胃癌的病理学及分子学发病机制
胃癌的病理学及分子学发病机制
Author
Pelayo Correa, MD
Section Editor
Richard M Goldberg, MD
Deputy Editor
Diane MF Savarese, MD
翻译
李达, 副主任医师
Disclosures:Pelayo Correa, MD Nothing to disclose. Richard M Goldberg, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Sanofi [Colon cancer (Afibercept)]; Bayer [Colon cancer (Regorafinib)]; Medimmune [Colon cancer (Experimental agent)]; Merck [Colon cancer (PD-1 inhibitor MK-3475)]; Kanghong [Colon cancer (Experimental drug)]; Biothera [Colon cancer (Data Safety Monitoring Committee Chair for a phase III trial)]; Baxter [Colon cancer (Experimental drug)]; Taiho [Colon cancer (Experimental drug)]; Lilly [Colon cancer (Ramicurimab)]. Diane MF Savarese, MD Nothing to disclose.
公开性原则: 李达, 副主任医师没有透露。
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文献评审有效期至：2015-12 . | 专题最后更新日期：2014-11-03.
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引言—在少数几种以感染性因子为重要病因的恶性肿瘤中，胃腺癌是其中之一[1]：
●1994年，主要基于流行病学证据，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)下属的国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)将幽门螺杆菌(helicobacter pylori, H.pylori)感染确认为胃腺癌的一种主要病因[2]。如果不进行治疗，幽门螺杆菌感染将导致终生的慢性活动性胃炎，而这是发生肠型和弥漫型胃腺癌的一个危险因素[3]。
然而，幽门螺杆菌感染相关的癌前病变是肠型胃癌的一个特征，而不是弥漫型胃癌的特征。弥漫型胃癌的发病更可能存在原发性遗传学病因，幽门螺杆菌参与发病的情况可能仅限于某些散发病例[4]。
幽门螺杆菌感染的结局因人而异，只有少数感染者最终发展为胃癌(估计发病率约为每年每1,0000例感染者中3例)。全球大约有32.5亿人感染了幽门螺杆菌，而每年的新发胃癌病例约为100万例。目前认为，遗传易感性、外力(主要是环境因素)，还可能包括细菌菌株的差异对幽门螺杆菌致病作用的调节，可影响感染向肿瘤性或非肿瘤性疾病的进展。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”)
●全球约有2%-16%的胃腺癌中检测到了EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)；其中在近端胃癌及中间部胃癌中EB病毒的检出率更高[5-8]。在胃癌中存在几个EBV相关基因(包括EBER-1、
EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0和BARF1)的表达。然而，与幽门螺杆菌不同，这些基因在胃癌发病机制中的作用尚未明确。
在许多国家中，胃癌的发病率已稳步下降，呈现出生队列模式。然而，近年来这一趋势已被打断，取而代之的是年轻患者逐渐增多的趋势[9]。出现这一现象的原因尚不清楚。(参见“Epidemiology of gastric cancer”, section on ‘Incidence’)
肠型vs弥漫型—胃腺癌可分为两种不同的类型，即肠型(分化良好)与弥漫型(未分化)，两者在形态学表现、流行病学、发病机制及遗传学特征等方面均不同[10,11]。两者的形态学差异归因于细胞间黏附分子，其在肠型胃癌中保留完好，而在弥漫型胃癌中存在缺陷。在肠型胃腺癌中，肿瘤细胞彼此黏附，往往排列成管状或腺体状，与发生于肠道其他部位的腺癌类似(因此被命名为“肠型”)。相反，在弥漫型胃癌中缺乏黏附分子，因此使相互分离的肿瘤细胞生长并侵犯邻近结构，而不形成小管或腺体。
上述差异的分子学基础现在已经明确。E-钙黏着蛋白(E-cadherin)是一种在建立细胞间连接及维持上皮组织细胞排列中的关键性细胞表面蛋白，其表达缺失是弥漫型胃癌中的主要致癌事件。编码E-钙黏着蛋白的基因CDH1可因生殖系或体细胞突变、等位基因失衡事件[如，杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)]或通过CDH1启动子甲基化异常导致在表观遗传学上基因转录沉默而发生双等位基因失活。(参见下文‘弥漫型胃癌’)
基因表达研究已经确定了两种分子学表现不同的胃癌类型：肠型(G-INT)和弥漫型(G-DIF)。这两种亚型与根据上述Lauren组织病理学分型所划分的经典肠型和弥漫型之间存在部分相关性[12]。然而，基因组分型与组织病理学分型之间的一致性只有64%。从预后分层的角度考虑，基因组分型在区分这两种疾病类型方面似乎优于组织病理学分型。Kaplan-Meier生存曲线清楚地表明G-INT的预后优于G-DIF。此外，通过采用分子学分型，无需再使用“混合型”或“未分型”等术语来划分肿瘤的组织学类型。基因组学变异型对治疗也有一定的指导意义。G-INT型肿瘤细胞可能对氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)和奥沙利铂更敏感，而G-DIF型细胞似乎对顺铂更敏感。
与此相反，肠型胃癌的发病机理尚未很好明确。然而，肠型胃癌似乎遵循多步骤进展的模式，通常始于幽门螺杆菌感染。
某些肿瘤存在同时表现肠型和弥漫型两种表型的区域。在这些病例中，CDH1突变与E-钙黏着蛋白表达缺失仅见于肿瘤的弥漫型成分，这提示E-钙黏着蛋白缺失可能是使弥漫型克隆从肠型胃癌中分离出来的遗传学基础[13]。
以下章节将介绍肠型和弥漫型胃癌的组织学表现、癌前病变的存在以及分子学发病机制。肠型胃癌—肠型胃腺癌最常见于高危人群，散发型多于遗传型，且与饮食、吸烟、饮酒等环境因素有关。该型胃癌也是在过去几十年中发病率下降最明显的胃癌类型[14,15]。在低危人群中，肠型胃腺癌的发病率与弥漫型胃腺癌更接近。(参见“胃癌的危险因素”)
幽门螺杆菌与癌前病变级联反应—肠型胃癌的病因与幽门螺杆菌有关。虽然幽门螺旋杆菌感染通常开始于婴儿期或儿童早期，但需经历漫长的潜伏期，直到40年甚至更久之后才在临床上被诊断为胃癌。在此期间存在一个漫长的癌前病变过程，表现为一系列事件呈“级联反应”模式，出现下列特征鲜明且序贯发生的组织病理学阶段：慢性活动性非萎缩性胃炎、多灶性萎缩性胃炎、肠上皮化生(从完全型进展为不完全型)、异型增生，以及浸润癌[16,17]。虽然从幽门螺杆菌感染到浸润癌是一个稳步进展的过程，在此期间病变可能短暂地退化为进展程度较低的阶段。目前仍不清楚环境危险因素促进或影响幽门螺杆菌诱导的胃癌过程的进展的方式。(参见“胃癌的危险因素”)
非萎缩性胃炎—第一阶段，即非萎缩性胃炎，主要见于胃窦部，其特征是间质内存在淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润(图片1)。偶而可形成淋巴滤泡。术语“活动性”被用于描述在慢性胃炎的背景下存在局灶性急性炎症[在间质和上皮层存在多形核中性粒细胞
(polymorphonuclear neutrophils, PMNs)浸润]。PMNs往往在上皮复制活跃的腺体颈部更加丰富，具体原因尚不清楚。偶尔在腺腔内可见PMNs聚集(微脓肿)。PMNs的存在与幽门螺杆菌活跃定植于胃腔内密切相关。
萎缩性胃炎—萎缩性胃炎的特征是原有的胃腺呈多灶性丢失，包括胃窦部分泌黏液的腺体及胃体部的壁细胞和主细胞。在某些患者中，活动性胃炎并不引起腺体丢失。在幽门螺杆菌相关的十二指肠消化性溃疡患者中，主要表现为非萎缩性胃窦炎。与一般人群相比，此类患者的肿瘤风险并没有增加。该发现支持如下观点，即萎缩(腺体丢失)是癌前病变级联反应中的首个组织病理学改变(图片2)。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘其他因素的重要性’一节)
肠上皮化生—当胃黏膜发生多灶性萎缩后，可能出现肠型表型的腺体，这被称为肠上皮化生。这些腺体首先出现于窦体交接处(即泌酸区)的黏膜，特别是在胃角切迹处。随着时间的进展，化生灶逐渐增大增多，向胃窦及胃体部的黏膜蔓延。萎缩和化生区域的面积越大，癌变的风险就越高。
由于萎缩和化生的腺体取代了原有腺体，正常的胃分泌物减少，导致胃酸过少、胃蛋白酶原Ⅰ(由胃体的主细胞产成)及胃泌素17(由胃窦的G细胞产成)的水平下降。这些标志物可在血清中测定，可被用作胃黏膜萎缩和胃癌风险的指标[18]。(参见“胃炎和胃病的分类和诊断”，关于‘诊断’一节)
最早出现于胃黏膜的化生腺体在表型上类似于小肠腺体，可见具有刷状缘(大量微绒毛)的嗜酸性吸收细胞，夹杂有分泌黏液的杯状细胞。这是Ⅰ型肠上皮化生，也被称为完全型或小肠型肠上皮化生(图片3)。
更高级别病变的特征是表型改变，其表型更加类似于结肠黏膜，腺体内衬有不规则的杯状细胞(Ⅲ型，被称为不完全型或结肠型化生)(图片4)。结肠型化生常见于小(早期)胃癌。有人认为结肠型化生代表异型增生的早期阶段，与Ⅰ型化生(小肠型化生)相比，对其需进行更密切的内镜监测[19]。
异型增生—异型增生(也被称为上皮内瘤变)是癌前病变进展中的下一步。虽然异型增生的细胞具有肿瘤性表型(即，细胞大、深染、核不规则)(图片5)，但其只局限于腺体结构内，没有穿过基底膜。
根据细胞核及结构的异型性和不规则的程度，可将异型增生分为低级别与高级别。从低级别异型增生进展为浸润癌的概率为0-23%；而对于高级别异型增生该概率为60%-85%[20]。
亚洲与西方的命名—日本对于高级别癌前病变的命名与西方国家有明显区别。在西方国家，胃癌是根据间质浸润的情况进行定义的，而在日本，只要细胞核和结构严重异常，即使病变局限于腺体结构，也被认为足以将其归类为癌。对于在西方国家中被称为低级别异型增生的病变，日本的病理学家使用的是术语“腺瘤”一词进行描述。Padova分类方案通过基于描述性的发现将病变分为多个类别，以此尝试消除两种分型方案的分歧(表1)[21]。
这些差异更多在于语义，而非实质性差异。在西方国家，对胃低级别异型增生的患者进行密切的内镜监测被认为是合理的，只有当病变进展时才进行干预。另一方面，大多数(但不是全部)临床医生推荐对高级别异型增生的患者进行手术切除或内镜下切除[22]。这是由于在某些因高级别异型增生进行切除术的患者中，可发现微小浸润灶，但此类患者的比例尚不清楚。在日本，对大多数“腺瘤”和“早期癌”并不进行监测，而是采取内镜下切除进行治疗，在西方该方法的应用要少得多。 (参见“早期胃癌：流行病学、临床表现、诊断和分期”)
浸润癌—肉眼观，大多数肠型胃癌表现为溃疡形肿块，位于胃角切迹区及与之相邻的胃窦和胃体部黏膜(图1)。某些病变的中心位于胃窦或胃体部，远离窦体交接处。
位于贲门部的近端胃癌与位于更远端处的胃癌在许多方面存在不同：
●从流行病学角度，尽管在过去几十年胃癌的发病率已明显下降，但这几乎全部是因为远端
胃癌。近端胃癌及胃食管连接处癌的发病率实际上有所增加。(参见“Epidemiology of gastric cancer”, section on ‘Change in histology pattern’)
●与远端胃癌相比，贲门癌在生物学上更具侵袭性，在分期相同的情况下，贲门癌的预后更差。贲门癌更易浸润深层胃壁，更易出现淋巴结转移及淋巴管浸润。
●有人提出，在贲门癌中所见的遗传学改变更接近于食管癌而不是远端胃腺癌[23,24]，但研究的结果并不一致[25]。
●近端胃癌与幽门螺杆菌感染的关系，以及其与萎缩性胃炎、肠上皮化生等癌前病变之间的关系一直受到质疑[26-28]。
所有这些观察结果均支持下述观点，即至少有一部分近端胃癌是有别于远端胃癌的另一亚型[28]。
有人提出，近端与远端胃癌表达的特定黏蛋白表型对细胞起源可能具有一定的提示意义，继而对胃癌的预期生物学行为有一定的提示意义[29]。然而，在癌前病变过程中，黏蛋白的表达存在差异。在完全型肠上皮化生中以MUC2(一种肠型黏蛋白)的表达为主；而在病变进程中较晚出现的不完全型肠上皮化生，除表达MUC2外，还表达MUC5 AC(一种胃型黏蛋白)以及结肠型黏蛋白[30]。因此，颇具争议的胃癌“细胞起源”无法根据黏蛋白的表型来确定。事实上胃癌细胞可能起源于骨髓，这将在下文讨论。(参见下文‘骨髓来源的迁徙性细胞’) 组织学表现— WHO分型方案[20](表2)将肠型胃癌的组织学类型分为管状、乳头状和黏液性癌。在罕见情况下可观察到腺鳞癌的组织学表现。某些肠型肿瘤并不形成管状结构，肿瘤细胞形成实性聚集。此类肿瘤被认为是实体瘤，因为多种细胞黏附使之形成片状黏附性细胞结构，没有极性或不形成腺体。
无论特定的变异型如何，肿瘤浸润至胃壁的深度决定了原发性肿瘤的分期(T分期)。在这方面，西方与日本的分期系统存在明显差别。西方的分期系统遵循的是美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer)/国际抗癌联盟(International Union Against Cancer, UICC)定义的肿瘤-淋巴结-转移(tumor-lymph nodes-metastasis, TNM)分期系统(表3)[31]。(参见“Clinical features, diagnosis, and staging of gastric cancer”, section on ‘Staging systems’) 该TNM分期系统与预后相关，局限性、区域性或进展期胃癌的5年生存率存在显著差异(图2)。(参见“Surgical management of invasive gastric cancer”, section on ‘Prognosis’)
与此不同，日本制定的分期系统是为达到另外的作用[32]。该分期系统是对外科治疗的综合性指导，它将胃内原发性肿瘤的具体位置与需切除的淋巴结的具体部位联系起来。TNM分期系统中的淋巴结(N)分期只是根据转移淋巴结的数量进行划分的，与淋巴结所处的位置无关[31]。由于TNM分期可更准确地提示预后，因此首选使用该分期系统[31,33,34]。
分子发病机制模型—目前已有确凿的证据表明，幽门螺杆菌参与启动了导致病变从慢性活动性胃炎至萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生，最终至腺癌的事件。下列观察结果阐明了幽门螺杆菌感染与人类胃癌发生之间的关系(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘胃癌’一节)：
●流行病学研究和几项meta分析表明，幽门螺杆菌的血清学阳性率与胃癌的发病率之间存在很强的相关性[35,36]。
●对存在癌变或癌前病变(如萎缩性胃炎伴或不伴肠上皮化生)的胃内的正常黏膜进行组织学检查，可发现幽门螺杆菌[37,38]。
目前已有研究表明，根除幽门螺杆菌可使癌前病变退化[39,40]，但是否可遏制病变向浸润性胃癌的进展，目前仍不明确。仅有一项随机试验有充分的检验效能可证明：如果在胃发生癌前病变(如萎缩或肠上皮化生)之前进行根除幽门螺杆菌的治疗，可阻止浸润癌的发生[41]。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节) 研究人员已提出几种假说来解释幽门螺杆菌在启动胃癌中的作用，但确切的机制尚未完全了
解。有研究认为，癌变过程的启动与诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)引起的氧化应激有关，该酶是由幽门螺旋杆菌感染后参与应答的炎症细胞产生的[42]。一氧化氮具有诱导突变的作用，可诱导上皮细胞的DNA异常。目前已在异型增生的细胞和胃癌细胞的胞浆中发现了iNOS[43]。此外，有研究发现，从胃癌高危人群中分离出的幽门螺杆菌菌株具有诱导iNOS和精胺氧化酶(spermine oxidase, SMO)过度表达的能力，这两种酶均与DNA损伤有关，该发现支持氧化应激和氮化应激在胃癌发生过程中的作用[44]。
幽门螺杆菌菌株的祖先起源似乎也会影响胃癌的发生率，这可能是由于不同菌株表达CagA 的能力不同。(参见“幽门螺杆菌感染的病理生理和免疫应答”，关于‘菌株差异’一节)
通过多位点测序分型(multilocus sequentce typing, MLST)，现已确定7种幽门螺旋杆菌原型：欧洲型、北非型、西非型、南非型、亚洲型(印度、孟加拉国、泰国、马来西亚)、澳大利亚型及东亚型(分为东亚、毛利人和美洲印第安人3个亚组)[45,46]。来源于哥伦比亚安第斯山脉的幽门螺旋杆菌分离株携带欧洲型的基因型，这可能代表数千年前出现的美洲印第安原始株与约500年前出现的欧洲株之间的联系。相比之下，从太平洋沿岸居民(主要是非洲裔)体内分离出的幽门螺旋杆菌菌株显示出不同的祖先：约70%为非洲基因型，表明这些人体内的幽门螺杆菌是从非洲引入的，已经持续了几百年；其余30%为欧洲基因型，可能代表着与山区居民中相似的现象。
与那些从欧裔人群中分离出的幽门螺旋杆菌菌株相比，从非裔人群中分离出的菌株引起的组织病理学病变相对较轻、对胃黏膜细胞DNA的损伤也较少[47]。这些发现可能至少部分解释了所谓的非洲人之谜，即幽门螺杆菌的感染率高，但胃癌的患病率非常低[48]。与从非裔人群中分离出的菌株相比，从安第斯山脉居民(欧洲裔)中分离出的菌株在暴露于盐(NaCl)后可表达更高水平的CagA蛋白。表达CagA的能力与一个特定基序(AATAAGATA)有关，该基序在欧洲裔人群的分离株中十分常见，但在非裔人群的分离株中非常少见[49]。
患者在感染幽门螺杆菌后，随后发生的推动病变沿癌前病变级联反应进展并最终发展为浸润癌的分子学事件基本上是未知的。下列提出的模型反映了当前的最新观点。
基因变异的序贯累积—上文中介绍的多阶段癌前病变级联反应代表了一种癌变模型，该模型与用于描述结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的腺瘤-癌顺序相似[50]。关于结直肠癌发生机制的“Vogelstein”模型已非常成熟，该模型将病变从腺瘤至癌的进展与序贯发生的特定的分子遗传学改变和表观遗传学改变相结合。(参见“结直肠癌的分子遗传学”)
虽然有人提出在胃癌的发生过程中，明确的组织病理学阶段也伴随着遗传学和/或表观遗传学改变的逐步累积，但尝试重现与直肠癌发生模型相似的胃癌模型尚未成功[17,51]。文献中描述在癌前/癌变级联反应的不同阶段存在很多基因改变，但这些改变通常并不按照一定的顺序出现。某些改变发生于早期癌前病变，但在级别更高的病变中却不存在。
对所有研究胃癌分子学致病机制的研究进行综合汇编不在本专题的讨论范围内。以下是关于癌基因、抑癌基因、生长因子/受体、细胞周期调控因子以及表观遗传学改变的某些异常的简要概括。其中一些异常与幽门螺杆菌感染有关，而很多异常与幽门螺杆菌感染之间的关系还不清楚。
●癌基因—在胃癌发生的不同阶段存在几种癌基因的过度表达，但没有任何一种癌基因已被研究一致证实出现于任何一个特定阶段。例如：
●研究发现K-ras突变存在于浸润癌、异型增生和肠上皮化生中，表明该突变在很早就参与了胃癌的发生[52]。
●研究发现在19%的肠型胃癌和39%的弥漫型胃癌中，编码肝细胞生长因子受体的c-met癌基因的表达增多，表明该癌基因参与了胃癌的发生。6.0kb的c-met转录产物的表达与就诊时疾病分期更晚尤为相关[53]。
在体外，产生效应蛋白CagA的强毒力幽门螺杆菌菌株似乎可调节c-Met受体信号传导通路，这可能会影响癌变的启动和/或肿瘤的进展[54]。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘幽门螺杆菌菌株的差异’一节)
●抑癌基因—在约50%的肠型胃癌中，被认为起抑癌基因作用的基因存在变化，包括TP53、TP73、结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli, APC)、三叶因子家族基因(trefoil factor family, TFF)、结肠癌缺失基因(deleted in colon cancer, DCC)，以及脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad,FHIT)[51,55-68]。例如：
?p53基因(TP53)是一种重要的细胞周期调节因子，特别是在受损细胞必须渡过细胞周期停滞并进行修复(否则会发生凋亡)的情况下[55]。TP53基因由于LOH或突变性失活而失去表达是胃癌中最常见的遗传改变，发生于超过60%的浸润癌中[51,63]。这些异常还可见于幽门螺杆菌感染相关的慢性胃炎、肠上皮化生和异型增生[55,56,60,61,69]。
p53与幽门螺杆菌之间相互作用的机制尚不明确。p53似乎是对微环境慢性炎症应激的应答中的一个关键分子[70]。此外，至少某些资料显示，胃上皮细胞中p53的失活可能减弱其在幽门螺杆菌引起损伤后发生凋亡的能力[62]。
?TP73是一个与TP53有关的转录因子，同样起抑癌基因的作用，在胃癌中可检测出该基因的LOH[57]，目前也有报道称在EB病毒相关的胃癌中，TP73通过表观遗传学机制(启动子甲基化)而失去表达[59]。在胃上皮癌细胞中，p73及其致癌亚型DeltaNp73的过表达可抑制p73的转录及凋亡活性，增加细胞内β-连环蛋白的水平，当存在野生型(而不是突变型)p53时该作用被抑制[58]。涉及β-连环蛋白的信号通路的重要性将在下文进一步讨论。(参见下文‘β-连环蛋白/Wnt信号’)
?在肠型胃癌中APC基因突变的检出率明显高于在弥漫型胃癌中的检出率(33% vs 13%)[71]。在幽门螺杆菌相关的异型增生和肠上皮化生中，也可发现这些突变[72]。APC突变可调节Wnt/连环蛋白信号转导通路，这将在下文讨论。
?TFF蛋白是一类胃肠肽，参与对黏膜上皮的保护。TFF1在正常情况下表达于胃十二指肠黏膜，TFF1基因敲除的小鼠会发生多发性胃腺瘤和胃癌[73]。在不完全型肠上皮化生[74]和胃癌中[75]，已观察到存在TFF1表达缺失。
?细胞周期调控分子—细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1B(Cyclin dependent kinase inhibitor 1 B, CDKN1B, p27)是两个重要的细胞周期调控因子，参与G1/S期的过渡。在胃癌中细胞周期蛋白E过表达是一个常见事件[76,77]，它可能是异型增生向恶性肿瘤转化[78]和/或发生浸润癌后肿瘤的侵袭性的一个指标[77,79]。
CDKN1B表达下降也与浸润性胃癌预后不良有关[79,80]。而且，在感染幽门螺杆菌的CDKN1B 基因敲除的小鼠中，CDKN1B表达的缺失使小鼠更易发生胃癌[81]。
●表观遗传学事件—表观遗传学的改变(如基因启动子的DNA甲基化)可使某些基因的表达沉默，包括肠型胃癌中的E钙黏着蛋白基因CDH1[51,63,82,83]。至少某些资料表明，启动子甲基化的异常可能与幽门螺杆菌感染密切相关[84-87]，甲基化程度越高，发展为浸润癌的风险越大。当细菌不再存在后，这些效应似乎是可逆转的[87,88]。
另一方面，甲基化的异常随正常老龄化而增加，也可见于某些非恶性疾病(如慢性感染)[89]。与那些只患一种腺癌的患者相比，在患多种癌的患者中，甲基化的异常也更常见[86]。这些结果提示甲基化异常可能是肿瘤发生的先兆，在胃癌发生过程中扮演着“遮蔽(field defect)”的角色。
Reprimo基因的过甲基化不仅可在胃良性肿瘤中发现，也可在胃癌患者的血浆中发现，提示可能通过检测血液来源的生物标记物发现“早期”胃癌[90]。(参见“早期胃癌：流行病学、临床表现、诊断和分期”)
遗传学异常的序贯累积可能最终导致胃癌的肿瘤表型。然而，肿瘤细胞的侵袭能力还可能与细胞外基质的降解有关，后者有利于肿瘤细胞的侵袭。尿激酶纤溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator, uPAR)参与基质的降解，不仅在胃癌细胞中表达，也在侵袭前沿(invasion front)的巨噬细胞和肌成纤维细胞中表达[91]。因此，uPAR可能是一种有用的癌症侵袭的生物标记物。
β-连环蛋白/Wnt信号—目前用遗传学异常的有序序贯积累来解释癌症的发生正受到质疑，即使对于结直肠癌(colorectal cancer, CRC)也是如此。人们越来越多地认识到无论是CRC还是其他癌症，肿瘤进展均以肿瘤细胞的侵袭性前沿暂时性丧失细胞分化(上皮-间质转化)为特点[92]。一旦完成上述过程，侵袭性细胞会从间质细胞再分化为上皮细胞表型。这种去分化、侵袭、再分化的动态过程不能单纯通过稳定的不可逆的遗传学改变的累积进行解释，因此有人认为其是通过肿瘤的微环境进行调节的[93]。
在癌“侵袭”前缘的细胞中发现的分子异常，与那些在形成小管-腺样结构的细胞中发现的分子异常不同。主要的差异是β-连环蛋白的表达方式不同(图片6和图片7)[94,95]。
β-连环蛋白是Wnt信号通路中的一个重要成分，后者在胚胎发育过程中调节形态发生。组织的形态发生过程要求细胞间黏附连接、移行、增殖及分化等各项事件在时间上和空间上相互协调。
β-连环蛋白突变是胃癌中Wnt通路激活的一个常见原因[96]。β-连环蛋白/Wnt信号通路的基础如下。在正常黏膜和分化良好的肿瘤细胞中，β-连环蛋白正常地与细胞膜中参与正常细胞间黏附(图片6)的蛋白复合物结合。这些复合物可(图片8)维持细胞间的黏附以及形成小管-腺样结构所需的细胞极性。
只要Wnt信号处于失活状态，胞浆内的β-连环蛋白要么与APC/axin/conductin复合体结合，要么被降解。在胞浆内，野生型APC基因的蛋白产物可通过介导β-连环蛋白磷酸化使其在蛋白酶体内被降解来防止其蓄积。
当Wnt通路中的某种成分存在激活突变(如在散发型CRC病例中存在APC突变或β-连环蛋白自身的突变(图3))时，将导致β-连环蛋白失去调控。最终结果是β-连环蛋白在胞浆内堆积、核移位以及靶基因的转录被β-连环蛋白/T细胞因子(T-cell factor, TCF)复合体组成性激活。可被β-连环蛋白/TCF复合体激活转录的靶基因，包括那些可刺激增殖、血管生成、肿瘤侵袭及转移的基因[95,97]。(参见“结直肠癌的分子遗传学”，关于‘APC基因’一节)
因此，有人提出胃癌的发生过程涉及一个初始的去分化期(胃萎缩)，之后是异常再分化(肠上皮化生)，该过程是由幽门螺杆菌(尤其是携带CagA的菌株)感染对β-连环蛋白的效应介导的[93,98]。
下述观察结果支持这种胃癌发生的模型：
●不同幽门螺杆菌菌株的致胃癌风险存在很大的差异。携带CagA、vacAs1及m1等毒力因子的菌株更易导致严重胃炎、癌前病变和胃癌[99-101]。体外研究显示，仅CagA的表达就足以破坏顶端连接，并可干扰那些维持正常上皮细胞分化的机制，包括维持细胞的连接、细胞的极性和抑制细胞移行的机制[102]。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘幽门螺杆菌菌株的差异’一节)
●其他研究显示，CagA可诱导E-钙黏着蛋白的溶蛋白性裂解，破坏E-钙黏着蛋白依赖性细胞与细胞间的接触[103]；还可破坏E-钙黏着蛋白与β-连环蛋白间复合体的形成，导致β-连环蛋白在胞质和核内蓄积，并导致肠型分化标志物的组成性转录[95,104,105]。
●在一个动物模型中，使沙鼠感染一种可产生致癌性CagA的人类幽门螺杆菌的啮齿类动物
适应性菌株，至4周时在88%的沙鼠中发生了胃异型增生，至8周时在75%的沙鼠中出现了胃腺癌[104]。研究发现，在感染了相同幽门螺杆菌菌株的人类胃细胞系的细胞中，存在β-连环蛋白的细胞核定位，但在感染了原始的没有致癌性的临床分离株(B128)的人类胃细胞系的细胞中，不存在β-连环蛋白的细胞核定位。
骨髓来源的迁徙性细胞—正如在胃癌癌前病变级联反应中所介绍的，胃上皮细胞可获得类似肠上皮的异常表型。有人推测，这些异常细胞来源于位于胃腺体峡部的胃干细胞，胃腺体峡部是在正常胃黏膜内唯一发生复制的区域。
一个可能意义重大的观察结果是，这些异常细胞可能并非来源于胃上皮本身，而是来源于骨髓来源的细胞(bone marrow derived cell, BMDC)，当存在幽门螺杆菌时，这些细胞被引导至胃黏膜并分化为胃上皮细胞[106]。一系列设计精良的实验发现，接受致死剂量照射的C57BL/6小鼠在慢性感染猫螺杆菌(H. felis)后，可诱发骨髓来源的细胞在胃内发生再群体化。
虽然这些研究结果还有待独立验证，但它们与某个假设的胃癌发生模型非常相符，该致癌模型整合了Wnt信号通路和可转化为胃上皮的骨髓来源的干细胞(被命名为“迁徙性癌干细胞”概念)的相关内容[92,107-109]。
弥漫型胃癌—与肠型胃癌一样，弥漫型胃癌也可被幽门螺杆菌感染诱发。然而，这两种变体之间也存在明显差异。幽门螺杆菌相关的浸润性肠型胃癌的特征是存在一系列特定的癌前病变阶段，而在弥漫型胃癌中不存在。从流行病学的角度来看，在大多数国家，弥漫型和肠型胃癌的发病率均在下降，但肠型胃癌的下降更明显。肠型胃癌在男性中也更常见，且预后稍微较好。
弥漫型胃癌的转移率高，其特点是疾病进展迅速、预后比肠型胃癌更差[110,111]。弥漫型胃癌还更易侵犯胃壁，有时蔓延至食管下段或十二指肠。偶尔，胃壁的大面积区域甚至整个胃可被肿瘤广泛浸润，导致胃僵硬增厚，被命名为“皮革胃(linitis plastica)”(影像1)。
在组织学上，可见相互分离的肿瘤细胞侵入周围组织，无腺体形成。当细胞内存在大量黏蛋白时，可将单个细胞的细胞核挤向一侧，形成所谓的“印戒细胞癌”。长期以来人们一直认为，与其他类型的胃癌相比，印戒细胞癌的组织学类型是预后更差的一个独立预测因素[112,113]。然而，近期的研究开始质疑该观点[114-118]。某些研究表明，印戒细胞癌的组织学类型与起病时病情分期更晚有关，但在校正了分期之后，印戒细胞癌并不意味着预后更差[116,118,119]。
分子学致病机制—与肠型胃癌的癌变机制中分子学通路复杂且知之甚少不同，弥漫型胃癌的分子学异常很明显，即缺乏细胞间黏附。在大多数病例中，这是由于细胞黏附蛋白E-钙黏着蛋白的表达缺失导致的。E-钙黏着蛋白基因(CDH1)编码一个跨膜的同源二聚体细胞黏附蛋白。其胞质侧的末端与连环蛋白结合，类似于细胞与细胞间的黏附复合体[120]。(参见上文‘β-连环蛋白/Wnt信号’)
CDH1基因位于染色体16q22.1，该基因的生殖系截短突变最早是从新西兰的3个易患弥漫型胃癌的毛利人家族中发现的[121]。随后在世界范围内的很多其他家系中，均发现了该基因的生殖系突变[122]。这些突变并不集中在某个热点上，而是均匀分布于该基因的几个不同的外显子中。导致E-钙黏着蛋白基因的第二个等位基因失活的诱因及分子机制似乎多种多样，包括启动子高甲基化、突变以及杂合性丢失[123,124]。
CDH1基因生殖系突变在人类孟德尔遗传(Mendelian Inheritance in Man, MIM)中的编号是192090，目前也有关于在MIM#137215中胃癌其他基因突变的一些有益探讨。MIM人类基因及遗传病数据库可通过美国国家生物技术信息中心的网站https://www.docsj.com/doc/973447964.html,/omim访问。
遗传性弥漫型胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)的遗传模式为常染色体显性遗传，在大多数患者中表现为早发型胃癌。在来自于这些家族的个体中，无论男女，80岁前其罹
患有临床意义的胃癌的终生累积风险超过80%[125]。在这些患者中发生的早期胃癌经常是多灶性的，位于完整的黏膜层之下[126]。由于很难早期发现，且当这些肿瘤出现局部区域性进展后预后较差[127]，对于有HDGC家族史且证实携带CDH1生殖系突变的患者，适合进行预防性胃切除术。(参见“胃癌的危险因素”，关于‘遗传性弥漫性胃癌’一节)
女性患者发生乳腺小叶癌的风险也增加。(参见“乳腺癌的病理学”)
CDH1基因的异常也与散发性弥漫型(以及肠型)胃癌有关。在散发性弥漫型胃癌中，CDH1基因体细胞突变的检出率为40%-83%，也有启动子高甲基化的报道[128-131]。一项分析纳入了174例散发性胃癌，结果发现在34%的弥漫型胃癌和26%的肠型胃癌中存在CDH1基因的改变，既包括结构性改变(如突变或杂合性缺失)，也包括表观遗传学改变[83]。该分析发现，在19例HDGC患者中不存在该基因的结构性改变，但53%存在表观遗传学甲基化异常。
因此，CDH1基因似乎起抑癌基因的作用，该基因的失活遵循经典的“二次打击”模型。虽然CDH1基因可通过生殖系/体细胞突变或等位基因失衡事件(即，杂合性缺失)发生双等位基因失活，但第二个等位基因通常是通过CDH1启动子的高甲基化失活的[130,132]。
弥漫型胃癌的易感性可能也与遗传性前列腺干细胞抗原(prostate stem cell angigen)基因PSCA 的多态性有关，该基因可能参与调节胃上皮细胞的增殖[133]。
癌前病变—与肠型胃癌相反，弥漫型胃癌并无明确的癌前病变，即使是那些与幽门螺杆菌感染有关的弥漫型胃癌也是如此。
通过对早期HDGC病例的组织学分析，已经得出了该病的进展模型[4]。在癌症家族成员的胃切除标本中，在腺体底部可见相互分离的肿瘤性印戒细胞，这代表了一种“原位”癌。肿瘤细胞以“Paget病样(pagetoid)”的方式在上皮内蔓延，然后多灶性浸润间质[134]。
在HDGC中，幽门螺杆菌似乎不发挥任何作用。有人提出幽门螺杆菌参与了散发性肿瘤的发生(因为感染增加了发生肠型和弥漫型两种组织学亚型肿瘤的风险)，但目前尚未发表针对该机制的研究。如上文中所述，在实验动物模型中CagA确实会破坏E-钙黏着蛋白，但其并不导致弥漫型胃癌[104]。(参见上文‘β-连环蛋白/Wnt信号’)
临床意义—人们希望通过增强对导致胃癌发生的事件的了解，可改进治疗和预防。在存在弥漫型胃癌遗传倾向的家族成员中识别出了CDH1基因的生殖系突变，这是通过增强对分子学致病机制的了解而改善治疗的一个例子。现在可将存在风险的个体识别出来，并对其进行可能挽救生命的预防性胃全切术。(参见“遗传性弥漫型胃癌”和“Surgical management of hereditary diffuse gastric cancer”)
对肿瘤生长模式和分子学异常的阐明，也使浸润性胃癌的外科治疗方案有了不同。虽然大部分肠型胃癌可通过胃次全切除术进行治疗，但由于弥漫型胃癌易发生局部侵犯并向十二指肠或食管下段蔓延，通常推荐对其进行胃全切除术。如上文所述，对于HDGC，考虑到肿瘤呈多中心性且在相对较年轻的年龄可导致致死性结局，因此对于证实携带CDH1突变的家族成员，应在20岁后进行预防性胃全切除术。
预防是控制全球胃癌死亡率最有前景的策略，这得到了下列观察研究的支持：
●幽门螺杆菌感染是胃癌的主要病因，是肠型及弥漫型胃癌共同的危险因素。至少对于肠型胃癌，存在漫长的癌前病变过程，从感染进展为癌需几十年的时间。
●目前人们对幽门螺杆菌的毒力因子有了更多的了解，这些毒力因子包括CagA、VacAs1m1以及cagA基因中EPIYA基序的东方型[135]，现在可通过非侵入性方法对其中某些毒力因子进行检测[136,137]。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘幽门螺杆菌菌株的差异’一节)
●在感染幽门螺旋杆菌的特定人群中，目前正越来越多地识别出可检测的胃癌发生遗传易感性的标志物。这些标志物包括：白细胞介素(ingerleukin, IL)-1-β基因的遗传性多态性(在欧洲裔个体中)，以及亚甲基四氢叶酸(methylene tetrahydrofolate, MTHFR)基因[138]和IL-8基因的
遗传性多态性(在亚洲人中)[139,140]。(参见“胃癌的危险因素”，关于‘遗传多态性’一节) ●有效的根除幽门螺杆菌的治疗可减少细胞增殖，缓解炎症反应，使增生性息肉消失，使凋亡率恢复正常，使腺体萎缩和肠上皮化生退化，以及使高危人群中胃癌的发病率下降(见下文)。
●日本的经验表明，切除在胃镜筛查监测中发现的异型增生和早期胃癌可降低死亡率。(参见“胃癌的筛查和预防”，关于‘效果’一节和“早期胃癌：流行病学、临床表现、诊断和分期”)
WHO将幽门螺杆菌归类为一种胃癌的致癌物，2007年的亚太共识会议总结认为：现在推荐在高危人群中进行以人群为基础的筛查并对幽门螺旋杆菌感染进行抗生素治疗[141]，其他机构也赞成该观点[142]。目前已有人建议将根除幽门螺旋杆菌作为预防胃癌的一种方法，因为对感染的患者进行该治疗可逆转或预防癌前病变(胃萎缩、肠上皮化生及异型增生)的进展。根除幽门螺杆菌的治疗可使癌前病变退化并降低其进展率，然而，在高达45%的患者中仍可出现进展[143]。
下列从高危人群中获得的数据可证明，成功筛查并治疗幽门螺杆菌感染可作为降低胃癌发病率的一种手段：
●首个表明抗幽门螺杆菌治疗有预防胃癌的作用的证据，来自于一项中国的试验，该试验将3365例受试者的队列随机分配至接受或不接受通过阿莫西林加奥美拉唑治疗来根除感染[144]。在14.7年的随访结束时，胃癌的发病率降低了39%。治疗组中的胃癌死亡人数也更少，但差异没有统计学意义(HR 0.67，95%CI 0.36-1.28)。
●一项meta分析纳入了6项对照试验(均是在亚洲胃癌发病率高的地区进行的，包括上述试验)，结果发现，被随机分配至根除幽门螺杆菌组的患者与不根除组的患者相比，前者的胃癌发病率显著更低(1.6% vs 2.4%，RR 0.66，95%CI 0.46-0.95)[145]。是否进行根除治疗对生存率的影响没有统计学意义(因胃癌死亡的HR为0.67，95%CI 0.4-1.11)。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节和“早期胃癌：治疗、自然病程和预后”，关于‘抗幽门螺杆菌治疗’一节)
除筛查并治疗幽门螺杆菌感染外，对于通过胃活检确诊存在肠上皮化生的患者，有人提出了另一种预防胃癌的方案。对于此类病例，化生病变的两个特征决定了患者的治疗。如果化生非常广泛且/或其被分类为“不完全型/结肠型”，需进行内镜下的监测。如果在随访期间被诊断为高级别异型增生或“早期”(粘膜内)癌，应对病灶进行手术或内镜下切除[146]。
然而，即使治疗的确可降低胃癌的风险，筛查和治疗也存在困难。考虑到世界范围内幽门螺杆菌感染非常普遍，对非高危人群广泛开展幽门螺杆菌的筛查及治疗受到花费巨大的限制。有关筛查和治疗幽门螺杆菌感染的成本效益问题将在别处讨论。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节)
对于感染幽门螺杆菌的胃溃疡患者，另一种可能有效降低胃癌发病率的方法是常规使用非甾体类抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)[147]。
总结—在少数几种被发现以感染性因子为重要病因的恶性肿瘤中，胃腺癌是其中之一。幽门螺旋杆菌感染是胃癌的主要病因。
胃腺癌分两种不同的类型，即肠型(分化良好)与弥漫型(未分化)，二者在形态学表现、发病机制及遗传学特征方面截然不同(参见上文‘肠型vs弥漫型’)：
●弥漫型胃癌因缺乏黏附分子，因此分散的肿瘤细胞可生长并侵犯邻近结构，而不形成小管或腺体。弥漫型胃癌的转移率高，其特征是疾病进展迅速、预后差。
E-钙黏着蛋白是建立细胞间连接的一个关键的细胞表面蛋白，其表达缺失是主要的致癌事件。CDH1是编码E-钙黏着蛋白的基因，该基因可通过生殖系或体细胞突变、等位基因失衡事件
(例如，杂合性缺失)或在表观遗传学上使基因的表达沉默而发生双等位基因失活。(参见上文‘弥漫型胃癌’)
●与此相反，对肠型胃癌的发病机理尚未很好明确。然而，肠型胃癌的发生似乎遵循一个多步骤的进展，通常是由幽门螺杆菌感染启动的。(参见上文‘肠型胃癌’)
●虽然幽门螺杆菌也可诱发弥漫型胃癌，但幽门螺杆菌相关的浸润性肠型胃癌的特征是存在一系列明确的癌前病变阶段，这在弥漫型胃癌中是不存在的。至少对于肠型胃癌，存在一个漫长的癌前病变过程，从感染进展为癌需几十年的时间。(参见上文‘幽门螺杆菌与癌前病变级联反应’)
有人提出根除幽门螺杆菌可作为预防胃癌的一种手段，因为这可使被感染者的癌前病变(胃萎缩、肠上皮化生和异型增生)退化或阻止其进展。一项meta分析显示，在高危人群中，根除幽门螺杆菌似乎可显著降低胃癌的风险。目前推荐在高危人群中，对幽门螺杆菌进行以人群为基础的筛查并进行抗生素治疗。
鉴于世界范围内幽门螺杆菌的感染非常普遍，在非高危人群中广泛开展幽门螺杆菌的筛查及治疗受到花费巨大的限制。(参见上文‘临床意义’和“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节)
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专题2498 版本16.0.zh-Hans.2.0
胃癌的病理学及分子学发病机制
胃癌得病理学及分子学发病机制 Author Pelayo Correa, MD Section Editor Richard M Goldberg, MD Deputy Editor Diane MF Savarese, MD 翻译 李达, 副主任医师 Disclosures:Pelayo Correa, MD Nothing to disclose、Richard M Goldberg, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Sanofi [Colon cancer (Afibercept)]; Bayer [Colon cancer (Regorafinib)]; Medimmune [Colon cancer (Experimental agent)]; Merck [Colon cancer (PD-1 inhibitor MK-3475)]; Kanghong [Colon cancer (Experimental drug)]; Biothera [Colon cancer (Data Safety Monitoring mittee Chair for a phase III trial)]; Baxter [Colon cancer (Experimental drug)]; Taiho [Colon cancer (Experimental drug)]; Lilly [Colon cancer (Ramicurimab)]、Diane MF Savarese, MD Nothing to disclose、 公开性原则: 李达, 副主任医师没有透露。 编辑组会认真审核作者得声明。之间得利益冲突将会通过编辑组对文章以及参考文献得多级审评来解决。所有得作者都必须提供与文章相关得文献,文章以及文献须严格依循UpToDate 得相关得标准。 利益矛盾得解决方案 我们得所有专题都会依据新发表得证据与同行评议过程而更新。 文献评审有效期至: 2015-12 、 | 专题最后更新日期: 2014-11-03、 There is a newer version of this topic available in English、 该主题有一个新得英文版本。 引言—在少数几种以感染性因子为重要病因得恶性肿瘤中,胃腺癌就是其中之一[1]: ●1994年,主要基于流行病学证据,世界卫生组织(World Health Organization, WHO)下属得国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)将幽门螺杆菌(helicobacter pylori, H、pylori)感染确认为胃腺癌得一种主要病因[2]。如果不进行治疗,幽门螺杆菌感染将导致终生得慢性活动性胃炎,而这就是发生肠型与弥漫型胃腺癌得一个危险因素[3]。 然而,幽门螺杆菌感染相关得癌前病变就是肠型胃癌得一个特征,而不就是弥漫型胃癌得特征。弥漫型胃癌得发病更可能存在原发性遗传学病因,幽门螺杆菌参与发病得情况可能仅限于某些散发病例[4]。 幽门螺杆菌感染得结局因人而异,只有少数感染者最终发展为胃癌(估计发病率约为每年每1,0000例感染者中3例)。全球大约有32、5亿人感染了幽门螺杆菌,而每年得新发胃癌病例约为100万例。目前认为,遗传易感性、外力(主要就是环境因素),还可能包括细菌菌株得差异对幽门螺杆菌致病作用得调节,可影响感染向肿瘤性或非肿瘤性疾病得进展。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”) ●全球约有2%-16%得胃腺癌中检测到了EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV);其中在近端胃癌及中间部胃癌中EB病毒得检出率更高[5-8]。在胃癌中存在几个EBV相关基因(包括EBER-1、EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0与BARF1)得表达。然而,与幽门螺杆菌不同,这些基因在胃癌
内科学第六章--胃癌
第六章胃癌 胃癌（gastric cancer）系指源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，主要是胃腺癌。胃癌占胃部恶性肿瘤的95%以上。2008年全球新诊断出胃癌近100万例，病死人数74万，分别居全部恶性肿瘤诊断病例的第4位和恶性肿瘤病死率的第2位。虽然胃癌全球总发病率有所下降，但2／3胃病例分布在发展中国家。地理分布上，以日本、中国等东亚国家高发。胃癌在我国仍是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在不同地区之间有很大差异，北方高于南方，农村高于城市。男性胃癌的发病率和死亡率高于女性，55 - 70岁为高发年龄段。全国平均年死亡率约为16/10万（男性21/10万，女性10/10万），近年死亡率下降并不明显。 【病因和发病机制】 在不良环境、饮食及Hp等多种因素作用下，COX-2及生长因子（表皮生长因子、转化生长因子-a等介导发生持续慢性炎症，按照Correa描述的肠型胃癌的发生顺序，由慢性炎症一萎缩性胃炎一萎缩性胃炎伴肠化一异型增生而逐渐向胃癌演变。在此过程中，胃黏膜细胞增殖和凋亡之间的正常动态平衡被打破，基因发生突变；与胃癌发生相关的癌基因，如ras基因、c-myc和bcl-2舌化；抑癌基因包括野生型p53、APC、DCC等受抑，胃上皮细胞过度增殖又不能启动稠亡信号，逐渐进展为胃癌。 （一）环境和饮食因素
第一代到美国的日本移民胃癌发病率下降约25%，第二代下降约50%，至第三代发生胃癌的危险性与当地美国居民相当。故环境因素在胃癌发生中起重要作用。此外火山岩地带、高泥碳土壤、水土含硝酸盐过多、微量元素比例失调或化学污染等可直接或间接经饮食途径参与胃癌的发生。 流行病学研究提示，多吃新鲜水果和蔬菜可降低胃癌的发生。经常食用霉变食品、咸菜、腌制烟熏食品以及过多摄人食盐，可增加危险性。长期食用含硝酸盐较高的食物后，硝酸盐在胃内被细菌还原成亚硝酸盐，再与胺结合生成致癌物亚硝胺。此外，慢性胃炎及胃部分切除者胃酸分泌减少有利于胃内细菌繁殖。老年人因泌酸腺体萎缩常有胃酸分泌不足，有利于细菌生长。胃内增加的细菌可促进亚硝酸盐类致癌物质产生，长期作用于胃黏膜将导致癌变。 （二）感染因素 Hp感染与胃癌有共同的流行病学特点，胃癌高发区人群Hp感染率高；Hp抗体阳性人群发出胃癌的危险性高于阴性人群。1994年世界卫生组织下属的国际癌肿研究机构将Hp感染定为人类I类（即肯定的）致癌原。此外，EB病毒和其他感染因素也可能参与胃癌的发生。 （三）遗传因素 胃癌有明显的家族聚集倾向，家族发病率高于人群2 -3倍。这可
病理学讲稿教案
教案 授课时间月日至月日课时数 2 授课方式理论课√讨论课□习题课□实验课□上机课□技能课□其他□授课单元绪论第一章组织和细胞的适应、损伤与修复 目的与要求1、了解了解绪论有关内容；细胞再生与分化的分子机制、与愈合有关的因素。 2、熟悉适应、变性的结局；再生的类型、组织再生的能力、过程；熟悉创伤愈合。 3、掌握适应、变性各类型的概念、病变；肉芽组织的概念、形态、功能。 重点与难点重点：组织和细胞损伤的类型、各类损伤的基本概念、基本病变及结局；坏死的类型、病变特点及结局；再生的类型、组织的再生能力。 难点：凋亡的概念、与坏死的区别；肉芽组织和疤痕组织的结构及作用。 主要内容绪论 第一章组织和细胞的适应、损伤与修复第一节组织和细胞的适应 第二节细胞、组织的损伤 第三节损伤的修复 教学方法手段（教具）利用多媒体，增加大量图片，增强学生感性认识，以讲授法为主，适当结合启发式及自学。 参考资料《病理学》吉林科学技术出版社丁凤云主编 《病理学》李玉林人民卫生出版社第七版 《病理学与病理生理学复习指南和题解》唐建武人民卫生出版社《病理学实验教程》唐建武高等医药院校教材大连理工大学出版社 思考题、作业1、细胞坏死与细胞凋亡在形态学上如何鉴别 2、试述肉芽组织的形态和功能。 3、试以断肢再植为例说明组织的再生能力和类型，并根据所学习的病理学知识分析影响断肢再植成功的病理学因素。
讲稿 绪论 【课堂导入】同学们，在日常生活中我们所听说的断肢再植，你们知道是什么原因可以保证断肢再植吗？那就从我们今天所学的第一节《病理学》的内容当中去寻找答案吧！ 一、病理学的内容、任务及本教材内容 病理学（pathology）是研究疾病的病因、发病机制、病理改变（包括代谢、机能和形态结构的改变）和转归的医学基础学科。 病理学——形态学。 病理学内容： 1.细胞和组织的适应、损伤及修复、局部血液循环障碍、炎症、肿瘤等基本病理过程及发生发展规律。 2.常见炎症性疾病、常见肿瘤及常见心身疾病的发生发展规律及其病理临床联系。 二、病理学在医学中的地位 是介于基础医学与临床学科的桥梁课。 临床：活检、尸检、细胞学检查。 水、电解质紊乱、缺氧、休克、器官功能衰竭等。 三、病理学的研究方法 病理学主要研究方法： 1．活体组织学检查（biopsy）简称活检是从活体上用手术切取、钳取、搔刮和穿刺针吸引等方法取出病变部位的组织制成切片，进行病理组织学检查的方法。 活检的意义： （1）及时、准确的诊断疾病。如：快速冷冻切片。 （2）在疾病过程中定期活检可了解病变发展情况和判断疗效。 （3）有利于采取新的研究方法：免疫组织化学，电镜检查、组织细胞培养等对疾病更深入的研究。 2．尸体解剖（autopsy）简称尸检：即对死亡者的遗体进行病检。 意义： （1）查明死因，确定诊断。 （2）及时发现和确诊传染病地方病流行病和新发现的疾病，为研究疾病和制定防治方案做出贡献。 （3）收集积累资料，开展科研，扩展教学。 3. 细胞学（cytology）检查是取病变部位表面脱落的细胞，穿刺抽取或混悬于各种液体中（胸水、腹水、尿、痰等）的细胞制成涂片并染色后在显微镜下检查，做出细胞学诊断.。主要用于检查恶性肿瘤。 4.实验病理学研究： （1）动物实验。 （2）组织培养和细胞培养。 四、病理学的观察方法 （一）、大体观察。 （二）、组织和细胞学观察：HE。 （三）、组织化学和细胞化学检查（特殊染色）：应用某些能与组织细胞化学成分特异性结合的显色试剂，显示病变组织细胞的化学成分。 如：过碘酸schiff反应（PAS）可用来区别Ewing肉瘤和恶性淋巴瘤（前者含有糖原呈阳性，后者不含糖原呈阴性）。
胃癌病理分型研究进展
胃癌病理分型研究进展 发表时间：2018-11-16T11:54:58.670Z 来源：《医师在线》2018年第15期作者：刘娜 [导读] 胃癌病理分型的研究有利于提高胃癌的临床治疗效果，增加胃癌治疗的精准性、科学性和治疗率。 （河南护理职业学院病理教研组；455000） 【摘要】目的：探讨胃癌病理分型。方法：收集医院对胃癌病理的治疗数据资料和历史上主要胃癌病理分型研究病例，进行系统研究分析对比。结果：胃癌病理分型主要有两大类，大体形态分型和组织学分型，不同的胃癌类型，其形态和组织还有生物学行为都是各异的，所以现如今的胃癌病理分析系统繁多。讨论：胃癌的病理分型主要有Borman分型、WHO分型和Lauren分型，分型的细致化和系统化有助于对胃癌的治疗。 【关键词】胃癌；病理分型 [ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2018）15-0439-02 胃癌病理分型的研究有利于提高胃癌的临床治疗效果，增加胃癌治疗的精准性、科学性和治疗率。为了更好的分析胃癌病理分型研究的历史进展，现收集世界胃癌病理分型的标志性事件、病例进行分析，报告如下。 1资料与方法 1.1一般资料 选取世界各国关于胃癌的比较有代表性的病例68例为研究对象，所有病例均符合相关诊断标准，且符合研究标准，所有病例获取均经过相关人员同意。其中有男35例，女33例，年龄20～79岁，平均年龄（47.1±11.3）岁，其中腺癌患者病例20例，鳞癌患者病例23例，溃疡性肿瘤患者病例25例，这些患者病程在1～5年，平均病程为（2.6±0.3）年。 1.2方法 对以上胃癌病例进行系统对比、研究，并以黏膜内癌为例对胃癌病理分型进行研究。不同类型的胃癌其形态和组织还有生物学行为都是各异的，故进行不同的病理系统分析。对所选取的病例进行分类归纳整理，进行地理、年龄和性别上的区分，方便我们进行对比研究。 2、结果 通过对各种胃癌病例研究，我们可以发现对于胃癌病理的分型各路研究人员的看法既有相同又有不同，如，日本胃肠道内镜协会(1962)对早期胃癌,即局限于粘膜和粘膜下层的癌按大体形态作了以下的分类：Ⅰ型-隆起型；Ⅱ型-浅表型(轻微隆起,平坦或浅凹型)；Ⅲ型-凹陷型。胃肠道上皮增生分为五型，分别是：Ⅰ型指无肿瘤细胞和异型增生,以及正常上皮的炎性反应、再生、肥大、萎缩、异型性等；Ⅱ型指可疑的异型增生;Ⅲ型无浸润的低度异型增生；Ⅳ型无浸润的重度异型增生,又分为重度异型增生、原位癌和可疑的浸润性癌;Ⅴ型浸润癌,又分为黏膜内癌和黏膜下癌。由于在黏膜内癌诊断和治疗方面仍有分歧，2000年底时,世界卫生组织又修改了Viena分型法,将原来Ⅴ型中的黏膜内癌划分为Ⅳ型，这种分型更加明朗的区分了黏膜内癌和黏膜下癌,算是解决了黏膜内癌的定义问题,有利于指导医生治疗，提高治疗效果，促进内镜医生和临床医生的相互探讨，使关于胃癌的治疗技术向前发展。 胃癌在Lauren分型中分为肠型、弥漫型、混合性和不确定性胃癌。肠型胃癌中，肿瘤内的腺体结构可以辨认。弥漫型胃癌由黏附力差的细胞弥漫性地浸润胃壁构成，可见少量腺体或无腺体形成。肠型和弥漫型癌比例大致相同的肿瘤称做混合性癌。病变如果未分化而不能明确地分入以上类型的话，应放入不确定性胃癌。有些报告显示弥漫型胃癌较肠型胃癌预后更差。Lauren根据胃癌的组织结构和生物学行为，在1965年将胃癌分为肠型和弥漫型，这就是后来被称为Lauren分型的开始。这种分型不仅反映胃癌的生物学行为，而且还能体现其病因、发病机制和流行特征。肠型胃癌一般具有明显的腺管结构,瘤细胞呈柱状或立方形,可见刷状缘、炎症细胞浸润和肠上皮化生,结构类似肠癌，以膨胀式生长，肠型胃癌病程较长，发病率较高，常见于老年人群和男性，有较好的预后，常被认为继发于慢性萎缩性胃炎。弥漫性胃癌癌细胞则呈弥漫性生长，缺乏细胞连接，一般不形成腺管，分化较差，与肠型胃癌比较，弥漫型胃癌受周围环境影响较小，常见于易出现淋巴结转移和远处转移,预后较差。[1] 3、讨论 对于胃癌病理分型，大致有以下几种。 （1）Borman分型 1923年，病理学家Bormann提出了一种胃癌大体形态分型方法，以这位德国人的名字命名为Borman分型。这种分型主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类，分胃癌为四类：Ⅰ型（息肉或肿块型）胃癌:癌灶主要向胃腔内生长，病变较局限，恶性程度较低，转移较晚。Ⅱ型(无浸润溃疡型）胃癌:癌灶中央凹陷、边缘隆起，与正常胃界限清楚，临床最为常见。Ⅲ型(浸润溃疡型）胃癌:癌灶中央凹陷、边缘隆起，与正常胃界限不清楚。Ⅳ型（弥漫浸润型）胃癌:癌组织沿胃壁浸润生长，胃壁僵硬、胃腔缩窄呈革袋状(又称“皮革胃”），恶性程度最高，转移较早。[2] （2）日本胃癌分型 日本有一个胃癌研究协会，成立于1961年，它刚成立的时候制定了《胃癌外科病理处理规约》作为胃癌诊断、处理、分类、治疗等的全国统一标准。但就像所有事物一样，它要经过发展变化才能趋向完美，所以这个规约经过了几次修改。在最新的也是比较科学的1999年修订的第13版胃癌规约中,日本胃癌研究会将胃癌分成一般型和特殊型。一般型包括乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、印戒细胞腺癌和黏液腺癌。特殊类型有鳞腺癌、鳞癌、类癌和其他不能分类的癌。 WHO分型日本内镜协会把早期胃癌分为3型，Ⅰ型(隆起型)：癌明显地隆起周围正常黏膜，其隆起高度相当于胃黏膜厚度2倍以上，呈息肉样隆起，表面有白色或污秽状渗出物覆盖；Ⅱ型(浅表型)：表面变化不显著，根据表面黏膜凹凸情况又分3个亚型；Ⅱa型(浅表隆起型)：表面有轻度隆起，癌区黏膜隆起的厚度不到黏膜层的两倍；Ⅱb型(浅表平坦型)：与周围正常黏膜高低一致，无凹凸，其主要改变是胃黏膜发红或色泽变淡，黏膜变色的区域分布不整齐；Ⅱc型(浅表凹陷型)：表面轻度凹陷，或浅表性糜烂，糜烂底部发红或附着薄苔，病灶边缘不规则。 （3）Lauren分型 Lauren分型中将胃癌分为肠型、弥漫型、混合性和不确定性胃癌。肠型胃癌中，肿瘤内的腺体结构可以辨认。弥漫型胃癌由黏附力差的细胞弥漫性地浸润胃壁构成，可见少量腺体或无腺体形成。肠型和弥漫型癌比例大致相同的肿瘤称做混合性癌。病变如果未分化而不能
组织病理学技术
组织病理学技术 组织病理学技术 一. 实验综述 组织病理学切片技术是融解剖学、组织胚胎学及技术、病理学及技术和临床于一体的综合性课程。是一门新兴的学科。在当今不断发展、变革的社会中，在学科相互融合，知识相互渗透，技术不断发展、概念不断更新的时代，在时代要求综合素质人才辈出的今天，组织病理学切片技术的兴起尤为必要和重要。主要任务是：使学生获得和掌握学会观察人体重要器官的解剖学特征、组织学结构、病理学变化并联系相关功能，从而在形态上观察、机能上分析、综合上判断和科学上研究疾病。同时联系病变器官的代谢和机能的改变，探讨疾病的病因、发病机制以及病理变化与临床表现的内在联系和相互的关系。为由基础走向临床打下坚实的基础。 二. 实验目的 1. 掌握病理组织切片的基本制作过程步骤 2. 掌握病变器官的代谢和机能的改变 3. 明白病理组织切片制作过程中的注意事项 4. 了解病理切片的制作程序及仪器的操作和注意事项 二.实验材料 1. 实验材料：手术盘、镊子、手术刀、石蜡、小鼠病理组织、纱布、烧杯、脱水机、塑料包埋盒、水浴锅、切片机、染色机、载玻片、盖玻片、铅笔、标签 2. 实验试剂：福尔马林、酒精（50% 55% 70% 75% 80% 85% 95% 无水浓度）、二甲苯、苏木素、盐酸酒精、伊红染液、树胶 四.实验步骤 （一）取材 从尸体解剖材料或临床手术切除的待检材料上选取供作切片标本的病理组织切块，称为取材。 1. 取材要全面具有代表性，能显示病变的发展过程。为此要选取病变显著的区域和可疑 灶，在统一组织块中最好包括病灶及其周围的健康组织，并应包含该器官的主要结构部分。较大而重要的病变可从病灶中心到外周的不同部位取材，以反映病变各阶段的形态学变化。
病理学技术考点总结
酶组织细胞化学技术 酶组织化学技术的基本原理及方法 1、金属沉淀反应，如硫代胆碱铜法，可证明胆碱酯酶和酯酶； 2、藕联偶氮色素法 3、色素形成与染色法 一碱性磷酸酶（AKP） AKP最适宜PH值为9.2-9.4，可被金属阳离子或某些氨基酸激活，多见于活跃的部位，如小动脉、肾小管上皮等。 ?AKP染色方法: 1、Gomri钙钴法：AKP为黑色 注意事项：此法对含铁血黄素和钙盐也可形成棕黑色沉淀，必要时应予以鉴别。并且用于透明的二甲苯为AR级别。 2、Gossrau偶氮吲哚酚法：酶活性部位呈暗褐色（坚牢蓝VB）、浅红色（坚牢蓝BB）、蓝色（坚牢紫B） 二酸性磷酸酶（ACP） ACP前列腺活性最强，在肝脏内毛细胆管旁活性最强。 ?ACP染色方法: 1、Berry硝酸铅法：ACP为棕黑色，特异性抑制酶是氟化钠。 2、Leder-Stutt改良萘酚AS-TR磷酸酯法：ACP为红色。 三三磷酸腺苷酶（ATP） ATP分为三类：膜性ATP、肌球蛋白ATP、线粒体ATP，以上三种酶不可用甲醛固定，用冷冻法。 ?ATP染色方法： 1、Wachstein-Meisel镁激活酶法：ATP为棕黑色。 2、Dubowitz-Brooke钙激活酶法：ATP为棕黑色。 注意事项：镁激活的ATP正常肝定位于毛细胆管；钙激活ATP区分于红肌纤维和白肌纤维有意义，对于区分神经性肌萎缩和肌源性肌萎缩有价值。
四胆碱酯酶（CHE） 广义胆碱酯酶分为胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶，胆碱酯酶的活性中心是丝氨酸，主要分布于血浆、胰腺和唾液腺；乙酰胆碱酯酶主要分布于神经肌肉接头等处。 CHE染色法 1、Snell-Garrett胆碱铜法：CHE呈黄色或棕黄色。 2、Karnovsky-Roots铁氰化铜法：CHE呈红棕色或深棕色。
组织病理学技术
组织病理学技术 一．实验综述 组织病理学切片技术是融解剖学、组织胚胎学及技术、病理学及技术和临床于一体的综合性课程。是一门新兴的学科。在当今不断发展、变革的社会中，在学科相互融合，知识相互渗透，技术不断发展、概念不断更新的时代，在时代要求综合素质人才辈出的今天，组织病理学切片技术的兴起尤为必要和重要。主要任务是：使学生获得和掌握学会观察人体重要器官的解剖学特征、组织学结构、病理学变化并联系相关功能，从而在形态上观察、机能上分析、综合上判断和科学上研究疾病。同时联系病变器官的代谢和机能的改变，探讨疾病的病因、发病机制以及病理变化与临床表现的内在联系和相互的关系。为由基础走向临床打下坚实的基础。 二．实验目的 1.掌握病理组织切片的基本制作过程步骤 2.掌握病变器官的代谢和机能的改变 3.明白病理组织切片制作过程中的注意事项 4.了解病理切片的制作程序及仪器的操作和注意事项 二．实验材料 1.实验材料：手术盘、镊子、手术刀、石蜡、小鼠病理组织、纱布、烧杯、脱水机、塑料包埋盒、水浴锅、切片机、染色机、载玻片、盖玻片、铅笔、标签 2.实验试剂：福尔马林、酒精（50%、55%、70%、75%、80%、85%、95%、无水浓度）、二甲苯、苏木素、盐酸酒精、伊红染液、树胶 四．实验步骤 （一）取材 从尸体解剖材料或临床手术切除的待检材料上选取供作切片标本的病理组织切块，称为取材。 1.取材要全面具有代表性，能显示病变的发展过程。为此要选取病变显著的区 域和可疑灶，在统一组织块中最好包括病灶及其周围的健康组织，并应包含该器官的主要结构部分。较大而重要的病变可从病灶中心到外周的不同部位取材，以反映病变各阶段的形态学变化。 2.取材时要尽量保持组织的自然状态与完整性，避免认为变化。为此，切取组 织块的剪刀要锋利，切取时勿使组织受挤压、拉扯胡揉搓。 3.组织块的大小要适当，通常其长、宽、厚以1.5×1×0.4cm为宜，必要时可 增大到2×1.5×0.5cm，以便于固定液迅速浸透。尸体剖检时采取病理组织块可切得稍大些，待固定几小时后在家以修整，切到适当的大小。 4.对于特殊病灶要做适当标记。 5.注意避免类似的组织块混淆。 6.制片的组织块，越新鲜越好。 7.接受送检标本时，须依据送检单详细检查送检物。 （二）固定和固定液 将组织浸在固定液内，使细胞组织内的物质成为不溶性，让固有形态和结构得以保存叫作固定。固定是为了保持组织、细胞与生活时的形态相似。 1. 本次试验的固定液为：10%福尔马林液（实验室常用固定液） 福尔马林 100ml 自来水 900ml
病理技术的发展与现状
病理技术的发展与现状 病理学是研究疾病发生的原因、发病原理和疾病过程中发生的细胞、组织和器官的结构、功能和代谢方面的改变及其规律。 研究方法 病理学的研究方法多种多样，研究材料主要来自自患病人体（人体病理材料）和实验动物以及其他实验材料如组织培养、细胞培养等（实验病理材料）。 （一）尸体剖检 对死亡者的遗体进行病理剖检（尸检）是病理学的基本研究方法之一。尸体剖检（autopsy）不仅可以直接观察疾病的病理改变，从而明确对疾病的诊断，查明死亡原因，帮助临床探讨、验证诊断和治疗是否正确、恰当，以总结经验，提高临床工作的质量，而且还能及时发现和确诊某些传染病、地方病、流行病、为防治措施提供依据，同时还可通过大量尸检积累常见病、多发病、以及其他疾病的人体病理材料，为研究这些疾病的病理和防治措施，为发展病理学作贡献。显然，尸检是研究疾病的极其重要的方法和手段，人体病理材料则是研究疾病的最为宝贵的材料。 （二）活体组织检查 用局部切除、钳取、穿刺针吸以及搔刮、摘除等手术方法，由患者活体采取病变组织进行病理检查，以确定诊断，称为活体组织检查（biopsy），简称活检。这是被广泛采用的检查诊断方法。这种方法的优点在于组织新鲜，能基本保持病变的真像，有利于进行组织学、组织化学、细胞化学及超微结构和组织培养等研究。对临床工作而言，这种检查方法有助于及时准确地对疾病作出诊断和进行疗效判断。特别是对于诸如性质不明的肿瘤等疾患，准确而及时的诊断，对治疗和预后都具有十分重要的意义。 （三）动物实验 运用动物实验的方法，可以在适宜动物身上复制某些人类疾病的模型，以便研究者可以根据需要，对之进行任何方式的观察研究，例如可以分阶段地进行连续取材检查，以了解该疾病或某一病理过程的发生发展经过等。此外，还可利用动物实验研究某些疾病的病因、发病机制以及药物或其他因素对疾病的疗效和影响等。这种方法的优点是可以弥补人体观察之受限和不足，但动物与人体之间毕竟存在种种差异，不能将动物实验的结果直接套用于人体，这是必须注意的。
病理学讨论——肝转移性胃癌
病理学讨论 1、⑴病理诊断：肝转移性胃癌 ⑵诊断依据： 1)病史 剑突下为器官胃所在处，精确地说为贲门所在处。剑突下疼痛三余年，疼痛无规律，提示胃部有病变。 2)病人主诉症状 近三月经常呕吐，并解黑色柏油样大便，提示上消化道有病变，可能是肝硬化食道静脉曲张或胃溃疡。食欲减退，全身乏力亦是胃部病变而影响食欲导致营养不良、乏力。 3)体征和实验检查结果 a)血性腹水：死者腹水脱落细胞学检查为血性，图片中见恶性肿瘤细胞。血性腹水以恶性肿瘤为主，尤其为消化系统肿瘤。死者血性腹水可因多种因素所致。 首先，胃癌晚期可发生癌性腹膜炎，肿瘤细胞脱落侵犯脏层或壁层腹膜形成血性腹水，有时可以从抽出的腹水中找到癌细胞。由此提示死者很可能患有胃癌。 其次，可能是死者肝功能严重受损引发凝血功能障碍，白蛋白合成能力下降，加上门静脉高压可导致腹水。肝癌引发血性腹水多是由于肝癌结节破裂或腹膜被肿瘤侵犯并有糜烂，或肝血管内有癌栓阻塞所致。 另外，当肿瘤细胞种植到腹膜时，也可产生血性腹水。 b)黑色柏油样大便：胃镜检查发现胃窦部有一个4厘米×3.5厘米大小溃疡肿块，提示为胃溃疡或十二指肠溃疡使血管收到侵蚀、破裂而出血。而血液本来是红色，当它进入消化道时，血中血红蛋白的铁与肠内的硫化物结合成为硫化铁，使大便呈柏油样黑色（血量一般达六十毫升以上时才能呈黑便），因此会解柏油样大便。 c)死者面容：同时死者呈慢性病容、面色苍白、消瘦，是由于长期解柏油样大便，血液流失而致血虚。 d)咖啡色液体：入院第五天反复呕吐咖啡色液体，为胃癌并发胃糜烂、十二指肠溃疡而致消化道出血。咖啡色的形成是由于有胃糜烂、十二指肠溃疡而使血管受到溃疡的侵蚀、破裂而致出血；也可能是由于肝癌所致出血，血液在胃的酸性环境及胃内的酶作用下被氧化、消化形成咖啡色。 由以上几项可初步断定死者患有慢性胃癌。
2019胃癌诊疗规范版
胃癌诊疗规范（2011年版） 一、概述 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，2010年卫生统计年鉴显示，2005年，胃癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第3位。胃癌的发生是多因素长期作用的结果。我国胃癌发病率存在明显地区差异，环境因素在胃癌的发生中居支配地位，而宿主因素则居从属地位。有研究显示，幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori, H.pylori）感染、饮食、吸烟及宿主的遗传易感性是影响胃癌发生的重要因素。 为进一步规范我国胃癌诊疗行为，提高医疗机构胃癌诊疗水平，改善胃癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。本规范所称的胃癌是指胃腺癌（以下简称胃癌），包括胃食管结合部癌。 二、诊断 应当结合患者的临床表现、内镜及组织病理学、影像学检查等进行胃癌的诊断和鉴别诊断。 （一）临床表现。胃癌缺少特异性临床症状，早期胃癌常无症状。常见的临床症状有上腹部不适或疼痛、食欲减退、消瘦、乏力、恶心、呕吐、呕血或黑便、腹泻、便秘、发热等。 （二）体征。早期或部分局部进展期胃癌常无明显体征。晚期胃癌患者可扪及上腹部包块，发生远处转移时，根据转移部位，可出现相应的体征。出现上消化道穿孔、出血或消化道梗阻等情况时，可出现相应体征。
（三）辅助检查。 １.内镜检查。 （1）胃镜检查：确诊胃癌的必须检查手段，可确定肿瘤位置，获得组织标本以行病理检查。必要时可酌情选用色素内镜或放大内镜。 （2）超声胃镜检查：有助于评价胃癌浸润深度、判断胃周淋巴结转移状况，推荐用于胃癌的术前分期。对拟施行内镜下粘膜切除（EMR）、内镜下粘膜下层切除（ESD）等微创手术者必须进行此项检查。 （3）腹腔镜：对怀疑腹膜转移或腹腔内播散者，可考虑腹腔镜检查。 ２.组织病理学诊断。 组织病理学诊断是胃癌的确诊和治疗依据。活检确诊为浸润性癌的患者进行规范化治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，报告为癌前病变或可疑性浸润的患者，建议重复活检或结合影像学检查结果，进一步确诊后选择治疗方案。 （1）胃镜活检标本处理。 ①标本前期处置：活检标本离体后，立即将标本展平，使粘膜的基底层面贴附在滤纸上。 ②标本固定：置于10%-13%福尔马林缓冲液中。包埋前固定时间须大于6小时，小于48小时。 ③石蜡包埋：去除滤纸，将组织垂直定向包埋。
组织病理学技术
组织病理学技术
组织病理学技术 一．实验综述 组织病理学切片技术是融解剖学、组织胚胎学及技术、病理学及技术和临床于一体的综合性课程。是一门新兴的学科。在当今不断发展、变革的社会中，在学科相互融合，知识相互渗透，技术不断发展、概念不断更新的时代，在时代要求综合素质人才辈出的今天，组织病理学切片技术的兴起尤为必要和重要。主要任务是：使学生获得和掌握学会观察人体重要器官的解剖学特征、组织学结构、病理学变化并联系相关功能，从而在形态上观察、机能上分析、综合上判断和科学上研究疾病。同时联系病变器官的代谢和机能的改变，探讨疾病的病因、发病机制以及病理变化与临床表现的内在联系和相互的关系。为由基础走向临床打下坚实的基础。 二．实验目的 1.掌握病理组织切片的基本制作过程步骤 2.掌握病变器官的代谢和机能的改变 3.明白病理组织切片制作过程中的注意事项 4.了解病理切片的制作程序及仪器的操作和注意事项 二．实验材料 1.实验材料：手术盘、镊子、手术刀、石蜡、小鼠病理组织、纱布、烧杯、脱水机、塑料包埋盒、水浴锅、切片机、染色机、载玻片、盖玻片、铅笔、标签 2.实验试剂：福尔马林、酒精（50%、55%、70%、75%、80%、85%、95%、无水浓度）、二甲苯、苏木素、盐酸酒精、伊红染液、树胶 四．实验步骤 （一）取材 从尸体解剖材料或临床手术切除的待检材料上选取供作切片标本的病理组织切块，称为取材。 1.取材要全面具有代表性，能显示病变的发展过程。为此要选取病变显著的区 域和可疑灶，在统一组织块中最好包括病灶及其周围的健康组织，并应包含该器官的主要结构部分。较大而重要的病变可从病灶中心到外周的不同部位取材，以反映病变各阶段的形态学变化。 2.取材时要尽量保持组织的自然状态与完整性，避免认为变化。为此，切取组 织块的剪刀要锋利，切取时勿使组织受挤压、拉扯胡揉搓。 3.组织块的大小要适当，通常其长、宽、厚以1.5×1×0.4cm为宜，必要时可 增大到2×1.5×0.5cm，以便于固定液迅速浸透。尸体剖检时采取病理组织块可切得稍大些，待固定几小时后在家以修整，切到适当的大小。 4.对于特殊病灶要做适当标记。 5.注意避免类似的组织块混淆。 6.制片的组织块，越新鲜越好。 7.接受送检标本时，须依据送检单详细检查送检物。 （二）固定和固定液 将组织浸在固定液内，使细胞组织内的物质成为不溶性，让固有形态和结构得以保存叫作固定。固定是为了保持组织、细胞与生活时的形态相似。 1. 本次试验的固定液为：10%福尔马林液（实验室常用固定液） 福尔马林 100ml 自来水 900ml
胃镜活检与外科病理诊断胃癌的临床比较
胃镜活检与外科病理诊断胃癌的临床比较 发表时间：2017-11-02T14:56:06.930Z 来源：《医师在线》2017年8月上第15期作者：彭波 [导读] 比较胃镜活检与外科病理判断诊断胃癌的准确性。 蓬溪县人民医院 四川遂宁 629100 摘要：目的：比较胃镜活检与外科病理判断诊断胃癌的准确性。方法：回顾性分析2014年9月至2015年9月间我院收治的80例胃癌患者的胃镜活检与外科病理诊断情况，比较胃镜活检与外科病理诊断胃癌的差异。结果：外科病理诊断的确诊率明显高于胃镜活检诊断，外科病理对胃癌分型诊断的准确率高于胃镜活检诊断，以P＜0.05为差异具有统计学意义；胃镜活检对分化型癌细胞的诊断准确率高于对未分化型癌细胞的诊断准确率。结论：胃镜活检诊断胃癌的准确率与临床价值仍不能与外科病理诊断胃癌相比，但将两者结合，则能够更快速准确的检查确诊胃癌患者病情。 关键词：胃镜活检；外科病理；胃癌； Abstract: Objective: To compare the accuracy of endoscopic biopsy and surgical pathology diagnosis of gastric cancer. Methods: a retrospective analysis from September 2014 to September 2015 in our hospital 80 cases of patients with gastric cancer by endoscopic biopsy and surgical pathology diagnosis, comparison of endoscopic biopsy and surgical pathology diagnosis of gastric carcinoma. Results: surgical pathology diagnosis rate was significantly higher than that of endoscopic biopsy diagnosis, surgical pathology diagnosis of gastroscope biopsy is higher than the accuracy rate of diagnosis of type of gastric cancer, P < 0.05, the difference was statistically significant; the diagnosis of gastroscope biopsy in differentiation of cancer cells with high accuracy in the diagnosis of undifferentiated cancer cells. Conclusion the accuracy rate of The accuracy and clinical value of endoscopic biopsy in the diagnosis of gastric cancer can not be compared with the surgical pathological diagnosis of gastric cancer, but the combination of the two can be more quickly and accurately check the diagnosis of gastric cancer patients Key words: endoscopic biopsy; Surgical Pathology; gastric cancer; 随着生活环境及习惯的改变，胃癌开始成为临床常见的恶性肿瘤之一，且发病率仍在逐年上升，由于其恶性肿瘤性质，导致致死率较高，但并非无控制可能性，临床一直提倡早发现早治疗，因此，胃癌的早期诊断成为控制胃癌病情发展的前提[1]。胃镜活检与外科病理是胃癌诊断的两种常用方式，胃镜活检相对外科病理具有更加直观的诊断效果，但由于该手段仍存在一些缺陷，从而导致了胃镜活检的诊断结果与外科病理的诊断结果存在一定差异与分歧。本文旨在研究胃镜活检与外科病理诊断胃癌的准确性及差异点，故回顾性分析2014年9月至2015年9月间我院收治的80例胃癌患者的胃镜活检与外科病理诊断情况，采用对比分析的方式进行研究，现将研究成果报告如下。 1. 资料与方法 1.1 一般资料 回顾性分析2014年9月至2015年9月间我院收治的80例胃癌患者的胃镜活检与外科病理诊断情况。患者男女比例为46:34，年龄32-68岁，平均年龄为(45.67±11.26)岁，病程6个月-4年，平均病程为(1.75±1.25)年。以上患者均出现胃癌较为典型的临床症状，如消瘦、上腹隐痛及呕吐等现象，发病部位包括胃主体、胃角、胃底及贲门部位。 1.2 方法 1.2.1 胃镜活检根据患者病情选取不同的活检部位。对隆起型病变，应祛除隆起部分后活检顶端组织细胞；对黏膜下病变，应提取并活检黏膜下凹陷部位组织细胞；对凹陷型病变，应提取并活检溃疡部分组织细胞。 1.2.2外科病理所有患者术后接受外科病理切片检查，根据患者病灶大小决定取材方式，病灶＜1cm的患者，进行选样取材，而病灶＞1cm的患者则进行全部取材。取材完毕后，用10%福尔马林溶液保存材料状态，并用石蜡将材料包埋，进行正确切片处理，染色时选用苏木精-伊红，完成后交由经验丰富的病理师与显微镜下观察切片，分析并判定病变类型、分化程度等。 1.3 观察指标 观察对比胃镜活检与外科病理诊断的结果，如确诊、疑诊及未确诊等，还应包括对胃癌的分型诊断情况，分化程度诊断情况。 1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0进行统计学分析，计数资料采用x2检验法，计量资料采用t值检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。 2. 结果 2.1 胃镜活检与外科病理诊断符合率比较 所有患者术后均接受外科病理诊断，以外科病理诊断为基础，比较胃镜活检诊断的准确率情况，经外科病理确诊的80例胃癌患者中，胃镜活检确诊61例，确诊率为76.25%；疑诊11例，疑诊率为13.75%，未确诊8例，未确诊率为10.0%，详情见表1。 2.2 癌症分型诊断情况比较 经外科病理诊断，80例患者中Ⅰ型胃癌患者43例，Ⅱ型胃癌患者20例，Ⅲ型胃癌患者11例，Ⅳ型胃癌患者6例；而胃镜活检诊断，Ⅰ型胃癌患者43例，Ⅱ型胃癌患者15例，Ⅲ型胃癌患者6例，Ⅳ型胃癌患者2例，其中对Ⅰ型胃癌的诊断，胃镜活检诊断准确率为100%，但
2019年卫生高级专业技术资格考试大纲：病理学技术专业-正高级
2019年卫生高级专业技术资格考试大纲：病理学技术 专业-正高级 卫生系列高级专业技术资格考试参考资料 （病理学技术专业——正高级） 一、专业理论知识 （一）基础理论知识 1、基本掌握病理学专业的基本理论与基础知识，包括病理学、脱 落细胞学和细针穿刺细胞学、超微病理学基础。 2、熟练掌握病理专业技术的原理、操作及应用，主要包括熟练掌 握常规尸检和组织切片技术、特殊染色及组织化学染色技术的原理和 操作方法，免疫组织化学、原位核酸分子杂交技术的原理和操作方法，电镜标本制备原理和方法，计算机和图像分析技术，常用仪器的原理 和结构，以及实验室建设与管理等。 （二）相关理论知识 基本掌握与本专业密切相关学科的基础理论与知识，包括解剖学、组织胚胎学、生物化学、病原学、分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学及相关新技术、新仪器设备等。 二、学科新进展 1、熟悉本专业技术进展的国内外现状及趋势。如：细胞免疫化学、分子病理学技术、宫颈刮片TBS报告系统、液基薄层技术、图像定量 分析、染色体倍体分析、流式细胞技术、激光共聚焦显微技术、显微 切割技术等，并用于医疗实践和科学研究。 2、对相关学科近年来的新进展有一定的了解。 三、专业实践水平
1、熟练掌握常规组织石蜡制片、染色技术，特殊染色和组织化学 技术，能解决疑难问题。 2、掌握术中快速组织学及细胞学的制片技术（如冰冻、快速石蜡 及印片、涂片等）。 3、熟练掌握细针穿刺细胞学的标本制备技术，重点如：体表肿块、淋巴结、甲状腺、乳腺等的细胞病理学检查。熟练掌握脱落细胞学标 本的制备。 4、掌握免疫组织化学的原理和应用，熟练掌握操作方法及质量控制。 5、掌握原位核酸分子杂交技术的原理，熟悉原位核酸分子杂交应 用技术。 6、掌握超微病理实验室专业技术理论知识，如电子显微镜的工作 原理、超薄切片技术及其它相关技术等。 7、了解生物芯片和组织细胞培养技术。 8、了解本专业中动物模型的制作原理及方法。 9、熟练掌握图像分析、显微摄影技术操作。 10、对一些少见病、疑难病诊断相关技术方法有一定的了解。 附：本专业技术 1、常规组织固定技术 2、特殊组织固定技术 3、常规组织包埋技术 4、特殊组织包埋技术 5、石蜡和冰冻切片技术
胃癌的病理诊断及临床治疗现状
胃癌的病理诊断及临床治疗现状 摘要：目的对胃癌病理的诊断类型以及临床治疗的现状进行比较深入的分析。所采取的方法针对国内以及国外所采用的胃癌病理的诊断的标准和临床治疗的 方式进行总结，将其进行对比的同时进行分析。结果对于胃癌早期的病理诊断 的标准存在着一定的争议；对组织病理学进行的分析我国所采用的是世界卫生组 织提出来的国际的分类方法；对胃癌的分期，在我国采用的是UICC制定的TNM 法。在治疗上，要根据胃癌分期的不同而采取不相同的手术方式，进行辅助治疗 的方法是非常多的，要根据具体的情况进行选择。结论胃癌的病理分型以及分 期都是非常复杂的，并且直接就能够决定所采取手术的方式以及预后。针对治疗 胃癌所采取的方式必须要根据患者自身的情况选择合适的手术方法以及辅助的治 疗方法，并且要不断的探索新的方案、新的技术，这将会为胃癌的治疗提供一个 非常良好的环境。 关键词：胃癌；病理诊断；临床治疗 胃癌作为目前最为常见的一种消化道的恶性肿瘤之一，随着近几年的发展， 该病的发病率不断的提高，发病的年龄趋于年轻化。本篇文章将从病理的诊断、 分期、治疗、预后等几方面进行系统的分析，希望能够对临床的治疗起到一定的 帮助： 1.病理的诊断、分期、分型 1.1胃癌早期病理诊断的相关标准 在日本胃癌研究会将对胃活检病理的诊断分为了5级：I级是正常的胃粘膜 同时不伴异型增生，是属于良性的病变；II级是伴异型增生，属于良性的病变； III级是在良恶性之间发生的病变；IV级为可疑癌；V级就是癌。在西方的国家将 胃活检的病理诊断分为4个等级，I级为正常的黏膜；II级是反应性的改变；III级是属于异型增生，这又可以分为轻、中、重度；第4级就是属于腺癌。这两者的 主要分歧就是在于日本的学者认为癌是由细胞的形态所决定，不管是否具有基质 浸润，均被诊断为癌，所以，异型增生如果已经是重度的也被确诊为癌；但是西 方的国家就将其两者区分，认为重度的异型增生属于是癌前的病变，这只是属于 一个过渡期。 1.2胃癌组织病理学分型 在日本胃癌研究会将其胃癌的组织学病理分为3型，也就是一般型、特殊型、类癌。一般型的包括乳头状癌、低分化腺癌、中或者是高分化型管状腺癌、印戒 细胞癌、黏液腺癌；特殊型的包括鳞癌、腺鳞癌；类癌包括为分化的癌以及其他。在西方的国家多数是采用芬兰Lauren 分类，也就是将胃癌分为肠型以及弥漫型。 1.3胃癌的分期 胃癌的分期也具有着两个系统，一个是由日本胃癌协会所制定，另一个是由 国际的抗癌联盟所制定。这两个系统都是依据原发肿瘤的范围、淋巴进行转移的 情况以及远处进行转移的范围所制定的相关标准，但是，JGCA分期法所强调的就是淋巴结转移进行解剖的部位，而UICC强调的数目进行的转移。当前，在我国 通常采用的都是1987年UICC所制定的TNM的分期法。原发肿瘤浸润胃壁的最 深处将由T代表：肿瘤侵及粘膜或者是粘膜的下层、侵及肌层或者是浆膜下、将 浆层膜穿透侵及邻近的结构或者是器官，分为是T1、T2、T3 和 T4；局部的淋巴 结进行转移用N表示：无淋巴结转移、淋巴结转移的数目分别为（1~6）个、 （7~15）个和＞15 个分别为 N0、N1、N2 和 N3；肿瘤远处进行转移的情况用M