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布尔控制网络问题的研究

1 绪论
1.1 研究概述
随着人类基因组计划的蓬勃发展,人们从一个全新的视角来研究生物学——系统生物学。系统生物学不是研究孤立的单个基因、蛋白质、或细胞,它研究的是生物系统中细胞网络的所有细胞、蛋白质、DNA和RNA。最活跃的一部分网络可能就是与基因调控相关的网络,这些基因调节细胞的生长、复制、和死亡,以此适应环境的变化。
那么这些基因调控网络是如何运作的呢?上世纪60年代初,Jacobi和Monod发现,任何细胞都有许多“调控”基因,这些基因充当开关,可以相互开启或关闭。这表明基因网络是“开关”型的。
“布尔网络”这个概念最早由Kauffman提出,现在已成为描述、分析和模拟蜂窝网络的强大工具。因其强大的功能,它不仅仅收到生物学界的关注,还受到有物理学、系统科学等领域背景的研究人员的广泛关注。
系统生物学是复杂生物系统和计算的数学模型,是一个以生物学为基础的跨学科研究领域,以生物系统内部的相互作用为重点,采用整体方法来进行生物研究。作为基因组时代的新秀,系统生物学与基因组学、蛋白质组学等各种“组学”的不同之处在于,它是一种整合型大科学。首先,它要把系统内不同性质的构成要素:基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等,整合在一起进行研究。我们知道,系统科学的核心思想是:整体大于部分之和。系统特性是不同组成部分、不同层次间相互作用而“涌现”的新性质;对组成部分或低层次的分析并不能真正地预测高层次的行为。如何通过研究和整合去发现和理解涌现的系统性质,是系统生物学面临的一个带根本性的挑战。
本文主要使用逻辑关系的方法来研究布尔网络。逻辑关系表示为代数方程,逻辑动力系统(如布尔网络)被转换为标准离散时间的线性系统同样,布尔控制网络被转换为离散时间双线性系统。用这种方式,可以解决传统代数方程和处理差分或微分方程的各种工具,以此来解决基于逻辑的问题。在此框架下,通过布尔网络的网络转移矩阵结构,揭示了布尔网络的拓扑结构。然后将状态空间、子空间等定义为逻辑函数集合。该框架使得动态(控制)系统的状态空间方法适用于布尔(控制)网络。利用这一新技术,研究了布尔网络的性质和控制设计和控制理论中的许多基本问题,如:可控性、可观测性、实现、镇定、干扰解耦和最优控制。
这种方法的基本工具是一种新型的矩乘积,称为半张量积。矩阵的半张量积是将传统的矩阵乘积推广到满处尺寸匹配条件的情况。即把矩阵乘积AB推广到A列数与B列数不同的情形,这种推广方法保留了传统矩阵积的

所有主要性质。
通过使用半张量积,可以将逻辑函数转换为多线性映射,称为逻辑关系的矩阵表达式。在此结构下,布尔网络的动态特征可以表示为一个传统的离散线性系统。根据这一线性表达式,布尔网络拓扑的某些主要特征,如不动点、循环、瞬态时间和吸引子盆,可以通过一组公式很容易的表达出来。
当考虑布尔网络的控制时,布尔网络的双线性系统表示使得现代控制理论中的大多数技术应用于布尔控制网络的分析和综合成为可能。
1.2 系统生物学发展综述
系统生物学起源于酶动力学的定量模拟,该学科在1900年到1970年之间蓬勃发展,人口动力学的数学模型,研究神经生理学、控制理论和控制论的模拟,以及协同学。其中一位理论家可以被视为系统生物学的先去之一——Ludwig von Bertalanffy和他的一半系统理论。1952年,英国神经生理学家和诺贝尔奖获得者Alan Lloyd Hodgkin和Andrew Fielding Huxley发表了第一批细胞生物学数值模拟,他们建立了一个数学模型,解释了沿神经细胞轴突传播的动作电位。他们的模型描述了两种不同分子分成钾和钠通道相互作用产生的细胞功能,因此刻意看做是计算系统生物学的开端。同样在1952年,Alan Turing发表了“形态发生变化的化学基础”,描述了在最初均匀质的生物系统中如何产生不均匀性。
系统生物学作为一门独特的学科的正式研究是,是由系统理论家Mihajlo Mesarovic于1966年在俄亥俄州克利夫兰的案例技术学院举办的国际研讨会上发起的,题为“系统理论与生物学”。
20世纪60年代和70年代,研究复杂分子系统的几种方法得到了发展,如代谢控制分析和生化系统理论。分子生物学在整个20世纪80年代取得的成功,再加上对理论生物学的怀疑,使得生物过程的定量模拟变得有些次要。然而20世纪90年代功能基因组学的诞生意味着大量高质量的数据可以获得,而计算能力却在爆发式的发展,使得更现实的模型成为可能。1997年,Masaru Tomita小组发表了第一个整体(假设)细胞代谢的定量模型。2003年,麻省理工学院开始研究细胞溶质,用一种通过动态集成多个分子通路模型来模拟整个细胞的方法。从那时起,各种专门研究系统生物学的研究机构开始发展。2006年夏季,由于系统生物学人才短缺,世界许多地区建立了几个系统生物学博士培训课程。同年,国家科学基金会(NSF)对21世纪的系统生物学提出了建立全细胞数学模型的重大挑战。2012年,纽约西奈山医学院的Karr实验室实现了第一个生殖支原体的全细胞模型。全细胞模型能够预测生殖器M.细胞对基因突变的反应。
系统生物学的研究已经成为国际医学工程中一个里

程碑式的进展。
1.3 布尔网络发展介绍
布尔网络是由一组离散的布尔变量组成,每个变量都有一个分配给他的布尔函数,该函数从这些变量的子集中提取输入,输出来分配给它的变量状态,而且每一个基因节点的值,只有“1”和“0”两种状态,在某个时刻每个基因点只能处于这两种状态的某一种。这组函数实际上决定了变量集上的拓扑(连通性),这些变量随后成为网络中的节点。
通常来说,系统的动力学被看做是一个离散的时间序列,其中整个网络在时间t+1的状态来评估每个变量在时间t的网络状态上的函数来确定的。这是可以同步的,也可以是异步的。
布尔网络已被用于生物学模型的调控网络。随然布尔网络是对基因实际情形的一种粗略的简化,即基因不是简单的二元开关,但在某些情况下,它能正确地获得表达和抑制基因的准确模式。这种看似数学上的简单同步模型知道2000年中期才被完全接受和理解。
由于影响生物系统的扰动和测量设备的不精确性,生物系统的建模有相当大的不确定性。这种不确定性归纳入建模阶段将导致概率布尔网络的出现。概率布尔网络是确定性的布尔网络的集合,结合概率切换规则确定哪个网络在每个时刻都是活跃的。在此基础上,将最优控制问题应用到基因网络中,得到了广泛的研究成果。事实上,基因调控系统已经通过概率布尔网络进行了建模,并提出了最优的有线视界和无限视界的控制策略。另一方面,许多生物系统都有外生输入,通过增加布尔输入将布尔网络扩展到布尔控制网络是很自然的。在此方面,布尔控制网络可以看做是布尔网络的同一个家族成员,每个布尔控制网络都与输入变量的特性值相关联。例如:当对疾病的进展进行建模时,二元输入可以表示是否存在每一时间步骤中使用某种药物,而含有输入的布尔控制网络已被用于设计和分析治疗干预策略。其核心思想是找到一个控制序列,将网络从一个不理想的位置(对应于生物系统的疾病状态)引导到一个理想的位置(对应于健康状态)。
在过去的十年里,发展了一代数框架,它将布尔网络和布尔控制网络都转换成线性状态空间模型(在规范向量上操作)。在此背景下,研究了几个控制问题,如稳定性、可控性和可观性。
布尔控制网络的最优化控制的解决最近取得了一定的进展。尤其是在寻找最大输入序列的问题上,在无限大的视界上,研究了每次在上加权状态和输入的平均收益。最优解表示为反馈了,使布尔控制网络进入具有最大收益的周期状态轨道。之前有研究考虑了有限时间范围内的最优控制问题,但将分析局限于收

益和函数只依赖于控制区间结束时布尔控制网络的状态情形。利用最大值原理求得最优解,且具有时变状态反馈率的结构。
2 半张量积与布尔网络
2.1 半张量积的概念
半张量积是本文主要使用的数学工具。矩阵的半张量积是中科院系统所程代展教授提出的一种新型矩阵乘法,它是对普通矩阵乘法的推广。对于普通矩阵,矩阵A、B只有矩阵A的列数与矩阵B的行数相等才可以相乘。而矩阵的半张量积可以解决非等维数的矩阵相乘。矩阵的半张量积运用范围很广,主要用来处理多维数组及处理非线性问题,在逻辑、几何、代数、物理、控制系统及Morgan等问题中均有运用。接下来我们先来了解张量积运算的绘本方法和基本性质。
2.2 半张量积的运算
设,则有:
称为矩阵P和矩阵Q的张量积(也称Kronecker积)。
矩阵乘法与半张量积运算满足一下规则:
(1)结合律:
(2)分配律:
(3)设P,Q为矩阵,则有以下等式成立:
如果矩阵P,Q都可逆,则有:
如果矩阵P,Q都是方阵,则有:
下面介绍半张量积运算的概念和基本性质。
半张量积(Semi-tensor Product,STP)是一种新型矩阵的乘法。它可以实现行列不相等时的矩阵乘法运算,是对传统矩阵乘法的扩展。半张量积运算是研究NFSR周期问题的主要数学工具。半张量积运算符号“”表示。
定义 2.1 设a是一个维的行向量,b是一个维的列向量,把a分解为大小相同的块,每一块大小为。其半张量积的运算方法为:
定义2.2 设和,当是整数倍时,即,我们设;当是的整数倍时,即,我们设;那么P与Q之间的半张量积运算可以定义为:,由矩阵组成,那么每一块是:
其中是矩阵的第行,是矩阵的第列。
半张量积运算满足传统矩阵乘法的各种性质:
(1)分配率:当时,有
(2)结合律:
(3)设P和Q为合适维数的方阵,且有定义,则有以下性质成立:
和有相同的特征函数:
如果P和Q都可逆,则也可逆,且有:
半张量积与张量积运算有以下转换关系:
其中是k维的单位矩阵,“”是张量积运算,公式中的下角标(如)表示矩阵的维数。
设当是的倍数时,则有以下等式成立:
下边介绍半张量积运算的伪交换性,我们定义交换矩阵(swap matrix):为一个的矩阵,矩阵的编号为:,矩阵的列编号为:则矩阵中的每个元素可以标记为:,矩阵中每个变量的取值如下:
当时,有。
令,则交换矩阵可以表示为:
半张量积的伪交换性可以表示为:令为两个列向量,则有:
由前面的介绍可知,当存在矩阵和时,就是传统的矩阵乘法。所以说半张量积运算是对传统矩阵与运算的扩展,传统矩阵乘法只是半张量积的一个特例,本

论文中所有的矩阵乘法都遵循半张量积的运算规则。
2.3 逻辑运算的矩阵表达
本节将以半张量积为工具将逻辑运算转变成矩阵的乘法运算,这个变化的关键是定义逻辑矩阵。下边我们首先定义集合,其中是单位矩阵的第列。
所有的逻辑运算和逻辑值都可以表示成为矩阵和的向量的形式。设有矩阵,且有。
逻辑值(或者布尔值)可以描述为:,如果会用向量的形式布尔值就转变为如下的形式:。同时,一个具有n个参数的逻辑函数可以表示为如下的映射关系:,我们使用结构矩阵的形式表示逻辑运算符。结构矩阵的定义如下所示。
定义2.3 结构矩阵是一个的矩阵,其中,的大小由逻辑算子的个数决定。
有了结构矩阵和逻辑值向量,逻辑函数可以表示为:
其中。常见的逻辑关系有:逻辑非()、逻辑与()逻辑或()、异或()、蕴含(),他们的结构矩阵形式如下:
从上边矩阵的内容问可以看出,结构矩阵的第一行就是逻辑运算的真值表,结构矩阵的第二行就是真值表的取反结果。为了运算的方便,我们还需要定义减参数矩阵,它具有如下性质:。
定理2.1 任何一个有n个变量的逻辑函数
都可以表示成线性映射的形式:
其中,是一个维的矩阵,或,
2.4 布尔网络介绍
受到人类基因组计划的推进,一种新的生物学观点正在逐渐成型,称之为:系统生物学。系统生物学并不是研究单个基因、蛋白质或细胞,它研究的是细胞网络的生物系统中所有细胞、蛋白质、DNA和RNA的关系和行为。最易调控的网络或许就是遗传调控网络了,它对环境变化做出反应,调节细胞的生长、复制、和死亡。
布尔网络最先由Kauffman提出,成为描述、分析和摸你单元网络的有力工具。因此,它不仅受到了生物学界的广泛关注,而且在物理学、系统科学等领域也收到了广泛的关注。在这个模型中,一个基因状态被量化到两个层次:真和假。每个基因的状态由其相邻基因的状态使用逻辑规则来确定。研究表明,布尔网络在摸你细胞调控中起着重要的作用,因为他们可以代表生物体的重要特征。布尔网络的结构被描述为它的循环和导致这种结果的瞬态。
布尔网络的研究由来已久,并发展了许多有用的工具来寻找静态和动态布尔方程的解,如离散迭代和可满足性。要正确的理解构成细胞周期等细胞系统复杂的调控网络,就需要从常识思维上进行类似的转变。我们可能如要进入一个更抽象的世界,在数学上更容易分析,而不是我们现在想象的细胞作为我们日常的一个缩影。
本章提出的算法可用于获得吸引子的所有不动点、周期、瞬态周期和吸引子池。理论上,本文提出的算法

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