消化道肿瘤发病机制以及治疗措施
消化道肿瘤发病机制以及治疗措施
发表时间：2012-03-29T16:10:51.937Z 来源：《心理医生》2011年5月总第191期供稿作者：李雷苏同华[导读] 有报道称34%的肝癌癌患者AIB1基因拷贝数目增加，而且在肝癌进展过程中AIB1的表达频率逐渐增加。李雷苏同华
（山东省日照市岚山区人民医院山东日照276807）【摘要】本研究从消化道肿瘤的发病机制进行分析，并根据最新的文献总结出促使消化道肿瘤发病的基因以及基于此的基因治疗策略。
【关键词】消化道肿瘤；发病机制；治疗措施；分析
【中图分类号】R【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2011）04-0001-02
近年来，消化道肿瘤发病率呈上升趋势，严重危害了人类的生存健康，其防治显得尤为重要。消化道肿瘤的发生发展是一涉及多步骤、多因素、多基因改变和多阶段致病的复杂过程。正常情况下消化道粘膜上皮细胞的增殖和凋亡之间保持动态平衡维护机体不发病，而其平衡的维持则有赖于癌基因、抑癌基因及一些生长因子的共同调控。
AIB1基因又称SRC-3，其编码的蛋白是一种类固醇激素受体的转录辅激活因子，为细胞核激素受体共激活剂P160家族的成员之一，被定义为一新的原癌基因。有研究表明AIB1的过度表达可能会通过影响许多重要的信号通路而启动或抑制肿瘤的发生，现已证实AIB1与乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肠癌等多种人类恶性肿瘤的发展进程密切相关，已成为国内外研究的热点。但AIB1基因确切的分子机制不十分清楚，其在肿瘤发生发展中的分子机制研究亦较少。以下就AIB1在消化道肿瘤中的表达情况及其作用机制做一综述。
1 AIB1促使消化道肿瘤发病机制
AIB1与肝癌、胃癌、肠癌等多种非甾体激素介导的消化道肿瘤有关，此类肿瘤中多存在AIB1的异常，研究亦证实AIB1能刺激非激素依赖的肿瘤增殖和生长［1］。
有报道称34%的肝癌癌患者AIB1基因拷贝数目增加，而且在肝癌进展过程中AIB1的表达频率逐渐增加。Genzik提出，AIB1基因高水平扩增以及过度表达都在肝癌细胞株中存在；Salinf等通过对肝癌细胞株荧光原位杂交的研究，验证了AIB1基因扩增的存在，认为导致AIB1基因过表达的根本原因可能是AIB1蛋白5倍过表达以及通过分子遗传分析所发现的染色体畸变，但需进一步研究证实［2］； Ailese等对大肠癌中AIB1表达水平4倍基因扩增以及3倍AIBlmRNA过表达进行研究，认为肿瘤细胞基因不稳定会造成基因扩增。AIB1与肿瘤转移及复发有关，Giraiy等选取36例大肠腺癌患者进行研究，其中出现淋巴结转移的有8例。通过研究基因组杂交以及基于序列的比较基因组，发现本组患者中有13例存在高频率AIB1基因拷贝数目扩增，其中伴淋巴结转移的5例，经统计学分析，可知此基因扩增与淋巴结转移关系密切［3］。MAPK信号传导通路是包含多级丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的一条级联反应通路，其通过激活癌基因在细胞恶变中发挥作用。AIB1蛋白是MAPK信号传导途径作用于雌激素受体的中介，活化的MAPK信号途径通过使AIB1磷酸化来增强下游雌激素受体转录复合体中p300和组蛋白乙酞转移酶活性，进而调节基因转录和细胞生长。此外，MAPK还可磷酸化类固醇受体增强AIBI的活性及不依赖雌激素的基因转录。PI3K/AKT信号传导途径在细胞生长、增殖、肿瘤形成及转移过程中发挥重要作用。研究发现，AIB1基因可激活AKT及其下游的效应因子和56激酶l，从而调节细胞中核糖体RNA的转录和蛋白的起始翻译，引起蛋白合成和细胞生长。研究表明肿瘤发生中AIBI基因的参与IGF-I 诱导的细胞增殖、信号传导及基因表达等过程，且AIB1表达水平与IGF-I水平呈正相关。即AIB1高表达可增加肿瘤中IGF-I的表达，同时IGF-I受体及其下游的信号传导分子也被激活，进而在肿瘤的形成中发挥作用。c-Jun是编码核蛋白癌基因，受到刺激后产生转录因子激活蛋白-1，后者与DNA结合后可在转录水平调节下游靶基因的表达，参与细胞增殖及转化。Horiguchi等研究表明高水平的AIB1蛋白阻止了JNK 信号传导途径的细胞凋亡活性，诱导了DNA复制，终导致肿瘤形成。由此可见，AIB1促癌发生机制一是AIB1蛋白和ER相互作用在治肿瘤的形成与进展中发挥作用，一是通过以上信号传导的途径使AIB1基因发生基因扩增和高表达而在肿瘤的发生、发展中发挥作用。 2治疗措施的研究
消化道肿瘤的预后与就诊时肿瘤分期密切相关，早期胃癌缺乏特异症状且我国缺少大面积胃癌普查，将近2/3的患者确诊时常已属进展期及局部晚期而晚期胃癌术后的5年生存率仅为10%～20%。且术后复发率高达40%～65%。手术切除是目前唯一可能根治消化道癌的治疗方法，到那部分患者甚至失去手术根治性切除的机会。许多研究者认识到通过新辅助化疗降低肿瘤分期从而提高根治性手术切除率是影响预后的最主要因素。新辅助化疗起源于1980年，又称先期化疗，是针对局部晚期癌症即具有预后不良因素的高危癌症提出的治疗策略。AIB1目前研究已证实是一个真正的癌基因，根据当前研究成果，可知在肿瘤的发生发展中AIB1基因起到一定的作用，但具体作用机制尚未明确，雌激素受体途径以及信号传导途径是研究重点。当前研究很少会涉及AIB1基因对消化道肿瘤的影响，要加强本领域的研究。由于AIB1成为一个极具潜力的抗肿瘤作用靶点的可能性非常大，极有可能会在消化道肿瘤治疗中发挥十分重要的作用，进而服务于临床治疗，为广大患者带来福音。
作为第三代铂类抗癌药，奥沙利铂(L-OHP)自90年代以来被广泛应用于临床治疗当中，也成为当前公认的在大肠恶性肿瘤治疗中唯一有效的铂类制剂，其在进人体后，会产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，对DNA合成及复制起到一定的抑制作用，并且和5-Fu有协同作用，不具有肾毒性［7］。5-FU是一种临床使用率极高的胃肠道肿瘤化疗药物，属于细胞周期特异性药物，对各期增殖细胞具有杀伤性，单药治疗胃癌的有效率约21%，并具有代谢快，半衰期较短的特点，只有6～20min，具有较大的个体差异［8］。CF是5-Fu 的生化调节剂，与5-Fu合用能促进氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶的稳定结合，从而大大提高5-Fu的疗效。参考文献
［1］王志瑾,王骅;宫颈癌、乳腺癌、胃癌与ABO血型关系的统计分析［J］;实用癌症杂志;1989年02期［2］滕圣林,徐鹏,杨富燕;中西医结合治疗大肠癌的临床和实验研究进展［J］;中国中医药科技;2004年03期［3］姚凡;胰液中相关基因高甲基化检测在胰腺疾病诊断中的应用研究［D］;中国医科大学;2007年［4］臧盛兵;KiSS-1、KiSS-1R及MMP-9表达与肝细胞癌侵袭转移关系的研究［D］;福建医科大学;2007年