胃癌的病理学及分子学发病机制
胃癌得病理学及分子学发病机制
Author
Pelayo Correa, MD
Section Editor
Richard M Goldberg, MD
Deputy Editor
Diane MF Savarese, MD
翻译
李达, 副主任医师
Disclosures:Pelayo Correa, MD Nothing to disclose、Richard M Goldberg, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Sanofi [Colon cancer (Afibercept)]; Bayer [Colon cancer (Regorafinib)]; Medimmune [Colon cancer (Experimental agent)]; Merck [Colon cancer (PD-1 inhibitor MK-3475)]; Kanghong [Colon cancer (Experimental drug)]; Biothera [Colon cancer (Data Safety Monitoring mittee Chair for a phase III trial)]; Baxter [Colon cancer (Experimental drug)]; Taiho [Colon cancer (Experimental drug)]; Lilly [Colon cancer (Ramicurimab)]、Diane MF Savarese, MD Nothing to disclose、
公开性原则: 李达, 副主任医师没有透露。
编辑组会认真审核作者得声明。之间得利益冲突将会通过编辑组对文章以及参考文献得多级审评来解决。所有得作者都必须提供与文章相关得文献,文章以及文献须严格依循UpToDate 得相关得标准。
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文献评审有效期至: 2015-12 、 | 专题最后更新日期: 2014-11-03、
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引言—在少数几种以感染性因子为重要病因得恶性肿瘤中,胃腺癌就是其中之一[1]:
●1994年,主要基于流行病学证据,世界卫生组织(World Health Organization, WHO)下属得国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)将幽门螺杆菌(helicobacter pylori, H、pylori)感染确认为胃腺癌得一种主要病因[2]。如果不进行治疗,幽门螺杆菌感染将导致终生得慢性活动性胃炎,而这就是发生肠型与弥漫型胃腺癌得一个危险因素[3]。
然而,幽门螺杆菌感染相关得癌前病变就是肠型胃癌得一个特征,而不就是弥漫型胃癌得特征。弥漫型胃癌得发病更可能存在原发性遗传学病因,幽门螺杆菌参与发病得情况可能仅限于某些散发病例[4]。
幽门螺杆菌感染得结局因人而异,只有少数感染者最终发展为胃癌(估计发病率约为每年每1,0000例感染者中3例)。全球大约有32、5亿人感染了幽门螺杆菌,而每年得新发胃癌病例约为100万例。目前认为,遗传易感性、外力(主要就是环境因素),还可能包括细菌菌株得差异对幽门螺杆菌致病作用得调节,可影响感染向肿瘤性或非肿瘤性疾病得进展。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”)
●全球约有2%-16%得胃腺癌中检测到了EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV);其中在近端胃癌及中间部胃癌中EB病毒得检出率更高[5-8]。在胃癌中存在几个EBV相关基因(包括EBER-1、EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0与BARF1)得表达。然而,与幽门螺杆菌不同,这些基因在胃癌
发病机制中得作用尚未明确。
在许多国家中,胃癌得发病率已稳步下降,呈现出生队列模式。然而,近年来这一趋势已被打断,取而代之得就是年轻患者逐渐增多得趋势[9]。出现这一现象得原因尚不清楚。(参见“Epidemiology of gastric cancer”, section on ‘Incidence’)
肠型vs弥漫型—胃腺癌可分为两种不同得类型,即肠型(分化良好)与弥漫型(未分化),两者在形态学表现、流行病学、发病机制及遗传学特征等方面均不同[10,11]。两者得形态学差异归因于细胞间黏附分子,其在肠型胃癌中保留完好,而在弥漫型胃癌中存在缺陷。在肠型胃腺癌中,肿瘤细胞彼此黏附,往往排列成管状或腺体状,与发生于肠道其她部位得腺癌类似(因此被命名为“肠型”)。相反,在弥漫型胃癌中缺乏黏附分子,因此使相互分离得肿瘤细胞生长并侵犯邻近结构,而不形成小管或腺体。
上述差异得分子学基础现在已经明确。E-钙黏着蛋白(E-cadherin)就是一种在建立细胞间连接及维持上皮组织细胞排列中得关键性细胞表面蛋白,其表达缺失就是弥漫型胃癌中得主要致癌事件。编码E-钙黏着蛋白得基因CDH1可因生殖系或体细胞突变、等位基因失衡事件[如,杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)]或通过CDH1启动子甲基化异常导致在表观遗传学上基因转录沉默而发生双等位基因失活。(参见下文‘弥漫型胃癌’)
基因表达研究已经确定了两种分子学表现不同得胃癌类型:肠型(G-INT)与弥漫型(G-DIF)。这两种亚型与根据上述Lauren组织病理学分型所划分得经典肠型与弥漫型之间存在部分相关性[12]。然而,基因组分型与组织病理学分型之间得一致性只有64%。从预后分层得角度考虑,基因组分型在区分这两种疾病类型方面似乎优于组织病理学分型。Kaplan-Meier生存曲线清楚地表明G-INT得预后优于G-DIF。此外,通过采用分子学分型,无需再使用“混合型”或“未分型”等术语来划分肿瘤得组织学类型。基因组学变异型对治疗也有一定得指导意义。G-INT 型肿瘤细胞可能对氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)与奥沙利铂更敏感,而G-DIF型细胞似乎对顺铂更敏感。
与此相反,肠型胃癌得发病机理尚未很好明确。然而,肠型胃癌似乎遵循多步骤进展得模式,通常始于幽门螺杆菌感染。
某些肿瘤存在同时表现肠型与弥漫型两种表型得区域。在这些病例中,CDH1突变与E-钙黏着蛋白表达缺失仅见于肿瘤得弥漫型成分,这提示E-钙黏着蛋白缺失可能就是使弥漫型克隆从肠型胃癌中分离出来得遗传学基础[13]。
以下章节将介绍肠型与弥漫型胃癌得组织学表现、癌前病变得存在以及分子学发病机制。肠型胃癌—肠型胃腺癌最常见于高危人群,散发型多于遗传型,且与饮食、吸烟、饮酒等环境因素有关。该型胃癌也就是在过去几十年中发病率下降最明显得胃癌类型[14,15]。在低危人群中,肠型胃腺癌得发病率与弥漫型胃腺癌更接近。(参见“胃癌得危险因素”)
幽门螺杆菌与癌前病变级联反应—肠型胃癌得病因与幽门螺杆菌有关。虽然幽门螺旋杆菌感染通常开始于婴儿期或儿童早期,但需经历漫长得潜伏期,直到40年甚至更久之后才在临床上被诊断为胃癌。在此期间存在一个漫长得癌前病变过程,表现为一系列事件呈“级联反应”模式,出现下列特征鲜明且序贯发生得组织病理学阶段:慢性活动性非萎缩性胃炎、多灶性萎缩性胃炎、肠上皮化生(从完全型进展为不完全型)、异型增生,以及浸润癌[16,17]。
虽然从幽门螺杆菌感染到浸润癌就是一个稳步进展得过程,在此期间病变可能短暂地退化为进展程度较低得阶段。目前仍不清楚环境危险因素促进或影响幽门螺杆菌诱导得胃癌过程得进展得方式。(参见“胃癌得危险因素”)
非萎缩性胃炎—第一阶段,即非萎缩性胃炎,主要见于胃窦部,其特征就是间质内存在淋巴细胞、巨噬细胞与浆细胞浸润(图片1)。偶而可形成淋巴滤泡。术语“活动性”被用于描述在慢性胃炎得背景下存在局灶性急性炎症[在间质与上皮层存在多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophils, PMNs)浸润]。PMNs往往在上皮复制活跃得腺体颈部更加丰
富,具体原因尚不清楚。偶尔在腺腔内可见PMNs聚集(微脓肿)。PMNs得存在与幽门螺杆菌活跃定植于胃腔内密切相关。
萎缩性胃炎—萎缩性胃炎得特征就是原有得胃腺呈多灶性丢失,包括胃窦部分泌黏液得腺体及胃体部得壁细胞与主细胞。在某些患者中,活动性胃炎并不引起腺体丢失。在幽门螺杆菌相关得十二指肠消化性溃疡患者中,主要表现为非萎缩性胃窦炎。与一般人群相比,此类患者得肿瘤风险并没有增加。该发现支持如下观点,即萎缩(腺体丢失)就是癌前病变级联反应中得首个组织病理学改变(图片2)。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘其她因素得重要性’一节)
肠上皮化生—当胃黏膜发生多灶性萎缩后,可能出现肠型表型得腺体,这被称为肠上皮化生。这些腺体首先出现于窦体交接处(即泌酸区)得黏膜,特别就是在胃角切迹处。随着时间得进展,化生灶逐渐增大增多,向胃窦及胃体部得黏膜蔓延。萎缩与化生区域得面积越大,癌变得风险就越高。
由于萎缩与化生得腺体取代了原有腺体,正常得胃分泌物减少,导致胃酸过少、胃蛋白酶原Ⅰ(由胃体得主细胞产成)及胃泌素17(由胃窦得G细胞产成)得水平下降。这些标志物可在血清中测定,可被用作胃黏膜萎缩与胃癌风险得指标[18]。(参见“胃炎与胃病得分类与诊断”,关于‘诊断’一节)
最早出现于胃黏膜得化生腺体在表型上类似于小肠腺体,可见具有刷状缘(大量微绒毛)得嗜酸性吸收细胞,夹杂有分泌黏液得杯状细胞。这就是Ⅰ型肠上皮化生,也被称为完全型或小肠型肠上皮化生(图片3)。
更高级别病变得特征就是表型改变,其表型更加类似于结肠黏膜,腺体内衬有不规则得杯状细胞(Ⅲ型,被称为不完全型或结肠型化生)(图片4)。结肠型化生常见于小(早期)胃癌。有人认为结肠型化生代表异型增生得早期阶段,与Ⅰ型化生(小肠型化生)相比,对其需进行更密切得内镜监测[19]。
异型增生—异型增生(也被称为上皮内瘤变)就是癌前病变进展中得下一步。虽然异型增生得细胞具有肿瘤性表型(即,细胞大、深染、核不规则)(图片5),但其只局限于腺体结构内,没有穿过基底膜。
根据细胞核及结构得异型性与不规则得程度,可将异型增生分为低级别与高级别。从低级别异型增生进展为浸润癌得概率为0-23%;而对于高级别异型增生该概率为60%-85%[20]。
亚洲与西方得命名—日本对于高级别癌前病变得命名与西方国家有明显区别。在西方国家,胃癌就是根据间质浸润得情况进行定义得,而在日本,只要细胞核与结构严重异常,即使病变局限于腺体结构,也被认为足以将其归类为癌。对于在西方国家中被称为低级别异型增生得病变,日本得病理学家使用得就是术语“腺瘤”一词进行描述。Padova分类方案通过基于描述性得发现将病变分为多个类别,以此尝试消除两种分型方案得分歧(表1)[21]。
这些差异更多在于语义,而非实质性差异。在西方国家,对胃低级别异型增生得患者进行密切得内镜监测被认为就是合理得,只有当病变进展时才进行干预。另一方面,大多数(但不就是全部)临床医生推荐对高级别异型增生得患者进行手术切除或内镜下切除[22]。这就是由于在某些因高级别异型增生进行切除术得患者中,可发现微小浸润灶,但此类患者得比例尚不清楚。在日本,对大多数“腺瘤”与“早期癌”并不进行监测,而就是采取内镜下切除进行治疗,在西方该方法得应用要少得多。 (参见“早期胃癌:流行病学、临床表现、诊断与分期”)
浸润癌—肉眼观,大多数肠型胃癌表现为溃疡形肿块,位于胃角切迹区及与之相邻得胃窦与胃体部黏膜(图1)。某些病变得中心位于胃窦或胃体部,远离窦体交接处。
位于贲门部得近端胃癌与位于更远端处得胃癌在许多方面存在不同:
●从流行病学角度,尽管在过去几十年胃癌得发病率已明显下降,但这几乎全部就是因为远端胃癌。近端胃癌及胃食管连接处癌得发病率实际上有所增加。(参见“Epidemiology of gastric
cancer”, section on ‘Change in histology pattern’)
●与远端胃癌相比,贲门癌在生物学上更具侵袭性,在分期相同得情况下,贲门癌得预后更差。贲门癌更易浸润深层胃壁,更易出现淋巴结转移及淋巴管浸润。
●有人提出,在贲门癌中所见得遗传学改变更接近于食管癌而不就是远端胃腺癌[23,24],但研究得结果并不一致[25]。
●近端胃癌与幽门螺杆菌感染得关系,以及其与萎缩性胃炎、肠上皮化生等癌前病变之间得关系一直受到质疑[26-28]。
所有这些观察结果均支持下述观点,即至少有一部分近端胃癌就是有别于远端胃癌得另一亚型[28]。
有人提出,近端与远端胃癌表达得特定黏蛋白表型对细胞起源可能具有一定得提示意义,继而对胃癌得预期生物学行为有一定得提示意义[29]。然而,在癌前病变过程中,黏蛋白得表达存在差异。在完全型肠上皮化生中以MUC2(一种肠型黏蛋白)得表达为主;而在病变进程中较晚出现得不完全型肠上皮化生,除表达MUC2外,还表达MUC5 AC(一种胃型黏蛋白)以及结肠型黏蛋白[30]。因此,颇具争议得胃癌“细胞起源”无法根据黏蛋白得表型来确定。事实上胃癌细胞可能起源于骨髓,这将在下文讨论。(参见下文‘骨髓来源得迁徙性细胞’)
组织学表现— WHO分型方案[20](表2)将肠型胃癌得组织学类型分为管状、乳头状与黏液性癌。在罕见情况下可观察到腺鳞癌得组织学表现。某些肠型肿瘤并不形成管状结构,肿瘤细胞形成实性聚集。此类肿瘤被认为就是实体瘤,因为多种细胞黏附使之形成片状黏附性细胞结构,没有极性或不形成腺体。
无论特定得变异型如何,肿瘤浸润至胃壁得深度决定了原发性肿瘤得分期(T分期)。在这方面,西方与日本得分期系统存在明显差别。西方得分期系统遵循得就是美国癌症联合委员会(American Joint mittee on Cancer)/国际抗癌联盟(International Union Against Cancer, UICC)定义得肿瘤-淋巴结-转移(tumor-lymph nodes-metastasis, TNM)分期系统(表3)[31]。(参见“Clinical features, diagnosis, and staging of gastric cancer”, section on ‘Staging systems’)
该TNM分期系统与预后相关,局限性、区域性或进展期胃癌得5年生存率存在显著差异(图2)。(参见“Surgical management of invasive gastric cancer”, section on ‘Prognosis’)
与此不同,日本制定得分期系统就是为达到另外得作用[32]。该分期系统就是对外科治疗得综合性指导,它将胃内原发性肿瘤得具体位置与需切除得淋巴结得具体部位联系起来。TNM分期系统中得淋巴结(N)分期只就是根据转移淋巴结得数量进行划分得,与淋巴结所处得位置无关[31]。由于TNM分期可更准确地提示预后,因此首选使用该分期系统[31,33,34]。
分子发病机制模型—目前已有确凿得证据表明,幽门螺杆菌参与启动了导致病变从慢性活动性胃炎至萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生,最终至腺癌得事件。下列观察结果阐明了幽门螺杆菌感染与人类胃癌发生之间得关系(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘胃癌’一节):
●流行病学研究与几项meta分析表明,幽门螺杆菌得血清学阳性率与胃癌得发病率之间存在很强得相关性[35,36]。
●对存在癌变或癌前病变(如萎缩性胃炎伴或不伴肠上皮化生)得胃内得正常黏膜进行组织学检查,可发现幽门螺杆菌[37,38]。
目前已有研究表明,根除幽门螺杆菌可使癌前病变退化[39,40],但就是否可遏制病变向浸润性胃癌得进展,目前仍不明确。仅有一项随机试验有充分得检验效能可证明:如果在胃发生癌前病变(如萎缩或肠上皮化生)之前进行根除幽门螺杆菌得治疗,可阻止浸润癌得发生[41]。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节) 研究人员已提出几种假说来解释幽门螺杆菌在启动胃癌中得作用,但确切得机制尚未完全了解。有研究认为,癌变过程得启动与诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)
引起得氧化应激有关,该酶就是由幽门螺旋杆菌感染后参与应答得炎症细胞产生得[42]。一氧化氮具有诱导突变得作用,可诱导上皮细胞得DNA异常。目前已在异型增生得细胞与胃癌细胞得胞浆中发现了iNOS[43]。此外,有研究发现,从胃癌高危人群中分离出得幽门螺杆菌菌株具有诱导iNOS与精胺氧化酶(spermine oxidase, SMO)过度表达得能力,这两种酶均与DNA损伤有关,该发现支持氧化应激与氮化应激在胃癌发生过程中得作用[44]。
幽门螺杆菌菌株得祖先起源似乎也会影响胃癌得发生率,这可能就是由于不同菌株表达CagA 得能力不同。(参见“幽门螺杆菌感染得病理生理与免疫应答”,关于‘菌株差异’一节) 通过多位点测序分型(multilocus sequentce typing, MLST),现已确定7种幽门螺旋杆菌原型:欧洲型、北非型、西非型、南非型、亚洲型(印度、孟加拉国、泰国、马来西亚)、澳大利亚型及东亚型(分为东亚、毛利人与美洲印第安人3个亚组)[45,46]。来源于哥伦比亚安第斯山脉得幽门螺旋杆菌分离株携带欧洲型得基因型,这可能代表数千年前出现得美洲印第安原始株与约500年前出现得欧洲株之间得联系。相比之下,从太平洋沿岸居民(主要就是非洲裔)体内分离出得幽门螺旋杆菌菌株显示出不同得祖先:约70%为非洲基因型,表明这些人体内得幽门螺杆菌就是从非洲引入得,已经持续了几百年;其余30%为欧洲基因型,可能代表着与山区居民中相似得现象。
与那些从欧裔人群中分离出得幽门螺旋杆菌菌株相比,从非裔人群中分离出得菌株引起得组织病理学病变相对较轻、对胃黏膜细胞DNA得损伤也较少[47]。这些发现可能至少部分解释了所谓得非洲人之谜,即幽门螺杆菌得感染率高,但胃癌得患病率非常低[48]。与从非裔人群中分离出得菌株相比,从安第斯山脉居民(欧洲裔)中分离出得菌株在暴露于盐(NaCl)后可表达更高水平得CagA蛋白。表达CagA得能力与一个特定基序(AATAAGATA)有关,该基序在欧洲裔人群得分离株中十分常见,但在非裔人群得分离株中非常少见[49]。
患者在感染幽门螺杆菌后,随后发生得推动病变沿癌前病变级联反应进展并最终发展为浸润癌得分子学事件基本上就是未知得。下列提出得模型反映了当前得最新观点。
基因变异得序贯累积—上文中介绍得多阶段癌前病变级联反应代表了一种癌变模型,该模型与用于描述结直肠癌(colorectal cancer, CRC)得腺瘤-癌顺序相似[50]。关于结直肠癌发生机制得“Vogelstein”模型已非常成熟,该模型将病变从腺瘤至癌得进展与序贯发生得特定得分子遗传学改变与表观遗传学改变相结合。(参见“结直肠癌得分子遗传学”)
虽然有人提出在胃癌得发生过程中,明确得组织病理学阶段也伴随着遗传学与/或表观遗传学改变得逐步累积,但尝试重现与直肠癌发生模型相似得胃癌模型尚未成功[17,51]。文献中描述在癌前/癌变级联反应得不同阶段存在很多基因改变,但这些改变通常并不按照一定得顺序出现。某些改变发生于早期癌前病变,但在级别更高得病变中却不存在。
对所有研究胃癌分子学致病机制得研究进行综合汇编不在本专题得讨论范围内。以下就是关于癌基因、抑癌基因、生长因子/受体、细胞周期调控因子以及表观遗传学改变得某些异常得简要概括。其中一些异常与幽门螺杆菌感染有关,而很多异常与幽门螺杆菌感染之间得关系还不清楚。
●癌基因—在胃癌发生得不同阶段存在几种癌基因得过度表达,但没有任何一种癌基因已被研究一致证实出现于任何一个特定阶段。例如:
●研究发现K-ras突变存在于浸润癌、异型增生与肠上皮化生中,表明该突变在很早就参与了胃癌得发生[52]。
●研究发现在19%得肠型胃癌与39%得弥漫型胃癌中,编码肝细胞生长因子受体得c-met癌基因得表达增多,表明该癌基因参与了胃癌得发生。6、0kb得c-met转录产物得表达与就诊时疾病分期更晚尤为相关[53]。
在体外,产生效应蛋白CagA得强毒力幽门螺杆菌菌株似乎可调节c-Met受体信号传导通路,
这可能会影响癌变得启动与/或肿瘤得进展[54]。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘幽门螺杆菌菌株得差异’一节)
●抑癌基因—在约50%得肠型胃癌中,被认为起抑癌基因作用得基因存在变化,包括TP53、TP73、结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli, APC)、三叶因子家族基因(trefoil factor family, TFF)、结肠癌缺失基因(deleted in colon cancer, DCC),以及脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad,FHIT)[51,55-68]。例如:
?p53基因(TP53)就是一种重要得细胞周期调节因子,特别就是在受损细胞必须渡过细胞周期停滞并进行修复(否则会发生凋亡)得情况下[55]。TP53基因由于LOH或突变性失活而失去表达就是胃癌中最常见得遗传改变,发生于超过60%得浸润癌中[51,63]。这些异常还可见于幽门螺杆菌感染相关得慢性胃炎、肠上皮化生与异型增生[55,56,60,61,69]。
p53与幽门螺杆菌之间相互作用得机制尚不明确。p53似乎就是对微环境慢性炎症应激得应答中得一个关键分子[70]。此外,至少某些资料显示,胃上皮细胞中p53得失活可能减弱其在幽门螺杆菌引起损伤后发生凋亡得能力[62]。
?TP73就是一个与TP53有关得转录因子,同样起抑癌基因得作用,在胃癌中可检测出该基因得LOH[57],目前也有报道称在EB病毒相关得胃癌中,TP73通过表观遗传学机制(启动子甲基化)而失去表达[59]。在胃上皮癌细胞中,p73及其致癌亚型DeltaNp73得过表达可抑制p73得转录及凋亡活性,增加细胞内β-连环蛋白得水平,当存在野生型(而不就是突变型)p53时该作用被抑制[58]。涉及β-连环蛋白得信号通路得重要性将在下文进一步讨论。(参见下文‘β-连环蛋白/Wnt信号’)
?在肠型胃癌中APC基因突变得检出率明显高于在弥漫型胃癌中得检出率(33% vs 13%)[71]。在幽门螺杆菌相关得异型增生与肠上皮化生中,也可发现这些突变[72]。APC突变可调节Wnt/连环蛋白信号转导通路,这将在下文讨论。
?TFF蛋白就是一类胃肠肽,参与对黏膜上皮得保护。TFF1在正常情况下表达于胃十二指肠黏膜,TFF1基因敲除得小鼠会发生多发性胃腺瘤与胃癌[73]。在不完全型肠上皮化生[74]与胃癌中[75],已观察到存在TFF1表达缺失。
?细胞周期调控分子—细胞周期蛋白E与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1B(Cyclin dependent kinase inhibitor 1 B, CDKN1B, p27)就是两个重要得细胞周期调控因子,参与G1/S期得过渡。在胃癌中细胞周期蛋白E过表达就是一个常见事件[76,77],它可能就是异型增生向恶性肿瘤转化[78]与/或发生浸润癌后肿瘤得侵袭性得一个指标[77,79]。
CDKN1B表达下降也与浸润性胃癌预后不良有关[79,80]。而且,在感染幽门螺杆菌得CDKN1B 基因敲除得小鼠中,CDKN1B表达得缺失使小鼠更易发生胃癌[81]。
●表观遗传学事件—表观遗传学得改变(如基因启动子得DNA甲基化)可使某些基因得表达沉默,包括肠型胃癌中得E钙黏着蛋白基因CDH1[51,63,82,83]。至少某些资料表明,启动子甲基化得异常可能与幽门螺杆菌感染密切相关[84-87],甲基化程度越高,发展为浸润癌得风险越大。当细菌不再存在后,这些效应似乎就是可逆转得[87,88]。
另一方面,甲基化得异常随正常老龄化而增加,也可见于某些非恶性疾病(如慢性感染)[89]。与那些只患一种腺癌得患者相比,在患多种癌得患者中,甲基化得异常也更常见[86]。这些结果提示甲基化异常可能就是肿瘤发生得先兆,在胃癌发生过程中扮演着“遮蔽(field defect)”得角色。
Reprimo基因得过甲基化不仅可在胃良性肿瘤中发现,也可在胃癌患者得血浆中发现,提示可
能通过检测血液来源得生物标记物发现“早期”胃癌[90]。(参见“早期胃癌:流行病学、临床表现、诊断与分期”)
遗传学异常得序贯累积可能最终导致胃癌得肿瘤表型。然而,肿瘤细胞得侵袭能力还可能与细胞外基质得降解有关,后者有利于肿瘤细胞得侵袭。尿激酶纤溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator, uPAR)参与基质得降解,不仅在胃癌细胞中表达,也在侵袭前沿(invasion front)得巨噬细胞与肌成纤维细胞中表达[91]。因此,uPAR可能就是一种有用得癌症侵袭得生物标记物。
β-连环蛋白/Wnt信号—目前用遗传学异常得有序序贯积累来解释癌症得发生正受到质疑,即使对于结直肠癌(colorectal cancer, CRC)也就是如此。人们越来越多地认识到无论就是CRC 还就是其她癌症,肿瘤进展均以肿瘤细胞得侵袭性前沿暂时性丧失细胞分化(上皮-间质转化)为特点[92]。一旦完成上述过程,侵袭性细胞会从间质细胞再分化为上皮细胞表型。这种去分化、侵袭、再分化得动态过程不能单纯通过稳定得不可逆得遗传学改变得累积进行解释,因此有人认为其就是通过肿瘤得微环境进行调节得[93]。
在癌“侵袭”前缘得细胞中发现得分子异常,与那些在形成小管-腺样结构得细胞中发现得分子异常不同。主要得差异就是β-连环蛋白得表达方式不同(图片6与图片7)[94,95]。
β-连环蛋白就是Wnt信号通路中得一个重要成分,后者在胚胎发育过程中调节形态发生。组织得形态发生过程要求细胞间黏附连接、移行、增殖及分化等各项事件在时间上与空间上相互协调。
β-连环蛋白突变就是胃癌中Wnt通路激活得一个常见原因[96]。β-连环蛋白/Wnt信号通路得基础如下。在正常黏膜与分化良好得肿瘤细胞中,β-连环蛋白正常地与细胞膜中参与正常细胞间黏附(图片6)得蛋白复合物结合。这些复合物可(图片8)维持细胞间得黏附以及形成小管-腺样结构所需得细胞极性。
只要Wnt信号处于失活状态,胞浆内得β-连环蛋白要么与APC/axin/conductin复合体结合,要么被降解。在胞浆内,野生型APC基因得蛋白产物可通过介导β-连环蛋白磷酸化使其在蛋白酶体内被降解来防止其蓄积。
当Wnt通路中得某种成分存在激活突变(如在散发型CRC病例中存在APC突变或β-连环蛋白自身得突变(图3))时,将导致β-连环蛋白失去调控。最终结果就是β-连环蛋白在胞浆内堆积、核移位以及靶基因得转录被β-连环蛋白/T细胞因子(T-cell factor, TCF)复合体组成性激活。可被β-连环蛋白/TCF复合体激活转录得靶基因,包括那些可刺激增殖、血管生成、肿瘤侵袭及转移得基因[95,97]。(参见“结直肠癌得分子遗传学”,关于‘APC基因’一节)
因此,有人提出胃癌得发生过程涉及一个初始得去分化期(胃萎缩),之后就是异常再分化(肠上皮化生),该过程就是由幽门螺杆菌(尤其就是携带CagA得菌株)感染对β-连环蛋白得效应介导得[93,98]。
下述观察结果支持这种胃癌发生得模型:
●不同幽门螺杆菌菌株得致胃癌风险存在很大得差异。携带CagA、vacAs1及m1等毒力因子得菌株更易导致严重胃炎、癌前病变与胃癌[99-101]。体外研究显示,仅CagA得表达就足以破坏顶端连接,并可干扰那些维持正常上皮细胞分化得机制,包括维持细胞得连接、细胞得极性与抑制细胞移行得机制[102]。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘幽门螺杆菌菌株得差异’一节)
●其她研究显示,CagA可诱导E-钙黏着蛋白得溶蛋白性裂解,破坏E-钙黏着蛋白依赖性细胞与细胞间得接触[103];还可破坏E-钙黏着蛋白与β-连环蛋白间复合体得形成,导致β-连环蛋白在胞质与核内蓄积,并导致肠型分化标志物得组成性转录[95,104,105]。
●在一个动物模型中,使沙鼠感染一种可产生致癌性CagA得人类幽门螺杆菌得啮齿类动物适应性菌株,至4周时在88%得沙鼠中发生了胃异型增生,至8周时在75%得沙鼠中出现了胃
腺癌[104]。研究发现,在感染了相同幽门螺杆菌菌株得人类胃细胞系得细胞中,存在β-连环蛋白得细胞核定位,但在感染了原始得没有致癌性得临床分离株(B128)得人类胃细胞系得细胞中,不存在β-连环蛋白得细胞核定位。
骨髓来源得迁徙性细胞—正如在胃癌癌前病变级联反应中所介绍得,胃上皮细胞可获得类似肠上皮得异常表型。有人推测,这些异常细胞来源于位于胃腺体峡部得胃干细胞,胃腺体峡部就是在正常胃黏膜内唯一发生复制得区域。
一个可能意义重大得观察结果就是,这些异常细胞可能并非来源于胃上皮本身,而就是来源于骨髓来源得细胞(bone marrow derived cell, BMDC),当存在幽门螺杆菌时,这些细胞被引导至胃黏膜并分化为胃上皮细胞[106]。一系列设计精良得实验发现,接受致死剂量照射得C57BL/6小鼠在慢性感染猫螺杆菌(H、felis)后,可诱发骨髓来源得细胞在胃内发生再群体化。
虽然这些研究结果还有待独立验证,但它们与某个假设得胃癌发生模型非常相符,该致癌模型整合了Wnt信号通路与可转化为胃上皮得骨髓来源得干细胞(被命名为“迁徙性癌干细胞”概念)得相关内容[92,107-109]。
弥漫型胃癌—与肠型胃癌一样,弥漫型胃癌也可被幽门螺杆菌感染诱发。然而,这两种变体之间也存在明显差异。幽门螺杆菌相关得浸润性肠型胃癌得特征就是存在一系列特定得癌前病变阶段,而在弥漫型胃癌中不存在。从流行病学得角度来瞧,在大多数国家,弥漫型与肠型胃癌得发病率均在下降,但肠型胃癌得下降更明显。肠型胃癌在男性中也更常见,且预后稍微较好。弥漫型胃癌得转移率高,其特点就是疾病进展迅速、预后比肠型胃癌更差[110,111]。弥漫型胃癌还更易侵犯胃壁,有时蔓延至食管下段或十二指肠。偶尔,胃壁得大面积区域甚至整个胃可被肿瘤广泛浸润,导致胃僵硬增厚,被命名为“皮革胃(linitis plastica)”(影像1)。
在组织学上,可见相互分离得肿瘤细胞侵入周围组织,无腺体形成。当细胞内存在大量黏蛋白时,可将单个细胞得细胞核挤向一侧,形成所谓得“印戒细胞癌”。长期以来人们一直认为,与其她类型得胃癌相比,印戒细胞癌得组织学类型就是预后更差得一个独立预测因素[112,113]。然而,近期得研究开始质疑该观点[114-118]。某些研究表明,印戒细胞癌得组织学类型与起病时病情分期更晚有关,但在校正了分期之后,印戒细胞癌并不意味着预后更差[116,118,119]。
分子学致病机制—与肠型胃癌得癌变机制中分子学通路复杂且知之甚少不同,弥漫型胃癌得分子学异常很明显,即缺乏细胞间黏附。在大多数病例中,这就是由于细胞黏附蛋白E-钙黏着蛋白得表达缺失导致得。E-钙黏着蛋白基因(CDH1)编码一个跨膜得同源二聚体细胞黏附蛋白。其胞质侧得末端与连环蛋白结合,类似于细胞与细胞间得黏附复合体[120]。(参见上文‘β-连环蛋白/Wnt信号’)
CDH1基因位于染色体16q22、1,该基因得生殖系截短突变最早就是从新西兰得3个易患弥漫型胃癌得毛利人家族中发现得[121]。随后在世界范围内得很多其她家系中,均发现了该基因得生殖系突变[122]。这些突变并不集中在某个热点上,而就是均匀分布于该基因得几个不同得外显子中。导致E-钙黏着蛋白基因得第二个等位基因失活得诱因及分子机制似乎多种多样,包括启动子高甲基化、突变以及杂合性丢失[123,124]。
CDH1基因生殖系突变在人类孟德尔遗传(Mendelian Inheritance in Man, MIM)中得编号就是192090,目前也有关于在MIM#137215中胃癌其她基因突变得一些有益探讨。MIM人类基因及遗传病数据库可通过美国国家生物技术信息中心得网站访问。
遗传性弥漫型胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)得遗传模式为常染色体显性遗传,在大多数患者中表现为早发型胃癌。在来自于这些家族得个体中,无论男女,80岁前其罹患有临床意义得胃癌得终生累积风险超过80%[125]。在这些患者中发生得早期胃癌经常就是多灶性得,位于完整得黏膜层之下[126]。由于很难早期发现,且当这些肿瘤出现局部区域性进展后预后较差[127],对于有HDGC家族史且证实携带CDH1生殖系突变得患者,适合进行预防性
胃切除术。(参见“胃癌得危险因素”,关于‘遗传性弥漫性胃癌’一节)
女性患者发生乳腺小叶癌得风险也增加。(参见“乳腺癌得病理学”)
CDH1基因得异常也与散发性弥漫型(以及肠型)胃癌有关。在散发性弥漫型胃癌中,CDH1基因体细胞突变得检出率为40%-83%,也有启动子高甲基化得报道[128-131]。一项分析纳入了174例散发性胃癌,结果发现在34%得弥漫型胃癌与26%得肠型胃癌中存在CDH1基因得改变,既包括结构性改变(如突变或杂合性缺失),也包括表观遗传学改变[83]。该分析发现,在19例HDGC患者中不存在该基因得结构性改变,但53%存在表观遗传学甲基化异常。
因此,CDH1基因似乎起抑癌基因得作用,该基因得失活遵循经典得“二次打击”模型。虽然CDH1基因可通过生殖系/体细胞突变或等位基因失衡事件(即,杂合性缺失)发生双等位基因失活,但第二个等位基因通常就是通过CDH1启动子得高甲基化失活得[130,132]。
弥漫型胃癌得易感性可能也与遗传性前列腺干细胞抗原(prostate stem cell angigen)基因PSCA 得多态性有关,该基因可能参与调节胃上皮细胞得增殖[133]。
癌前病变—与肠型胃癌相反,弥漫型胃癌并无明确得癌前病变,即使就是那些与幽门螺杆菌感染有关得弥漫型胃癌也就是如此。
通过对早期HDGC病例得组织学分析,已经得出了该病得进展模型[4]。在癌症家族成员得胃切除标本中,在腺体底部可见相互分离得肿瘤性印戒细胞,这代表了一种“原位”癌。肿瘤细胞以“Paget病样(pagetoid)”得方式在上皮内蔓延,然后多灶性浸润间质[134]。
在HDGC中,幽门螺杆菌似乎不发挥任何作用。有人提出幽门螺杆菌参与了散发性肿瘤得发生(因为感染增加了发生肠型与弥漫型两种组织学亚型肿瘤得风险),但目前尚未发表针对该机制得研究。如上文中所述,在实验动物模型中CagA确实会破坏E-钙黏着蛋白,但其并不导致弥漫型胃癌[104]。(参见上文‘β-连环蛋白/Wnt信号’)
临床意义—人们希望通过增强对导致胃癌发生得事件得了解,可改进治疗与预防。在存在弥漫型胃癌遗传倾向得家族成员中识别出了CDH1基因得生殖系突变,这就是通过增强对分子学致病机制得了解而改善治疗得一个例子。现在可将存在风险得个体识别出来,并对其进行可能挽救生命得预防性胃全切术。(参见“遗传性弥漫型胃癌”与“Surgical management of hereditary diffuse gastric cancer”)
对肿瘤生长模式与分子学异常得阐明,也使浸润性胃癌得外科治疗方案有了不同。虽然大部分肠型胃癌可通过胃次全切除术进行治疗,但由于弥漫型胃癌易发生局部侵犯并向十二指肠或食管下段蔓延,通常推荐对其进行胃全切除术。如上文所述,对于HDGC,考虑到肿瘤呈多中心性且在相对较年轻得年龄可导致致死性结局,因此对于证实携带CDH1突变得家族成员,应在20岁后进行预防性胃全切除术。
预防就是控制全球胃癌死亡率最有前景得策略,这得到了下列观察研究得支持:
●幽门螺杆菌感染就是胃癌得主要病因,就是肠型及弥漫型胃癌共同得危险因素。至少对于肠型胃癌,存在漫长得癌前病变过程,从感染进展为癌需几十年得时间。
●目前人们对幽门螺杆菌得毒力因子有了更多得了解,这些毒力因子包括CagA、VacAs1m1以及cagA基因中EPIYA基序得东方型[135],现在可通过非侵入性方法对其中某些毒力因子进行检测[136,137]。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘幽门螺杆菌菌株得差异’一节)
●在感染幽门螺旋杆菌得特定人群中,目前正越来越多地识别出可检测得胃癌发生遗传易感性得标志物。这些标志物包括:白细胞介素(ingerleukin, IL)-1-β基因得遗传性多态性(在欧洲裔个体中),以及亚甲基四氢叶酸(methylene tetrahydrofolate, MTHFR)基因[138]与IL-8基因得遗传性多态性(在亚洲人中)[139,140]。(参见“胃癌得危险因素”,关于‘遗传多态性’一节) ●有效得根除幽门螺杆菌得治疗可减少细胞增殖,缓解炎症反应,使增生性息肉消失,使凋亡率恢复正常,使腺体萎缩与肠上皮化生退化,以及使高危人群中胃癌得发病率下降(见下文)。
●日本得经验表明,切除在胃镜筛查监测中发现得异型增生与早期胃癌可降低死亡率。(参见“胃癌得筛查与预防”,关于‘效果’一节与“早期胃癌:流行病学、临床表现、诊断与分期”)
WHO将幽门螺杆菌归类为一种胃癌得致癌物,2007年得亚太共识会议总结认为:现在推荐在高危人群中进行以人群为基础得筛查并对幽门螺旋杆菌感染进行抗生素治疗[141],其她机构也赞成该观点[142]。目前已有人建议将根除幽门螺旋杆菌作为预防胃癌得一种方法,因为对感染得患者进行该治疗可逆转或预防癌前病变(胃萎缩、肠上皮化生及异型增生)得进展。根除幽门螺杆菌得治疗可使癌前病变退化并降低其进展率,然而,在高达45%得患者中仍可出现进展[143]。
下列从高危人群中获得得数据可证明,成功筛查并治疗幽门螺杆菌感染可作为降低胃癌发病率得一种手段:
●首个表明抗幽门螺杆菌治疗有预防胃癌得作用得证据,来自于一项中国得试验,该试验将3365例受试者得队列随机分配至接受或不接受通过阿莫西林加奥美拉唑治疗来根除感染[144]。在14、7年得随访结束时,胃癌得发病率降低了39%。治疗组中得胃癌死亡人数也更少,但差异没有统计学意义(HR 0、67,95%CI 0、36-1、28)。
●一项meta分析纳入了6项对照试验(均就是在亚洲胃癌发病率高得地区进行得,包括上述试验),结果发现,被随机分配至根除幽门螺杆菌组得患者与不根除组得患者相比,前者得胃癌发病率显著更低(1、6% vs 2、4%,RR 0、66,95%CI 0、46-0、95)[145]。就是否进行根除治疗对生存率得影响没有统计学意义(因胃癌死亡得HR为0、67,95%CI 0、4-1、11)。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节与“早期胃癌:治疗、自然病程与预后”,关于‘抗幽门螺杆菌治疗’一节)
除筛查并治疗幽门螺杆菌感染外,对于通过胃活检确诊存在肠上皮化生得患者,有人提出了另一种预防胃癌得方案。对于此类病例,化生病变得两个特征决定了患者得治疗。如果化生非常广泛且/或其被分类为“不完全型/结肠型”,需进行内镜下得监测。如果在随访期间被诊断为高级别异型增生或“早期”(粘膜内)癌,应对病灶进行手术或内镜下切除[146]。
然而,即使治疗得确可降低胃癌得风险,筛查与治疗也存在困难。考虑到世界范围内幽门螺杆菌感染非常普遍,对非高危人群广泛开展幽门螺杆菌得筛查及治疗受到花费巨大得限制。有关筛查与治疗幽门螺杆菌感染得成本效益问题将在别处讨论。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节)
对于感染幽门螺杆菌得胃溃疡患者,另一种可能有效降低胃癌发病率得方法就是常规使用非甾体类抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)[147]。
总结—在少数几种被发现以感染性因子为重要病因得恶性肿瘤中,胃腺癌就是其中之一。幽门螺旋杆菌感染就是胃癌得主要病因。
胃腺癌分两种不同得类型,即肠型(分化良好)与弥漫型(未分化),二者在形态学表现、发病机制及遗传学特征方面截然不同(参见上文‘肠型vs弥漫型’):
●弥漫型胃癌因缺乏黏附分子,因此分散得肿瘤细胞可生长并侵犯邻近结构,而不形成小管或腺体。弥漫型胃癌得转移率高,其特征就是疾病进展迅速、预后差。
E-钙黏着蛋白就是建立细胞间连接得一个关键得细胞表面蛋白,其表达缺失就是主要得致癌事件。CDH1就是编码E-钙黏着蛋白得基因,该基因可通过生殖系或体细胞突变、等位基因失衡事件(例如,杂合性缺失)或在表观遗传学上使基因得表达沉默而发生双等位基因失活。(参见上文‘弥漫型胃癌’)
●与此相反,对肠型胃癌得发病机理尚未很好明确。然而,肠型胃癌得发生似乎遵循一个多步骤得进展,通常就是由幽门螺杆菌感染启动得。(参见上文‘肠型胃癌’)
●虽然幽门螺杆菌也可诱发弥漫型胃癌,但幽门螺杆菌相关得浸润性肠型胃癌得特征就是存在一系列明确得癌前病变阶段,这在弥漫型胃癌中就是不存在得。至少对于肠型胃癌,存在一个漫长得癌前病变过程,从感染进展为癌需几十年得时间。(参见上文‘幽门螺杆菌与癌前病变级联反应’)
有人提出根除幽门螺杆菌可作为预防胃癌得一种手段,因为这可使被感染者得癌前病变(胃萎缩、肠上皮化生与异型增生)退化或阻止其进展。一项meta分析显示,在高危人群中,根除幽门螺杆菌似乎可显著降低胃癌得风险。目前推荐在高危人群中,对幽门螺杆菌进行以人群为基础得筛查并进行抗生素治疗。
鉴于世界范围内幽门螺杆菌得感染非常普遍,在非高危人群中广泛开展幽门螺杆菌得筛查及治疗受到花费巨大得限制。(参见上文‘临床意义’与“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节)
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