肿瘤抗原的特异性并不足够高；肿瘤干细胞往往是胚胎发生的特定阶段曾出现过的成分，因此人体与生俱来就对肿瘤细胞产生了耐受；每一个人们所设想的肿瘤特异性靶点在正常组织均有存在，而且在必须的时候需要行使其功能。
产生这种局限性的原因也很简单。由于肿瘤细胞内杂乱的染色体核型和诸多的基因突变，加之基因转染技术可使非肿瘤细胞向恶性细胞转化，人们理所当然地认为肿瘤的本质是基因的异常，只有通过清除或杀灭瘤细胞才能实现治疗的目的。如果肿瘤的本质并不是基因的变异，把现象当成本质理解的结果，一方面使人们继续加大无意义的投入，一方面却又面对肿瘤细胞极多的基因突变陷入宿命论的泥潭。
既然癌可以起源于干细胞的非正常分化，那么设法通过改变微环境，诱导或“操纵”癌细胞向正常细胞分化，完全可以成为癌症治疗的立足点和希望之所在。早在1970年代，伊尔门西（K. Illmensee）就发现将畸胎癌细胞移植至正常同系动物的胚泡内，结果产生不长肿瘤的嵌合型小鼠。1980年代韦布（C. G. Webb）将白血病细胞向同系动物的早期胚胎移植，发现白血病细胞可参与正常动物血液系统的发育，动物发育成熟后各系血液细胞均可发现白血病细胞的基因标记。1990年代科尔曼（W. B. Coleman）将肝癌细胞向同系成年动物肝组织移植，发现癌细胞可参与正常肝脏的细胞更新；同样，通过改造细胞外基质微环境，乳腺癌细胞可以发生恶性表型的逆转。20世纪末体外和体内研究均已证实，维甲类化合物对人类白血病具有良好的分化诱导作用。对于实体瘤的诱导分化研究，也已积累了许多实验室及临床经验，证实肿瘤细胞是可以通过环境干预而被诱导分化的[11]。
目前的诱导分化研究大多是对肿瘤细胞进行化学干预。能产生诱导分化作用的化学物质包括维甲类化合物、二甲基亚砜、维生素D及丁酸等。有些在体外有明显诱导分化作用的物质因对人体有较大的毒性而限制了其应用。此外，诱导后复发及诱导物反复使用后产生耐受也是需要进一步探讨的问题，如何寻找高效低毒的化学诱导物将是今后研究的方向。
另一个尚未涉足的领域是寻找正常组织内具有诱导干细胞分化功能的物质。正常组织结构的维持有赖于机体严格的时空调控，肝组织的再生、骨折的愈合、创面的修复等，都是极好的例子。可能存在的组织形态维持分子（morphostats）[12]，对肿瘤干细胞的增殖和分化应具有指令性作用。
最有潜力的诱导分化物可能会来自胚胎组织。在胚胎的组织发育过程中，决定细胞增殖程度和分化方向的组织形态发生分子（morphogens）[12]，对于肿瘤细胞可产生明显的、向正常细胞转化的作用。这在动物实验中已得到证实，人体特定的胚胎组织提取物对一些晚期恶性肿瘤也表现出良好的效果。在后基因组时代，随着蛋白质组学和蛋白质芯片技术的深入研究，可能会为人们寻找胚胎组织的组织形态发育场和成体组织的组织结构场中有特定诱导分化作用的分子，提供极大的可能和便利。
人类已经步入21世纪。医学界公认，肿瘤研究的最根本目的是降低发病率和死亡率。但站在广大群众的立场上，这个目的必须有一个前提——在减轻身心痛苦的同时，必须大大降低巨额的医疗成本。这有赖于人们对癌症的认识实现一个质的飞跃。无论现在人们所谈论的癌症成因多么复杂，在它的背后肯定有一个最普遍意义的机制，使癌症发生的复杂的生物性、理化性和遗传性因素都殊途同归，达到认识上的统一，并在这一机制的指导下实现癌症治疗的飞跃。
肿瘤发生的分子机制
肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布
癌症发病机理新说
癌症发病机理新说 癌症已成为危害人类健康的最大的罪魁祸首。目前我国癌症患者已超过750万，每年约有130多万人死于癌症，而且其发病率和死亡率还在逐年递增。 科学家们在癌症发生的机理上提出了4种假说：即基因突变说、免疫监视说、细胞反分化说及根据α·β态理论的幼稚细胞分化受阻说。目前比较公认的是基因突变致使细胞反分化说，取得重大进展的便是癌基因的发现。 癌基因首先发现于致癌逆转录病毒，因此又将病毒中的癌基因叫作病毒癌基因，将存在于人及生物正常细胞中的癌基因称为原癌基因或细胞癌基因。近年来不断有新癌基因发现。据报道，目前发现的人癌基因已达百余个。在正常情况下，虽然每个人体内都含有癌基因，但处于静止或低表达状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用，并不会使人患癌症。如果外来因素，诸如环境因素(膳食和营养因素、化学致癌物质)、某些病毒、放射线等致癌因素侵入人体，就会激活细胞中的癌基因，致使正常细胞恶化变咸癌细胞。 根据现有的研究结果，癌基因的特点可概括如下：(1)广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中普遍存在。(2)在进化过程中，基因序列呈高度保守性。(3)它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的;它们存在于正常细胞不仅无害，而且对正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需。(4)在某些因素(如放射线、某些化学物质等)作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因而致癌。 经过深入研究，发现某些癌基因所表达的蛋白质未必都有转化活性，因此不能认为所有的癌基因都具有致癌活性。目前认为，凡能编码生长因子、生长因子
南师大肿瘤生物学复习题(含个人整理答案)
第一章概论 1. 肿瘤化生转化细胞癌变永生性 肿瘤（tumor）：属赘生性（neoplasia）疾病，为局部组织或细胞的扩张性增生。细胞特征和组织结构发生改变，并常伴有浸润和转移 化生：一种成熟的细胞类型被另一种成熟细胞类型所取代。 转化：正常细胞基因突变，导致表型发生变化 癌变：上皮细胞类（外，内胚层起源的细胞）起源的肿瘤。 永生性：胞具有持续生存的能力，不死性或永生性细胞系 2. 恶性肿瘤细胞有哪 3种基本特征？ 无限增殖、可转化和易转移 3. 细胞异型增生？ 细胞增生，且细胞失去分化和组织结构丧失。 胃粘膜上皮的异型增生是指胃粘膜上皮和腺体的一类偏离正常分化，形态和机能上呈异型性表现的增生性病变。一般认为，恶性肿瘤发生前，几乎均先有异型增生，很少可不经过个阶段而直接从正常转化为恶性的，因此，它不同于单纯性增生及肿瘤性增生。单纯性增生只有细胞的过度生长，而无细胞结构上明显的异型性表现；肿瘤性增生则为细胞的自主性生长且伴有细胞的结构上明显的异型性。应该说异型增生是介于两者之间的交界性病变，是真正的癌前期病变。 4. 肿瘤主要分为哪几类？命名与分类的依据是什么？ 恶性肿瘤从组织学上，把由上皮细胞形成称为癌，来源于间叶组织的称为瘤，来源于血液和淋巴的为血癌。 1、来源于上皮细胞的肿瘤，将所涉及的细胞类型的名字置于词 缀“carcinoma癌”前，还需另外鉴定上皮的类型： 腺上皮可形成腺癌 adenocarcinoma 前列腺癌 prostatic adenocarcinoma 鳞状上皮可形成鳞状细胞癌squamous cell carcinoma子宫颈鳞状细胞癌cervical squamous cell carcinoma 2、来源于间充质细胞的肿瘤命名时将涉及的细胞类型的名字置于词缀”sarcomas”之前： 如：平滑肌肉瘤 leiomyosarcoma 骨肉瘤 osteosarcoma 3、白细胞癌即白血病(leukaemia)，在命名上有些特殊 （1）根据他们进展的速度进一步定义： 急性髓细胞白血病 AML ( acute myeloid leukaemia) 慢性髓细胞白血病 CML ( chronic myeloid leukaemia)
癌症的发病机制
3.： （1）通讯xx： 在化学污染、电磁辐射、激素等使细胞微环境改变，累积成为细胞毒素，细胞中毒（线粒体损害），细胞修复障碍（线粒体病），使细胞之间的通讯中断（断讯）。 当细胞与身体自愈系统失去联系后，变得不受控制。 （2）缺氧： 细胞中毒、线粒体病了，可以引起细胞的代谢障碍和氧气流动受阻，造成细胞氧气供应不足（缺氧）。缺乏氧气时，需氧细胞会被迫变成厌氧细胞，开始象完全生命细胞（原始细胞）那样迅速克隆性复制增殖。 （3）糖化： 在缺氧（完全）状态下，脂肪和蛋白不能提供能量（它们只能在有氧时燃烧），但糖可以进行无氧酵解。糖的无氧酵解能够提供细胞在缺氧状态下复制繁殖所需要的能量。换句话说，含糖饮食提供了癌细胞复制生长的主要能量来源（糖化）。 （4）肿瘤特征肿瘤形成后便表现为新的生物学特征： ①不同程度地失去了分化成熟的能力，不能分化为正常的成熟细胞；②生长旺盛，并具有相对的自主性，即使及时进行医学治疗的情况下，肿瘤细胞仍能继续分裂增生，持续性生长；③具有侵袭性夺取营养的特性。 正常细胞仅在需要新细胞时才进行细胞分裂，而癌细胞则通常以每24小时一次的频率活跃地分裂，并且会在无度的繁殖过程中逐渐获得新的性质，肿瘤复发。治疗非常困难。 （5）实验证实，癌症是线粒体疾病。再生营养物质导致癌细胞线粒体的自杀式死亡，而使癌细胞的生命终止的实验结果认为，癌的发病机制是“细胞的线粒体因缺乏正常细胞增殖的营养物质而发生线粒体结构和功能变异，导致细胞异常增殖发展而成的”。针对性的再生营养素在使正常细胞再生的同时，可让癌
细胞自杀性死亡，这就是人体自愈系统。激活人体自愈系统再生复原过程，更替被癌细胞、恶质病变细胞彻底摧毁的细胞，提高癌症患者的自愈力，从而成为癌症患者康复的关键。 （6）根据徐荣祥整体与个体论观念，认为先有“癌病”，然后发生肿瘤（肿块），治疗先消除肿瘤，再使癌病转变。西医局部观念，则以为是先有肿瘤，后有“癌病”，治疗手术切除（复发）；放、化疗损伤健康组织促进速死。因此，认为癌症是绝症。 （7）传统疗法失败的原因是双重的。第一，只治肿瘤而不治疗导致肿瘤的基本原因，自然无法生效。第二，目前对付肿瘤的手段效果不大，它不但形成过度治疗、炎症反应加剧，对癌肿无效并且对正常组织有害，反而造成肿瘤患者危象频发，而更形恶化。
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工 作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发 病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 １、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V） 致瘤性DNA病毒
最新肿瘤分子生物学复习题
一肿瘤流行病学 肿瘤流行病学 肿瘤流行病学是研究人群中肿瘤的发生、发展、分布规律及其影响因素的一门学科，以阐明肿瘤的流行规律、拟订肿瘤的防治对策及检验肿瘤防治对策效果。 肺癌危险因素 1. 吸烟； 2. 职业因素：接触砷的无机化合物、石棉、二氯甲醚、铬及其他化合物，镍冶炼、芥子体、氯乙烯、煤油、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热产物、硫酸烟雾等； 3. 氡：广泛存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中； 4. 空气污染：城市中每天燃烧的大量化石燃料以及柏油路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染； 5. 饮食营养失衡：（体重下降）在致癌的环境因素中，饮食和营养是重要构成部分，营养状况能够通过改变表遗传来导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸； 6. 人乳头瘤病毒感染； 7. 机体免疫力低下，内分泌失调，及家庭遗传对肺癌的发生/可能起到一定作用。 二癌基因与抑癌基因 癌基因 基因组中存在的一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因。 癌基因活化的机制 逆转录病毒的转导；病毒插入，进入或靠近宿主细胞原癌基因而增强后者的表达；点突变，在ras癌基因中特别重要；染色体移位，不同染色体的一部分合并，造成基因重排，表达增加，如CML患者9号和22号染色体移位；基因扩增。抑癌基因 是一类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，突变或缺失而功能失活后能使正常细胞转化为肿瘤细胞。 抑癌基因的失活机制 Knudson氏的两次打击论： 二个等位基因中的一个缺失； 另一个等位基因突变； 基因5，端CpG岛胞嘧啶(C-5)高度甲基化，抑制抑癌基因的转录。 P53基因的功能 阻滞细胞周期；促进细胞调亡；参与DNA损伤修复，维持基因组稳定；抑制肿瘤血管生成 三细胞信号传导 G protein G蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性和七个跨膜结构域，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关的作用。 Second messenger 第二信使，受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3和DAG等。 Receptor tyrosine kinase (RTK) 受体酪氨酸激酶，细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的跨膜受体蛋白，在细胞信号的跨膜转导中发挥重要作用。 MAP kinase cascade MAP激酶级联式反应，是多种生长因子及其他信号分子与RTK作用后信号传导的下游通路，级联式反应中的最后一个
肿瘤在分子水平上的发病机制教程文件
肿瘤在分子水平上的发病机制pathogenic mechanism of tumor at the molecular level
肿瘤在分子水平上的发病机制 pathogenic mechanism of tumor at the molecular level 摘要 由于肿瘤的危害性极大，严重影响了人类的健康，于是很多研究者将注意力集中到肿瘤上来，又由于肿瘤在分子水平上的发病机制还不明了，所以很多研究者做了分子水平上的研究，希望找到肿瘤在微观上的具体发病机制，以期为肿瘤新的观测指标及治疗靶点的进一步研究理清思路。该文就以肿瘤在分子水平上的发病机制予以综述。 Due to the dangerous tumors, seriously affected the human health, so many researchers focus on the tumor, and because the tumor pathogenesis is still unknown at the molecular level, so a lot of molecular level research has been done, hope to find the specific pathogenesis of tumor on the micro, so as to tumor new ideas on the further research of the observation indexes and therapeutic targets. In this paper, on the pathogenesis of tumor at the molecular level to be reviewed. 关键字：肿瘤发病机制分子水平 Key words: tumor pathogenesis the molecular level 前言
医学遗传学习题附答案第章肿瘤遗传学
第十二章肿瘤遗传学（一）选择题（A型选择题） 1．以下哪个是对Ph染色体的正确描述： A．22q+ B．22q- C．9q+ D．9q- E．der（22）t(9;22)(q34;q11) 2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 3．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 4．下列哪种为慢性髓细胞白血病（CML）的标志染色体： A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+ 5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因 D．抗癌基因 E．隐性癌基因 6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在： A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞7．慢性髓细胞性白血病属于______的肿瘤。 A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 遗传综合征 D. 遗传易感性 E. 单基因遗传 8．Bloom综合征（BS）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 9．视网膜母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 10．共剂失调性毛细血管扩张症（AT）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体不稳定综合征 D. 遗传易感性 E. 染色体畸变引起 11．肾母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 染色体畸变引起 B. 遗传易感性 C. 染色体不稳定综合征 D. 多基因遗传 E. 单基因遗传
癌症恶病质的发病机制概述(一)
癌症恶病质的发病机制概述(一) 恶病质1]，尤其是癌性恶病质，是指恶性肿瘤患者处于食欲减退、极度消瘦、贫血、乏力和衰竭等综合表现下的一种状态。其中以消瘦和厌食为主要表现，是恶性肿瘤患者的直接死因之一。超过80%的晚期肿瘤患者均存在此综合症，且以消化系统肿瘤发生率最高，尤其是胃癌和胰腺癌。往往这些患者并不是死于肿瘤疾病的本身而是死于这种严重的体能消耗。癌性恶病质的发生除了大大增加肿瘤患者的死亡风险。在积极提倡恶性肿瘤带瘤生存的今天，恶病质对患者的生活质量的影响也无法忽视。 虽然经过多年的临床及实验研究，人类对癌症恶病质的发病机制尚不十分了解，但已普遍认为其发病的主要原因包括三个方面：一是机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢异常；二是肿瘤释放的某些因子的作用；三是机体本身对肿瘤的免疫和炎性反应。在治疗上，目前尚没有有效的治疗方法可以逆转这种状态，就像Barber所说的最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤。但对于成人晚期实体肿瘤的治疗中这种理念尚无法实现的。对于绝大多数患者来说，治疗的目的仍是以改善患者的生活质量、延长患者的生存期为主要目标。 1现代医学对癌性恶病质发病机制的研究 1.1机体代谢异常 研究发现癌症恶病质患者，体内糖、蛋白质及脂类的代谢可发生异常，能量代谢出现改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变、葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。蛋白质异常则包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成却下降。脂代谢异常表现为脂质动员增加，脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，静脉甘油水平升高同时血浆甘油清除率下降4]。 1.2肿瘤分子机制 肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是第一个被定为恶病质介导因素的细胞因子。研究表明TNF-a是一种分子量为25kd的膜蛋白，来自于单核巨噬细胞、脂肪组织和肿瘤细胞，可通过抑制包括脂蛋白脂肪酸在内的几种脂肪酶的活性，抑制脂肪合成；并能通过激活细胞核因子酉已蛋白（NF-kappaB），抑制肌细胞中肌肉转录调节因子（MYOD）蛋白质转录，及氧化应激使肌酸磷酸激酶活性下降，这两种已知途径达到消耗肌肉的目的2]。从而引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体重降低及癌性恶病质。将人类TNF-a基因转移入实验大鼠的体内后，大鼠血中TNF-a呈升高表现，随之出现进行性消瘦、厌食等类癌性恶病质综合征，并在短期内很快死亡。将兔源抗TNF-a血清注入甲基胆蒽诱发的荷肉瘤的小鼠腹腔，能明显改善荷瘤小鼠的食欲减退5]。Bossola等2]研究认为，癌症患者血浆TNF-a浓度随着体重下降程度的增加而显著上升。 白细胞介素-1(IL-l)也是一种恶病质因子，在癌性恶病质中，IL-l可直接作用于下丘脑饱食中枢和外周部位。给小鼠注射重组IL-1后，可出现厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认为IL-1作用于下丘脑外侧核腹部而引起厌食。同时发现在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗剂，动物厌食现象明显改善6]。 白细胞介素-6(IL-6)是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子。其生物学效应呈多样性，一方面可增强免疫、促进造血、参与炎症反应及生理预防；但另一方面多种疾病的病理过程中都存在其身影。当血中有高水平IL-6的恶病质大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平则下降。实验显示给荷瘤小鼠注射抗IL-6抗体能减轻小鼠体重下降和脂肪消耗3]。与IL-l和TNF-a不同，IL-6能从荷瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。 事实上，IL-1可产生IL-6。浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后者再刺激肿瘤细胞产生IL-6，IL-6反过来作用于下丘脑而影响进食。当然IL-6也可直接或通过下丘脑、垂
肿瘤的产生机制和治疗方面的进展
肿瘤的产生机制和治疗方面的进展 【前言】随着人们生活水平的提高，人们对自身的健康开始越来越关注。尽管当前科学技术和医疗水平高度发展，但是癌症一直困扰着人类。说“谈癌色变”丝毫不夸张，因为癌症使很多人过早的结束了生命。 【摘要】近年来关于肿瘤的研究不断取得新的进展，人们对癌症的认识也不断地加深。肿瘤的发生机制和治疗也随之不断地改进，现就当前的有关肿瘤的发生机制以及相关的各种用于临床治疗的方法或者是在实验阶段的方法做简要的综述。 【关键词】肿瘤，机制，治疗，研究，综述 肿瘤肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。 肿瘤的治疗方法： １、肿瘤的手术治疗 手术治疗是许多早、中期实体肿瘤最主要的有效治疗方法，约６０％的实体瘤以手术作为主要治疗手段。但对已有扩散的肿瘤，手术治疗往往只能作为姑息治疗手段。肿瘤的外科治疗经过局部的切除、根治术、个体化治疗，其结果很不理想。随着分子生物学的飞速发展，发现肿瘤的发生和发展与癌基因、抑癌基因有关，近年来逐步开展了新的基因
治疗作为综合治疗的一部分。 ２、肿瘤的化学治疗 肿瘤化学治疗是应用一种或数种化学药物，通过口服或注射达到治疗肿瘤的方法。不同肿瘤的化疗效果差别很大，如儿童急性淋巴细胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、睾丸精原细胞癌等，治愈率可达５０％以上；而另一些肿瘤通过化疗治愈率低，但可延长生存，如小细胞肺癌、急性粒细胞性白血病，非何杰金氏淋巴瘤等；还有一些只能起到姑息作用，即减轻症状和痛苦，如前列腺癌、胃癌、食道癌等。手术前后的合理化疗，有助于提高疗效。 目前常用的化疗药物有很多种，并且随着研究的深入，化疗药物的种类和数量会越来越多。紫杉醇（paclitaxel）是一种新的抗微血管的药物。近年来，有研究发现肿瘤细胞的侵袭转移和肿瘤血管的生成均与肿瘤表面黏附蛋白的“黏附”过程有关。将含黏附蛋白RGD序列(三肽序列Arg．Gly．Asp，简称RGD)的天然或人工合成的物质用于抗肿瘤转移治疗，已成为研究热点之一。ZHAN等用靶肽RGD与PEG．PLA制备出了脑胶质瘤靶向的紫杉醇聚合物。在RGD的参与下，紫杉醇聚合物对肿瘤细胞的毒性提高了2．5倍，在较低的浓度下对肿瘤细胞亦有一定的杀伤力【1】。其他的药物有多西紫杉醇、长春瑞、吉西他滨、草酸铂、伊立替康等等。紫杉醇通过诱导和促进微管蛋白聚合，稳定微
淋巴瘤概述和发病机制
第一节概述 淋巴瘤（Lymphoma）是免疫系统的恶性肿瘤。淋巴瘤可发生在身体的任何部位。淋巴瘤通常以实体瘤形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓时可形成淋巴细胞白血病，如累及皮肤可表现蕈样肉芽肿病或红皮病。 组织病理学分类： 霍奇金病（Hodgkin discase，HD） 非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin lymphoma，NHL） 共同的临床表现是无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状。晚期因全身组织器官受到侵润，可见到肝、脾大及各系统受浸润的临床表现，最后可出现恶病质。 发病情况： 我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，居恶性肿瘤死亡的第11～13位。城市的发病率高于农村。总发病率明显低于欧美各国及日本。发病年龄以20～40岁为多，约占50%左右。HD仅占淋巴瘤的8%～11%，与国外HD 占25%显然不同。 第二节病因及发病机制 病毒感染 Burkitt淋巴瘤——Epstein-Barr（EB）病毒。 成人T细胞淋巴瘤/白血病——人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。 逆转录病毒HTLV-II——T细胞皮肤淋巴瘤—蕈样肉芽肿病的发病有关。 宿主免疫功能 遗传或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多； 器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，1/3为淋巴瘤。 干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高。 第三节病理和分类 （一）霍奇金病以在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞为特征，伴有毛细血管增生和不同程度纤维
化。目前较普遍采用1965年Rye会议的分类方法（附表1）。 二）非霍奇金淋巴瘤 1982年美国国立癌症研究所制订了一个国际工作分类（IWF） 当前NHL的分类是以IWF为基础，再加以免疫分类，如“弥漫型大细胞淋巴瘤，B细胞性”。如应用新技术，发现符合新的淋巴瘤类型，则直接给予诊断，如诊断为“外套细胞淋巴瘤”。 新的淋巴瘤类型： 国际工作分类未列入的新的淋巴瘤类型： （1）边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5+，表达bcl-2。临床经过较缓慢，属于“惰性淋巴瘤”的范畴。 本型从淋巴结发生者，由于其细胞形态类似单核细胞，亦称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤（monocytoid B-cell
肿瘤发生机制学说
cypress1975 wrote: 很多研究生研究肿瘤，但是由于对于肿瘤的认识有限，因此在设计实验方面存在一些误区： 很多研究生认为促进细胞增殖的基因就是癌基因，相反抑制细胞增殖的基因就是抑癌基因，更进一步，促进细胞存活的基因就是癌基因，相反促进细胞凋亡的基因就是抑癌基因。在这样思想的意识指导下，研究基因与癌症的关系就是将基因导入癌细胞，观察对细胞增殖和凋亡等方面的影响，然后得出该基因与癌症的关系，最后推测该基因可能是癌症治疗的靶点。另外一些研究生研究某个基因与癌症的关系，但是出发点是该基因在某个信号转导通路中怎么样，然后推测该基因与肿瘤的关系。 大家看看上述什么地方有误欢迎讨论 20世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。信息学和网络技术的飞速发展，让人们只需鼠标一点，排山倒海般的文献便尽收眼底。尽管如此，人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃，若干推论仍属假想。对此，被普遍接受的解释是，技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还没有达到应有的水平。 第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。正如美国肿瘤学家哈纳汉（D. Hanahan）所讲：“很多人认为本世纪的前几十年，我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式，越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中，但我们期待着另一种完全不同的研究方式……诚然，这种改变首先依赖于技术的进步，但最根本的改变还有赖于观念的更新。”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么，但若干研究结论确实已经暗示，过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。 由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。尽管大规模、高通量的基因分析技术应用日益广泛，但由于肿瘤细胞基因组结构的高度不稳定性，这些基因突变又总是处于时间依赖性、空间依赖性和个体依赖性的变化之中，如何从成千上万的突变中找出真正有意义的、肿瘤共性而又是肿瘤特异性的改变，实际并非易事。每一个新发现带来的惊喜常常伴有随之而来的矛盾和困惑。 爱因斯坦认为，一种理论正确性的重要标志是其逻辑上的简洁性。基因突变理论由于其日益突出的复杂性和不和谐性，在解释肿瘤的成因时已经遇到了不可回避的矛盾。笔者坚信，肿瘤的发生肯定有其具有普遍意义的、能解释肿瘤各种生物现象的简洁的机理，不必用繁杂多变的基因突变来解释，但基因突变又可被纳入其中。重要的是，这种认识隐含着解决肿瘤问题的最佳思路。正如哥白尼如果不提出日心说，人们仍然要在托勒密地心说的统治下费劲地理解天文；爱因斯坦如果不提出相对论，人们仍然要在牛顿经典力学的限制下费劲地理解时空一样，肿瘤学的研究，也已到了必须在观念上发生改变的时候了。
抗肿瘤药物的作用机制
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础
项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础 推荐单位：中华医学会 项目简介： 恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。随着分子医学和分子生物学的发展，抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性靶向抗癌药物发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是科学界所公认的一类对肿瘤治疗十分有效且比较特异的药物。随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂越来越多的作用被人们发现，理论方面仍然存在许多迫切需要解决的问题，去乙酰化酶抑制剂的深入研究对肿瘤的临床诊断、治疗和预防都将具有重要的意义。 近年来朱卫国教授课题组一直致力于表观遗传与肿瘤发生发展的研究，主要研究方向是针对组蛋白去乙酰化酶活性及去乙酰化酶抑制剂（HDACi）对肿瘤发生在肿瘤治疗方面的机制研究。经过多年研究探索，取得了一系列的科学进展。主要创新点包括：1.在生化与分子生物学及细胞生物学领域，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅可以诱导组蛋白乙酰化，还可以诱导非组蛋白发生乙酰化，其抑制肿瘤作用可能与HDACi诱导的乙酰化p53及FoxO1有关。并且发现第三类组蛋白去乙酰化酶SIRT2参与抑制肿瘤细胞自噬的生物学过程（代表性论文1,2,3,4,7)。2.在表观遗传学领域，提出组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制DNA甲基化的新机制，认为DNA甲基化也可能是基因失活的伴随现象，组蛋白修饰引起的染色质变化可能是基因失活的关键（代表性论文5）。3.在肿瘤治疗学领域，阐明了去甲基化药物-核苷衍生物（5-氮脱氧胞苷）和去组蛋白乙酰化酶抑制剂广泛诱导肿瘤细胞凋亡的可能机制，证明5-氮脱氧胞苷在该模型中并不完全依赖于调节DNA甲基化，而是与诱导DNA损伤有关（代表性论文6,8）。课题组在HDACi研究方面取得了原创性研究成果，在国际上独树一帜，其科学意义在于：1.对表观遗传治疗肿瘤的模型建立做出了贡献。在首次用去甲基化药物5-氮脱氧胞苷和HDACi联用诱发肿瘤细胞凋亡的基础上，探索了其机制，使肿瘤表观遗传治疗的理论基础进一步扩展。2.有机的将DNA甲基化与组蛋白修饰联系起来，对表观遗传机制的研究有促进作用。3.将组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制深化并与非组蛋白乙酰化的效应（如自噬等）有机联系起来。 课题组在该项目上共发表SCI论文15篇，其中八篇代表性论文总被引用次数达440次，其中他引396次，单篇最高他引116次。主要论文受到Nature、Science及Cell系列多篇文章的引用和支持。我们的研究在国际国内同领域内受到关注与重视，2010年发表的NCB论文和2008年发表的JBC论文均被Nature China列为研究亮点。第一完成人朱卫国教授被邀在JBC、Oncogene、Cancer Research等主流杂志审稿数十篇，也应邀在多个国际学术大会上做主题发言。培养35名研究生，其中已毕业15名博士研究生。 主要完成人及学术贡献： 姓名：朱卫国 排名：1 技术职称：教授 工作单位：北京大学医学部 对本项目贡献：负责课题的总体设计、实施，数据分析撰写论文，是新理论或发现的主要贡献人，对三个发现点做出重要贡献。 经过近十年的研究，在国际上首次报道和建立了去甲基化药物-核苷衍生物（5-氮脱氧胞苷）
恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制
项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部
二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。 五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作 用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、 博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上 发表论文25篇以上。
肺癌肿瘤发病机制
发病机制的细胞及分子基础综述 姓名：曾永军 学号：2012234000295 学院：基础医学院学位班
基因工程在肺癌中的应用 摘要目的：总结归纳基因工程在肺癌这一疾病中的应用。方法：查阅网上及相关文献，以“肺癌”、“基因诊断”、“基因治疗”为关键词搜索，阅读并加以归纳整理和总结。结果：如今，基因工程广泛应用于肿瘤领域，涉及肺癌的基因发病机制、基因诊断检测和基因治疗及预后。结论：随着其应用的不断深入和发展，肺癌患者的治疗方案将会得到改变，而肺癌患者的生存率会得到改善。 目前，肺癌已经成为了世界第一的癌症，在全世界肿瘤的发病率中居于第一位，无论是在发达国家还是发展中国家，都是居于第一，在我国也如此，可以说，肺癌是我国致死率最高的肿瘤，近年来呈现发病率不断升高的趋势1，其中80%为非小细胞肺癌，5年存活率不超过10%3。虽然治疗技术不断提高，但5年生存率仍然很低，没有得到改善2，鉴于基因工程的飞速发展和临床应用越来越广泛，其涉及肺癌的基因检测和诊断、肺癌的基因治疗机预后，下面将学习的基因工程技术及相关知识在肺癌中的应用进行简单的归纳总结。 1、关于肺癌 肺癌是一组原发于肺的恶性肿瘤，其中包括来源于上皮细胞的鳞状细胞癌和腺癌，也包括非上皮性肿瘤，其分类多种多样，其中有一组病理分类为小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌。肺癌早期诊断不常见，基本上明确诊断的肺癌多为中晚期肺癌，临床初次诊断为肺癌患者中为中晚期者多达80%1，肺癌的发生是一组多基因损伤变异的过程，其中涉及多个基因，是一个多步骤、多基因参与的过程，包括：原癌基因的活化、抑癌基因的失活等许多基因的突变3，而肺癌病人多死于无法控制的远处转移。因此，预防并控制远处转移是肺癌治疗中的大问题2。手术加上化疗是最常用于局部转移非小细胞肺癌(NSCLC) 的治疗方法,化疗可以改善病人症状、延长其生存期,是目前唯一可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。因此,人们需要其他治疗手段以弥补化疗的不足2，其中，分子靶向治疗成为了肺癌治疗的热点，但这涉及相关的基因诊断和检测。随着基因工程在肺癌中的应用越来越广泛，靶向治疗药物显示了有效性甚至是奇迹般的疗效，其中有些靶向治疗药物已成为国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范4。 2、肺癌相关基因 2．1与肺癌相关的癌基因主要有MYC基因家族(C一myc, N-myc, L-myc)，基因家族(Kras,H 一ms, N -ms)和Her2/neu基因，均为显性致癌基因，在肿瘤形成过程中只需一条基因模板发生突变，所产生的突变体蛋白就可启动细胞增殖信号而使细胞无限繁殖5。与肺癌相关的抑基因主要有p16,R b,p 53基因，又称隐性癌基因，其需二条模板都发生突变时，肿瘤才会发生5。 2．2与其他大多数肿瘤一样，肺癌的发生发展和细胞凋亡的异常有关，Ｂｃｌ－２是近年较受关注的一个凋亡抑制基因，其高表达可以引起细胞的恶性转化临床研究发现不同病理类型的Ｂｃｌ－２表达水平也不相同，ＳＣＬＣ中的表达明显高于ＮＳＣＬＣ，并且早期肺癌组织中的Ｂｃｌ－２表达要高于晚期，说明Ｂｃｌ－２有可能成为肺癌早期诊断指标6。 2.3肺癌的耐药基因LRP、MDR1，苏雷7等人研究证明肺癌的LRP、MDR1耐药基因与肺癌的病理类型无关，而与肺癌的固有耐药性有关，表现出个体差异性。 3、肺癌基因检测 采用一系列基因工程的方法可以对突变的基因进行检测，如EGFR、K-RAS、B-RAF、C-KIT 等突变检测，从而指导临床用药。比如说检测EGFR10，EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(tyrosine kinase coding domain，18-2l外显子)，其中19外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％；21外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％
肿瘤发生的分子机制
肿瘤发生的分子机制
肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起 源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以 及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic