阿考替胺项目介绍

盐酸阿考替胺项目概况

南京艾德凯腾生物医药有限责任公司

2014年02月14日

一、品种基本情况 (2)

1、药品名称 (2)

2、药理作用及作用机制 (2)

3、制剂的剂型及规格 (2)

4、拟用于临床的适应症及用法用量 (2)

5、品种概述 (2)

二、立题背景 (3)

1、拟定适应症的临床特点 (3)

2、拟定适应症的治疗现状及常用药物 (4)

3、本品研发的科学依据、临床意义和定位 (4)

三、市场综合分析 (4)

1、该疾病治疗药物的市场概况 (4)

2、价格、成本分析： (6)

3、本项目的目标客户 (6)

四、项目的研究内容及技术可行性 (6)

1、项目的研究内容................................................................ 错误!未定义书签。

2、技术可行性分析（有无特殊设备要求） (6)

六、风险控制 (7)

1、时限性风险 (7)

2、技术难点（合成、制剂工艺难点、研究杂质数量） (7)

七、项目靓点 (7)

一、品种基本情况

1、药品名称

通用名：盐酸阿考替胺片

英文名：Acotiamide Hydrochloride Tablets

商品名：Acofide Tablets

本品主要成份为盐酸阿考替胺，结构式为：

2、药理作用及作用机制

阿考替胺治疗功能性消化不良，餐后的饱胀感、上腹部饱胀感和早饱。它能够增加意识清醒狗的胃肠蠕动，不同于伊托必利、莫沙比利，本品与多巴胺D2受体具有很弱的亲和力，与5-羟色胺5-HT2，5-HT3和5-HT4*亲和力。这表明本品能够提高胃肠蠕动通过促进肠内胆碱神经末梢乙酰胆碱的释放。根据体外研究显示，阿考替胺能够抑制人类红细胞膜的乙酰胆碱酯酶，并且对豚鼠离体胃的胃窦部产生痉挛，增强狗的胃肠蠕动，促进狗和大鼠的胃排空。毒蕈碱M1、M2、M3受体存在于胃肠道壁的神经和平滑肌细胞中，阿考替胺能够抑制M1、M2受体。这些毒蕈碱受体属于胆碱能神经末梢和作为自受体。从胆碱能神经释放的乙酰胆碱是通过负反馈机制进行调节，这种负反馈机制是通过刺激突触前毒蕈碱受体而引发的。在肠壁神经系统中，豚鼠的肠肌层和粘膜下层神经释放的乙酰胆碱是通过毒蕈碱M1和M2受体抑制的。阿考替胺促进乙酰胆碱从乙酰胆碱能神经末梢通过阻止毒蕈碱M1和M2自受体。阿考替胺还显示出使可乐定引起的大鼠和狗胃窦蠕动减少的改善作用。该药对可乐定引起的大鼠胃排空有改善作用。

3、制剂的剂型及规格

本品为片剂，规格为100mg。

4、拟用于临床的适应症及用法用量

成人饭前每次口服100毫克阿考替胺盐酸盐水合物，一天三次。

5、品种概述

2013年2月日本批准其用于治疗功能性消化不良，餐后的饱胀感、上腹部饱胀感和早饱。此药在符合

罗马标准的，FD患者为对象的临床试验中，以受试者印象的改善率和三个症状消失率为两个主要终点，

证明了与安慰剂相比较的优越性。换句话说，FD的改善和个别症状（饭后饱胀感、上腹部腹胀和早饱）的消失证实其疗效明确。另外，此药不会形成耐药，在出现症状时服药，对缓解反复治疗和复发者的症状是有效的，此外，FD患者QOL的改善已得到证实。

另一方面，在服用本药时，有可能会发生不良事件。但是，所发生的不良事件大多以轻度为主，50mg、100mg及300mg剂量组不良事件总的发生率与安慰剂组相同。此外，在长期给药情况下，本药的安全性也得到了证实。

二、立题背景

1、拟定适应症的临床特点

功能性消化不良（FD）又称消化不良，是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，经检查排除引起上述症状的器质性疾病的一组临床综合征。症状可持续或反复发作，病程超过一个月或在过去的十二月中累计超过十二周。FD是临床上最常见的一种功能性胃肠病。

病因和发病机制至今尚未清楚，大量研究提示可能与多种因素有关，一般认为，上胃肠动力障碍是FD的主要病理生理学基础，证据是在过半数的FD患者有胃固体排空延缓，近端胃及胃窦运动异常，幽门十二指肠运动失常，消化间期3相胃肠运动异常等胃肠动力障碍的表现，近年研究还发现胃肠动力障碍常与胃电活动异常并存，促胃肠动力学药治疗可使大部分分患者的症状得到不同程度的改善。近年来，内脏感觉受到重视，早期研究发现FD患者胃的感觉容量明显低于正常人，表明患者存在胃感觉过敏。近年研究提示，这种感觉过敏与感觉传入通道异常有关，即正常的内脏传入信号在脊髓，脑的水平被放大，产生过强反应。这就可以解释，FD的症状在有胃排空延迟者是通过机械感受器产生，而在胃排空正常者，则由于中枢信号放大同样可以产生，精神困素和应激因素一直被认为与FD的发病有密切的关系，调查表明，FD，患者存在个性异常，焦虑，抑郁积分显著于高于正常人和十二指肠溃疡组，有调查报道在FD患者辞海中，特别是童年期应激事件的发生频率高于正常人和十二指肠溃疡组，但精神因素的确切致病机制尚示阐明。

目前，再者胃镜检查结果提示约半数FD患者有幽门螺杆菌感染及由此而引直的慢性胃炎，但研究至今未发现幽门螺杆菌感染及慢性胃炎与FD症状有明确的相关性，且长期随访证明，经治疗幽门螺杆菌被根除并伴慢性胃炎病理组织学改善之后，大多数患者症状并未得

到改善，因此目前多数学者认为幽门螺杆菌感染及慢性胃炎在FD发病中不起主要作用。

2、拟定适应症的治疗现状及常用药物

目前无特效药，主要是经验治疗，除盐酸阿考替胺片外，没有针对功能性消化不良的药物问世。目前所用药物主要有：抑制胃酸分泌药：一般用于以上腹痛为主要症状的患者，可选择性地用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。促胃肠动力药：一般适用于上腹胀、早饱、嗳气为主要症状患者。选择性地服用多潘立酮、莫沙必利等。根除幽门螺杆菌治疗：对小部分有幽门螺杆菌感染的FD患者可能有效，对于症状严重者可试用。抗抑郁药：其它治疗疗效欠佳而伴随精神症状明显者可试用，常用的有三环类抗抑郁药；选择性抑制5-羟色胺再摄取剂，氟哌噻吨美利曲辛片等，宜从小剂量开始，注意药物的不良反应。建议在专科医师指导下服用。其他：可用黏膜保护剂，如氢氧化铝凝胶、铋剂、硫糖铝、麦滋林-S等。

3、本品研发的科学依据、临床意义和定位

Zeria药业有限公司筛选具有改善胃肠道功能紊乱的药物，来研发治疗FD的药物。经大量筛选后发现了阿考替胺，它具有很强的胃肠道蠕动增强效果。此药在符合罗马标准的FD 患者为对象的临床试验中，以受试者印象的改善率和三个症状消失率为两个主要终点，证明了与安慰剂相比较的优越性。换句话说，FD的改善和个别症状（饭后饱胀感、上腹部腹胀和早饱）的消失证实其疗效明确。另外，此药不会形成耐药，在出现症状时服药，对缓解反复治疗和复发者的症状是有效的，此外，FD患者QOL的改善已得到证实。国内尚无原研进口或国内仿制产品上市。

三、市场综合分析

1、该疾病治疗药物的市场概况

西方国家的医院就诊患者统计资料表明，FD患者为内科病人总数的2-3%，占消化系统疾病的20-40%。据国内统计约占胃肠专科门诊患者的三分之一以上。在一项中国的流行病学调查中，采用整群随机抽样方法对广州市及顺德市普通居民3234人进行问卷调查，广东地区城镇居民消化不良患病率为18.92％消化不良各亚型的构成比为动力障碍型37.3％，溃疡型20.9％，反流型6.7％，非特异型35.1％，FD患病人数占比均处于较高水平。

目前市场上没有相关的特效药物，而相关的治疗药物如多潘立酮等，在近几年销售额均保持稳步增长。盐酸阿考替胺是世界上第一个对FD患者有确切疗效，且安全有保证的药物。

盐酸阿考替胺片在进入市场后，将独占FD治疗药物销售份额，预计不会低于多潘立酮市场

份额。

2、价格、成本分析：

盐酸阿考替胺片规格为100 mg每片。以每盒10板，每板10片。每盒100片所用原料为10 g。目前，原料的成本1kg约15000元，可生产约100盒，每盒原料成本约150元。包装材料、辅料、人工成本、水电、机器损耗、检验等成本按每盒2元计，每盒的实际成本约152元。随着起始物料价格的不断下降，成本将会不断降低。

该药100片/盒日本售价为10860日元，折合成人民币为约647元。本品初步定价格为

200元左右，每瓶净利润约50元。

3、本项目的目标客户

拥有原料药厂和片剂生产线、主打或准备开拓消化系统用药市场的制药企业。

四、项目的研究内容及技术可行性

技术可行性分析（有无特殊设备要求）

（1）合成工艺：本品合成过程中反应均较温和，起始原料市场上易购。申报规模按制剂考虑

可订为1Kg/批（10000片）

（2）制剂工艺：从现有资料看，本品为普片，包衣，片重约257mg，制剂难点在于需考察原

料的稳定性、晶型、含水量和粒度。

（3）质量研究：本品可采用高效液相色谱法控制有关物质，采用高效液相色谱法和滴定法控

制含量。本品为盐酸盐三水合物，原料须严格控制氯化物和水分等项目。

（3）药毒理资料：本品的药理、毒理、药代动力学和临床等资料，均参考PMDA公布的资料

及官方网站提供的相应信息。

五、风险控制

1、时限性风险

本品原研化合物专利1996年在中国提出申请，申请号96194002.6，已授权，其专利期至2016年到期

目前国内申报情况为：

本品专利期2016年期满，按目前的申报进度，如2014年3月申报，将成为全国第二家申报企业，2015年将进入审评程序，符合国内的申报法规及现状。

2、技术难点（合成、制剂工艺难点、研究杂质数量）

综合已上对法规的分析，合成工艺放大、制剂和分析的难点已经解决，结合必要实验时

间，将于2014年3月底完成申报。

六、项目亮点

1、本品是首个功能性消化不良治疗药

2、本品专利期明确，国内已有申报，立项的政策风险明朗。

3、市场尚未完全开发，有着较大的市场潜力。

4、目前申报企业只有一家，有望能成为第二家完成申报的企业。

恩替卡韦项目介绍

恩替卡韦及片、胶囊、分散片项目简介 一、药物基本情况 1.1申报类型及进度： 1.2通用名：恩替卡韦 1.3英文名称：Entecavir 1.4成份：恩替卡韦 1.5规格：0.5毫克，1毫克。 1.6标准来源：国家标准 1.7用法用量： 患者应在有经验的医生指导下服用本品。 推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。 本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 肾功能不全 在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。

表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量 肌酐清除率（mL/min）通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg） ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg 30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg 10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg 血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg *血液透析后用药 肝功能不全 肝功能不全患者无需调整用药剂量。 治疗的时间 关于本品的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。 1.8适应症：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 1.9剂型：片、胶囊、分散片 二、项目特点 药理毒理 药理作用微生物学

新型镇静催眠药的临床应用

新型镇静催眠药的临床应用及发展进展 摘要：查找文献，了解镇静催眠药特别是新型镇静催眠药的发展进程及其临床应用。 关键词：失眠，镇静催眠药，临床应用 失眠已逐渐成为困扰现代人生活的重要因素。由于现代人常面对各种压力，睡眠亚健康开始广泛严重影响了人们的工作，学习，从而不断形成一个恶性循环。近年来，随着失眠者数的增加和自我保健意识的增强，镇静催眠药的需求量也逐年增加。第１代镇静催眠药为巴比妥类药，主要包括苯巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥等，其不良反应大，抑制呼吸，过量可致死，治疗安全范围小，易蓄积中毒，有明显潜在的成瘾性。２０世纪６０年代，第１代巴比妥类药逐渐被新的镇静催眠药所取代，已很少用于镇静和催眠，其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫的持续状态。到目前为止，临床应用广泛的是第２代镇静催眠药苯二氮?类药，主要有地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑等。与巴比妥类药相比，苯二氮?类药选择性结合苯二氮?受体，吸收迅速，效果好，不良反应小，在治疗慢性失眠方面常用于低剂量间断或短期治疗。但是，苯二氮?类药有宿醉作用、反跳性失眠、记忆损害、耐药性、依赖性等不良反应。２０世纪中后期，非苯二氮?类镇静催眠药和褪黑素（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，ＭＴ）受体激动剂等新型镇静催眠药问世，并受到社会广泛关注，出现了一批已进入临床试验或被美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准的药物，这些药物具有起效快、时间短、作用明显、宿醉作用小、不良反应少、无耐药性及成瘾性较低等特点，正逐渐成为临床医师治疗失眠的主要药物。 一、非苯二氮类镇静催眠药 镇静催眠药发展至２０世纪８０年代，起效迅速、睡眠时间延长、吸收完全、高效、高选择性、不良反应小、无宿醉作用的非苯二氮?类药物问世，以唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、茚地普隆为其代表药。这里简单举例唑吡坦。 唑吡坦是首个新一代非苯二氮类镇静催眠药，具有咪唑并吡啶结构，化学名称为酒石酸唑吡坦。由赛诺菲－安万特公司开发，１９８８年２月在法国首次上市。唑吡坦的作用机制是选择性地作用于苯二氮受体———γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受体（ＧＡＢＡＡ受体），以增加ＧＡＢＡ的传递，当药物和ω受体结合后，增加ＧＡＢＡ对ＧＡＢＡＡ结合位点的亲和性，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。中枢神经系统有ω１受体和ω２受体，其中ω１受体与镇静催眠作用有关，ω２受体与记忆和认知功能有关。由于唑吡坦只选择作用于中枢神经系统ω１受体，因此，长期使用不易导致依赖性和成瘾性。唑吡坦仅有单一的镇静催眠作用，而没有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用等精神运动性损害，停药后不出现反跳现象［1］。本品使患者入睡快、夜间醒来次数少、总睡眠时间长，能改善睡眠质量，故适用于短暂性／偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗［2］。唑吡坦吸收迅速，消除半衰期为１．５～３．５ｈ，其代谢产物无药理活性，主要经胆汁从粪便中排泄，极少从尿液中排泄，治疗剂量不产生蓄积和残留。本品长期使用不产生耐药性，撤药后无反跳效应，耐受性良好，无依赖性和成瘾性。 二、ＭＴ受体激动剂 ＭＴ由５－羟色胺转化而来，是松果体合成分泌的一种吲哚类神经内分泌激素，具有广泛的生理功能，除具有抗氧化、免疫调节功能外，对维持睡眠和调节糖、脂代谢等也发挥着重要作用［3］。ＭＴ具有明显的周期性变化，其合成与分泌具有昼低夜高的特点，与光亮周期、睡眠生物节律性一致［4］。它能矫正人体生物钟，调节、维持昼夜节律，治疗睡眠节律

头孢西丁杂质及其合成路线方法,药品研究及其合成路线方法,药品研究

产品 名 称： 头孢西丁杂质E 产品 编 号： C017001 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子 量： 457.48 Syno nyms ： 头孢西汀杂质 E;6R,7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-((R)-2-methoxy-2-(thiophen-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2 -ene-2-carboxylic acid 库存价格 产品 名 称： 头孢西丁杂质F 产品 编 号： C017002 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子457.48

量： Syno nyms ： 头孢西汀杂质 F;(6R,7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-((S)-2-methoxy-2 -(thiophen-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ene-2-carboxylic acid 联系 我 3001039764 库存价格 产品 名 称： 头孢西丁杂质EF 产品 编 号： C017008 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子 量： 457.48 Syno nyms ： (7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-(2-methoxy-2-(thiophe n-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-c arboxylic acid 潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、

抗肿瘤药来那度胺的合成

抗肿瘤药来那度胺的合成 【摘要】提供了一种纯度高，成本低，操作简单地制备出药用级来那度胺的工艺。此工艺是以3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐和2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯为起始原料，两者以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以三乙胺为缚酸剂缩合反应成3-（7-硝基3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮，再用钯炭常压还原得到来那度胺粗品，粗品再精制一次得到来那度胺成品 【关键词】来那度胺；抗肿瘤药；合成 来那度胺，化学名为3-（7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2，6-二酮，主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q 缺失的骨髓增生异常综合症（Myelodysplastic syndrome，MDS）。来那度胺于2005年12月在美国被批准上市，商品名为Revlimid。它是迄今为止对针对多发性骨髓瘤疗效最好的药物，没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100 倍。 文献报道的制备来那度胺的路线均为3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯（或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯）缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，只是一些具体的工艺操作有些差异。 3、来那度胺的精制 于250ml三口瓶中加入1g来那度胺粗品，加入100ml甲醇，升温回流至溶解，热滤，滤液搅拌下自然降至室温后于-20℃静置洗晶2小时，过滤，20ml甲醇洗涤，得到的滤饼于50℃减压烘干得到类白色产品干重0.92g，收率：92.0%，HPLC纯度大于99.9%。 参考文献： [1] Vinayak G，VinayKumar S，Sheryas B，et al.Improved process：WO，2010100476[P].2010-10-09. [2] G.W.马勒，D.I.斯特林，R.SC.陈，等.取代的2-（2，6-二氧哌啶-3-基）-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α水平的方法：CN，1911927A [P].2007-02-04. [3] 高强，薛吉军，费传增，等.一种制备来那度胺的方法：CN，101665484A[P].2010-03-10. [4] Priyanka B，Vinayak G，Ashok P，et al.A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation：WO，2010061209A1[P].2010-03-06.

慢性失眠诊疗指南改写终稿PDF

成人慢性失眠的诊断和治疗 解读《Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults》 失眠是最常见的睡眠障碍，也是临床医疗实践中常遇到的疾病。本文通过对2008版《成人慢性失眠评估管理指南》（小组成员见附注1）进行解读，基于睡眠医学会（AASM）证据（见附注2）和专家的共识（见附注3），以循证回顾和文献分级为基础（见附注4），围绕成人慢性失眠的评估、鉴别诊断、治疗目标/结果、治疗方法等内容，为医疗工作者在成人慢性失眠的诊断、治疗和管理指导方面提供具体的建议。 一、背景 失眠，是在具有充足的睡眠条件下，患者主诉入睡困难、睡眠维持困难、睡眠质量不佳，进而导致某种形式的日间功能障碍。失眠在成年人中的发生率约为33%-50%；造成障碍或损害的为10%-15%。失眠可发生于各种族人群的各年龄段，据调查全球有约27％的人有睡眠问题。有研究表明，我国睡眠不良者高达5亿人，高出发达国家近十个百分点，半数病情较重，主要分布于经济发达地区[1]。其中，精神病和慢性疼痛病患者中失眠的发生率高达50%-75%。失眠与精神疾病存在着显著相关性，研究证实以往出现失眠的人群患精神疾病的风险增加[2，3]。失眠往往是一个长期过程，研究表明1年至数年的随诊期间50%~85%的失眠患者表现为慢性失眠。由于慢性失眠有多种促成因素和具体症状，其评估和治疗所需时间需由医生确定。 二、慢性失眠的诊断 慢性失眠相较于几天到几周的急性或短暂失眠，往往会持续超过一个月。慢性失眠的诊断主要包括对患者详细病史的了解和临床检查评估，分析患者是否有其他常见的失眠伴发疾病。 （一）鉴别评估总则 ＊失眠的临床诊断与评估需彻底了解患者的睡眠史、详细的医疗、物质和精神病史。（标准） ＊自填问卷、填写睡眠日志、症状清单、心理筛检以及同床伴侣访问等信息对患者失眠的评估和鉴别诊断有重要作用。（指南） ＊检查身体精神状况可以为鉴别诊断失眠及其并发症提供重要信息。（标准）

成都市温江区第一批成都医学城产业扶持资金项目支出

成都市温江区年第一批成都医学城产业扶持资金项目支出绩效评价报告 按照《关于开展年区级财政支出绩效评价工作的通知》（温财发〔〕号）相关要求，温江区财政局委托四川天勤会计师事务所于年月日至年月日对温江区新经济工作和科学技术局（以下简称“区新经济和科技局”）年第一批成都医学城产业扶持资金项目开展绩效评价，实地勘察了区新经济和科技局、四川百利药业有限责任公司等个项目点，进行了人次座谈。具体情况报告如下。 一、项目概况 （一）项目背景及立项依据 为推动成都医学城医学、医疗、医药融合发展，吸引和鼓励海内外知名生物医药企业、医学研发、医疗服务机构和创业领军人才进入成都医学城发展，加快温江区建设成“三医融合”产业之城，年月，温江区政府制定了《成都医学城产业扶持办法》（温府发〔〕号）（以下简称“扶持办法”）。同年月，区经信局、财政局等部门联合制定了《<成都医学城产业扶持办法>实施细则》（温经信发〔〕号）（以下简称“实施细则”），由区新经济和科技局牵头落实扶持办法有关“支持研发创新”条款。该项目年安排预算资金万元。

（二）项目绩效目标 为推动成都医学城医学、医疗、医药融合发展，通过对企业进行补助的方式，充分吸引企业入驻医学城，调动企业研发的积极性，加快温江区“三医融合”产业之城发展。 （三）项目资金支持范围、支持方式 该项目支持范围为工商注册、税收解缴和统计关系在温江区成都医学城（含科技园）内，从事医学、医疗、医药领域的研发创新、生产加工、检验检测、医疗服务和评审认证的企业，以及相关联产业发展载体、公共技术平台、融资服务的企业和机构自主研发的医药和医疗器械产品，承诺产品注册、生产销售和结算在温江区内的；支持方式为企业先申报，经审核通过后给予资金补助。 二、评价工作基本情况 （一）评价方法 按照前期准备、自评、现场评价、报告撰写四个阶段，以现场评价为主、非现场评价为辅，组织实施项目绩效评价工作。在收集项目文件资料、细化评价指标及评价标准的基础上，深入到项目实施单位，实地查看项目申报、实施及运行情况，收集相关数据资料，通过汇总整理，结合项目绩效自评报告，定量和定性分析形成评价结论，经过复核和交换意见后，形成绩效评价报告。 （二）评价指标

利奈唑胺葡萄糖注射液项目策划方案

利奈唑胺葡萄糖注射液项目 策划方案 规划设计/投资分析/产业运营

摘要 利奈唑胺葡萄糖注射液是一类人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，作用于细菌的50S核糖体亚单位。与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。 该利奈唑胺葡萄糖注射液项目计划总投资3173.93万元，其中：固定资产投资2293.10万元，占项目总投资的72.25%；流动资金880.83万元，占项目总投资的27.75%。 本期项目达产年营业收入7400.00万元，总成本费用5801.49万元，税金及附加62.90万元，利润总额1598.51万元，利税总额1881.89万元，税后净利润1198.88万元，达产年纳税总额683.01万元；达产年投资利润率50.36%，投资利税率59.29%，投资回报率37.77%，全部投资回收期4.15年，提供就业职位129个。

利奈唑胺葡萄糖注射液项目策划方案目录 第一章项目概论 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标

第二章项目建设背景 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章项目规划方案 一、产品规划 二、建设规模 第四章项目选址方案 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价

2016执业药师资格考试药学专业知识二重点笔记

第一单元精神与中枢神经系统疾病用药 1.镇静与催眠药 2.抗癫痫药 3.抗抑郁药 4.脑功能改善及抗记忆障碍药 5.镇痛药 第一节镇静与催眠药一、药理作用与临床评价（一）作用特点 1.巴比妥类——抑制中枢神经系统。 ●小剂量——镇静、催眠；●中剂量——麻醉；●大剂量——昏迷，甚至死亡。 ，作用快——异戊巴比妥；●脂溶性低，作用慢——苯巴比妥。 2. ●地西泮、氟西泮、氯硝西泮、劳拉西泮●阿普唑仑。地西泮——吸收最快。 【地西泮】——用于： 1.焦虑\镇静催眠 2.抗癫痫——补充TANG：癫痫持续状态——首选。 3.抗惊厥，并缓解炎症所引起的反射性肌肉痉挛、肌紧张性头痛；家族性、老年性和特发性震颤； 4.手术麻醉前给药。 地西泮口诀镇静焦虑助睡眠，癫痫持续是首选；对抗惊厥效果好，中枢肌松解痉挛。 【注意事项】（1）原则上不应作连续静脉滴注，但在癫痫持续状态时例外。（2）不要骤然停药——防止反跳现象。 （3）治疗癫痫时，可能增加癫痫大发作的频度和严重度，需要增加其他抗癫痫药用量。 3.其他类——特异性更好、安全性更高。（1）环吡咯酮类：佐匹克隆、艾司佐匹克隆，镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥。（2）含咪唑并吡啶结构——唑吡坦——仅具有镇静催眠作用。 （二）典型不良反应 1.巴比妥类：①常见：“宿醉”现象——嗜睡、精神依赖性、步履蹒跚、肌无力。 ②依赖性——强烈要求继续应用或增加剂量，或出现心因性依赖、戒断综合征。 ③剥脱性皮疹（可能致死）——立即停药！ 2.苯二氮（艹卓）类：①耐药性；②突然停药：反跳现象、依赖性、残余（后遗）效应。 ③精神运动损害——嗜睡、步履蹒跚、共济失调。 3.其他类：①唑吡坦：共济失调、精神紊乱。②佐匹克隆：嗜睡、精神错乱、酒醉感、戒断现象。 （三）药物相互作用主要强调—巴比妥类—肝药酶诱导剂—加速自身代谢，还可加速其他药物代谢—降低疗效。 ①合用乙酰氨基酚类药—降低乙酰氨基酚类药疗效，增加肝中毒危险。 ②与糖皮质激素、洋地黄类、环孢素、奎尼丁、三环类抗抑郁药合用——降低药效。 ③与抗凝血药合用—抗凝作用减弱。 二、用药监护（一）依据睡眠状态选择用药（1）入睡困难——首选——艾司唑仑、扎来普隆。 为改善起始睡眠（难以入睡）和维持睡眠质量（夜间觉醒或早间觉醒过早——唑吡坦、艾司佐匹克隆。 （2）焦虑型、夜间醒来次数较多或早醒者——氟西泮、三唑仑（“迷魂药”）。 忧郁型的早醒失眠者，在常用催眠药无效时，可配合抗抑郁药。 （3）睡眠时间短，且夜间易醒早醒——夸西泮。 （4）精神紧张、情绪恐惧或肌肉疼痛所致失眠——氯美扎酮； （5）自主神经功能紊乱，内分泌平衡障碍及精神神经失调所致失眠——谷维素。 （6）老年失眠——10%水合氯醛，起效快。 （7）偶发失眠——唑吡坦、雷美替胺。 安眠药首选 A偶尔失眠—唑吡坦；B紧张—氯美扎酮；C老人—水合氯醛；D入睡困难—艾司唑仑，扎莱普隆； E早醒—氟、夸西泮、三唑仑。 安眠药口诀 偶尔失眠唑吡坦，老了就用水氯醛。早醒浮夸迷魂水，艾扎搞定睡困难。特别紧张怎么办？氯美扎酮不再烦。 （二）注意用药的安全性（1）耐药性及依赖性——应交替使用。（2）服用后应注意避免驾车、操纵机器和高空作业。（3）服用期间不宜饮酒——增强睡眠程度，加重头痛、头晕。 （三）关注巴比妥类的合理应用（1）过敏反应患者易出现皮疹，严重者可能发生剥脱性皮疹和史蒂文斯-约翰综合征（可能致死）。（2）静脉注射——呼吸抑制、暂停，支气管痉挛，瞳孔缩小、心律失常、体温降低甚至昏迷。 （四）关注老年人对苯二氮（艹卓）类的敏感性和“宿醉”现象 （1）老年人对苯二氮（艹卓）类药物较敏感——服用药后，可产生过度镇静、肌肉松弛作用；觉醒后可发生震颤、颤抖、思维迟缓、运动障碍、步履蹒跚、肌无力等“宿醉”现象，极易跌倒和受伤——必须告知患者晨起时宜小心。 （2）静脉注射——更易出现呼吸抑制、低血压、心动过缓甚至心跳停止。

《药物化学》教学大纲

教学大纲 药物化学学科既是创新药物研究中的龙头学科，也是药学各专业的基础学科，它的根本任务是创制新药和有效利用或改进现有药物。药物化学课程是药学专业的主干课程，属于专业必修课。本课程总计51学时，所用教材为雷小平、徐萍主编的国家精品课程教材《药物化学》（高等教育出版社，2010年1月）。内容包括感染性疾病和癌症、中枢神经系统疾病和疼痛、外周神经系统疾病、心血管系统疾病、胃肠道系统疾病、内分泌系统疾病和药物化学基本原理等七大部分，可分为各论和总论。各论讲述各类疾病的治疗药物，内容包括药物类型、发现发展过程、作用机理、药物代谢、构效关系、研究进展、设计思路、制备方法等。总论在各论基础上主要介绍药物化学基本原理和方法，是新药研发的理论基础。课程具体内容及结构、相关知识点和课时等方面的组织安排如下： 绪论（1学时） 本章讲授药物化学的研究内容和任务，使学生对本课程有一正确认识和初步了解，明确本课程的要求。通过介绍我国药物化学的发展历史和研究现状，激发学生为发展医药事业努力学习的责任感。 感染性疾病和癌症 抗肿瘤药（4学时） 掌握：1、抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类；2、烷化剂的分类，烷化剂中氮芥类的主要药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺的结构、作用机理、理化性质、相关的合成方法；3、干扰DNA和核酸合成的药物的分类，其中重点掌握抗代谢物类，重点药物氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤的结构、作用机理，理化性质、合成方法。

熟悉：1、烷化剂其他的结构类型乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类及其代表药物包括苯丁酸氮芥、美法伦、塞替派、卡莫司汀、白消安、二溴卫矛醇、脱水卫矛醇；2、金属铂配合物的主要药物顺铂、卡铂的结构及作用机理；3、其他抗肿瘤药物博来霉素、放线菌素Ｄ、多柔比星、米托蒽醌、丝裂霉素C、拓扑异构酶抑制剂喜树碱、拓扑替康、鬼臼霉素及其衍生物依托泊苷（VP-16）、抗有丝分裂的药物秋水仙碱、长春碱、长春新碱及其衍生物长春地辛，紫杉醇； 了解：抗肿瘤药物新的作用靶点，如反义核苷酸，癌基因调控药，蛋白激酶C抑制剂和肿瘤血管生长抑制剂。 抗生素（5学时） 掌握: 1、治疗细菌性感染的抗生素的分类；2、β-内酰胺类抗生素的结构特点和各类结构的理化性质；3、β-内酰胺类抗生素的作用机理；4、β-内酰胺类抗生素重点药物青霉素钾、氨苄西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢曲松、头孢哌酮、亚胺培南的结构、理化性质、结构改造的思路及方法；5、主要的β-内酰胺酶抑制剂氧青霉素类的典型药物克拉维酸的结构、性质及其作用机理；6、为克服青霉素G的缺点所发展的半合成耐酸、耐酶、广谱青霉素，设计思路和设计方法，以及代表药物；7、头孢菌素类的结构改造及其构效关系；8、四环素族药物的基本结构，理化性质、构效关系及其代表药物，重点是多西环素、米诺环素；9、氯霉素的结构特点，缺点，结构改造的衍生物。 熟悉：1、以6-氨基青霉烷酸为基本母核半合成青霉素的一般合成方法；2、半合成青霉素的代表药物；3、头孢菌素类的发展概况及各代头孢菌素的主要药物；4、新的β-内酰胺抗生素氧头孢菌素和碳头孢烯的主要药物的结构和特点；5、头孢菌素的半合成方法；6、非典型的b－内酰胺抗生素的结构类型、特点及其代表药物；7、氨基糖苷类抗生素的主要类型及其结构改造的代表药物；8、大环内酯类抗生素及其结构改造衍生物代表药物；9、其他类抗生素林可霉素和环孢素的结构特点和性质。 2

e恩替卡韦项目介绍

恩替卡韦片项目介绍 一、项目概况 1.开发品种 恩替卡韦 恩替卡韦片 2.申报类别 原料及片剂均为化学药品6类。 3.规格 恩替卡韦片规格为（1）0.5mg （2）1mg 4.适应症 本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝的治疗。 5.用法用量 患者应在有经验的医生指导下服用本品。 推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次 1.0mg （0.5mg 两片）。 本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 二、项目特点 恩替卡韦是一种用于治疗乙肝病毒感染的新一代鸟嘌呤核苷类似物口服药，可抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有3种活性，主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最强、变异几率最低的核苷类似物。 1.作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替

卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki 值为18至于160μM。 2.与同类药物相比的优势 目前，国际医学界治疗乙肝主要采用核苷类药和干扰素。干扰素以美国先灵葆雅公司α-2b干扰素为代表。核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，并且进展很快。恩替卡韦上市以前，肝药市场以英国葛兰素史克公司的拉米夫定、阿德福韦酯为代表，这些治疗药物均可显著降低患者的病毒载量，但不能完全达到乙肝的3个治疗终点，治疗效果不甚理想。 干扰素治疗乙肝是通过机体免疫起作用，有疗效持久、疗程明确、可提高生存率、减少肝硬化和肝癌发病率等效果，但抗病毒作用比较弱，毒副作用比较多，病人耐受性差。 拉米夫定是首个被批准用于治疗慢性乙肝的核苷类似物，它可有效抑制病毒复制，改善肝组织的炎症坏死程度，其缺点是容易导致耐药。 阿德福韦酯是腺苷单磷酸的非环核苷酸类似物，不仅能抑制病毒复制，有效降低病毒载量，对拉米夫定等其他核苷类似物耐药的患者也有效，其缺点是短期降病毒的速度较慢，且有一定的肾毒性。 这几种药物均由于抗病毒作用有限，不能用于长期治疗、以免导致疾病复发。而恩替卡韦具有持续出色的抗病毒能力和极低的耐药率，可以长期保护患者远离耐药困扰，强效持久地控制病情。于是，恩替卡韦的上市为迫切需要新型药物的乙肝治疗市场注入了新的活力与希望。 3.临床疗效 已进行的双盲、随机、多中心，为期24周的Ⅱ期临床试验，将3个剂量的恩替卡韦（0.01，0.1，0.5 mg·d-1）和拉米夫定（100mg·d-1）的疗效作比较，169例慢性乙型肝炎病人参加了试验。治疗4周后，各组慢乙肝病人血清HBV DNA 水平均呈下降趋势，但0.01 mg·d-1的疗效明显不足。治疗至22周时，0.1和0.5 mg组病人血清HBV DNA下降数值分别比拉米夫组高出0.97 log10 和1.28 log10，显示出清晰的量效关系。0.5 mg组有83.7%的病人血清中检测不到HBV DNA（bDNA法），而拉米夫定组为57.5%。各组间ALT复常率和HBeAg/抗HBe转换率无明显差异。停药后ALT升高超过基线值3倍以上者，0.1 mg组为

恩替卡韦抗病毒研究进展

恩替卡韦抗病毒研究进展 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是世界性的健康问题。目前全世界HBV感染者约35亿，我国有HBV携带者12亿。HBV感染者沿着慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、肝纤维化、肝硬化（liver cirrhosis，Lc）和原发性肝细胞癌（hepatocellulor carcinoma，HCC）的路线进行性发展，很多患者死于肝硬化及其相关并发症，少部分患者死于其最晚期阶段肝癌。对于慢性乙型肝炎的治疗尚无特效方法，治疗目标仍旧是满足于抑制乙型肝炎病毒的复制，减少肝细胞损伤，防止其按照上述路线进一步发展为肝硬化和肝癌。自从第一个核苷类似物拉米夫定于1998年被FDA批准为治疗慢性乙型肝炎的药物以来，其在抑制HBV复制，降低病毒血清含量，恢复肝功能，改善肝组织炎症坏死等病理学方面取得了长足的疗效。尽管如此，长期应用拉米夫定导致HBV耐药，病毒变异或停药后复发等情况在临床上是不可避免的。因此开发新的抗病毒更强的核苷类药物势在必行。恩替卡韦（ETV）是由美国布迈百施贵宝（BristolMyersSqubb）公司在研制开发的一种2戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，发现有很强的抗HBV能力，最为关键的是其毒性相对很低、耐药率5年不超过2%。本文结合近年的最新研究成果进行综述。 1 药理作用 恩替卡韦是一种碳环2脱氧鸟苷类似物，口服吸收入肝细胞后，在细胞内通过磷酸化过程迅速变成具有活性的5三磷酸盐，该产物既是HBVDNA聚合酶的作用底物，又是DNA聚合酶的生物成分，它在肝炎病毒在复制的起始、逆转和DNA正链合成等3个阶段以剂量依赖的方式与dGTP竞争整合入DNA，从而抑制HBV复制。因此其抗病毒作用比其他核苷类似物强。 HepG2215肝细胞的研究表明，恩替卡韦体外抑制HBV的DNA，EC50为375nmoL/L，而只有在8 000倍高浓度下才会产生细胞毒性作用（CC50：30Umol/L），这说明，其具有很高的抗HBV作用，而细胞毒性很低。体外研究发现[2]恩替卡韦较其他两种抗HBV药物拉米夫定和阿德福韦酯等抗HBV复制能力强300倍以上。 2 临床研究 HbeAg阳性患者接受恩替卡韦治疗48周时，肝活检显示病理组织学改善情况优于拉米夫定组（P＜001）。恩替卡韦组血清HBVDNA降至正常、血清ALT 复常的应答率均优于拉米夫定。张武英等分别采用拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者，疗程1年，对比分析其疗效。结果显示，无论是HBeAg阳性还是HBeAb阳性的乙型肝炎患者，治疗12、24、48周LAM组和ETV组的ALT复常率和HBVDNA阴转率明显高于阿德福韦（ADV）组。3个时间点ETV组的HBVDNA阴转率明显高于拉米夫定（LAM）组，而ALT复常率ETV组与LAM组比较无明显差异。90例HBeAg阳性的乙型肝炎患者中，LAM组和ETV组的HBeAg转阴率明显高于ADV组，而ETV组与LAM组比

药物化学复习思维导图

抗肿瘤药1、直接作用于DNA，破坏结构和功能的药物 2、干扰DNA 和核酸合成的药物（抗代谢） 3、抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 4、作用于肿瘤信号转导通路的药物 烷化剂 金属铂配合物：顺铂 天然产物 拓扑异构酶抑制剂 氮芥类：氮甲、环磷酰胺 氮丙啶类（亚乙基亚胺类）：丝裂霉素C 甲磺酸酯类：白消安 亚硝基脲类：卡莫司汀 Topo Ⅰ抑制剂：喜树碱类（拓扑替康） 嵌入型Topo Ⅱ抑制剂:蒽醌类（多柔比星、柔红霉素） 博来霉素 放线菌素D 高三尖杉酯碱 嵌入型Topo Ⅱ抑制剂：鬼臼毒素 嘧啶拮抗物：5-F u、阿糖胞苷、吉西他滨 嘌呤拮抗物：巯嘌呤 叶酸拮抗物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞 微管组装抑制剂 微管稳定剂及微管组装促进剂：紫杉烷类：紫杉醇及其衍生物 在微管蛋白上有一个结合位点的药物:秋水仙碱、秋水酰胺、鬼臼毒 在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱、美登木素 蛋白激酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼 多激酶靶点的抑制剂：索拉菲尼

抗病 毒 抑制病毒复制初始时期的药物 干扰病毒核酸复制的药物 金刚烷胺类：金刚乙胺 干扰素及干扰素诱导剂：替洛隆 流感病毒神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦、 奥司他韦 核苷类 非核苷类：利巴韦林 、膦甲酸 嘧啶核苷类：曲氟尿苷、阿糖胞苷 嘌呤核苷类：阿糖腺苷、阿昔洛韦、西多福韦 抗病毒和 抗 艾 滋抗艾 滋 逆转录酶抑制剂 HIV蛋白酶抑制剂 HIV进入抑制剂 整合酶抑制剂 核苷类：齐多夫定、扎西他滨、拉米夫定 非核苷酸类：奈韦拉平、依法韦伦 肽类抑制剂 拟肽类抑制剂：沙奎那韦 非肽类抑制剂

注射用利奈唑胺立项报告

注射用利奈唑胺立项报告 一、品种基本情况 1.1 药品名称通用名称： 商品名称： 1.2 药物化学结构式、分子式、分子量1. 2.1 药物化学结构式 1.2.2 分子式:C16H20FN3O4 1.2.3 分子量:337.35 1.3 药理类型及作用机制 1.3.1 药理类型

体外试验和临床使用结果均表明利奈唑胺对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌，屎肠球菌(仅指耐万古霉素的菌珠)，金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)，无乳链球菌、肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[mdrsp])，化脓性链球菌。 下列菌株中至少90%体外最低抑菌浓度(mic)低于或等于利奈唑胺的敏感范围：需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌、粪肠球菌(包括耐万古霉素的菌珠)、屎肠球菌(万古霉素敏感的菌珠)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)、嗜血葡萄球菌属、草绿色链球菌属、需氧的和兼性的革兰氏阴性致病菌、多杀巴斯德菌。该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。 1.3.2 作用机制 利奈唑胺是细菌蛋白质合成抑制剂，与细菌50s亚基上核糖体rna 的23s位点结合，从而阻止形成70s始动复合物，前者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。由于利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mrna与核糖体连接，从而抑制了细菌蛋白质的合成。研究表明通常导致阳性细菌对作用于50s核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。时间—杀菌曲线研究结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂，为大多数链

(完整版)恩替卡韦开发报告

一、基本情况 中文名：恩替卡韦 英文名：Entecavir 化学名：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。 分子式：C12H15N5O3·H2O 分子量：295.3 CAS号：142217-69-4 结构式： 上市剂型：片剂0.5mg 和1mg；分散片0.5mg 和1mg 适应症：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 二、选题的目的与依据 1、作用机制： 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。 在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。

如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡为的显型敏感受性降低更多（>70倍。）。 2、临床研究： 核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到1×ULN的患者。 服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药）,能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。 3、品种优势 目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。 干扰素-α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗结束时HBV DNA保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失。但是频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。 拉米夫定据III期临床研究显示，治疗1年后，从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株。另外拉米夫定阻止病毒蛋白的表达作用弱，所以HBeAg转阴率低。 阿德福韦酯具有耐药率较低的优点，并且跟拉米夫定没有交叉耐药，对拉米夫定耐药的病人比较好。但是有一个缺点，它的起效比较慢，对于比较重比较急的病人不太合适。另外，阿德福韦酯有潜在肾毒性作用。 恩替卡韦与原有的核苷类似物比较具有抗病毒作用强、Qi效快副作用小、临床耐药率低的优点，恩替卡韦能够强效抑制HBV,并且具有高耐药基因屏障。恩替卡韦使患者以单药初始治疗并维持长期疗效，摆脱加药换药顾虑。最近公布的恩替卡韦治疗5年的耐药资料，在核苷初治患者中，治疗5年时对恩替卡韦基因型耐药累积发生率为1.2%；在拉米夫定治疗失效患者中，治疗5年时对恩替卡韦基因型耐药同时有病毒学反弹的累积发生率达43%。 研究发现：新1代核苷类似物恩替卡韦经临床使用后与拉米夫定比较有以下的优点：①恩替卡韦抗病毒治疗具有高效Qi效快的特点，治疗后8周即在HBV DNA 定量上、肝功能

甲磺酸苦柯胺B与其冻干粉针剂是我公司于2011年2月启动研发的创新药物

甲磺酸苦柯胺B及其冻干粉针剂是我公司于2011年2月启动研发的创新药物，通过研发中心及公司同仁1246天的共同努力，我公司于2014年7月3日 收到由国家食品药品监督管理总局颁发的本品种《药物临床试验批件》。至此，我公司收获了近十年来的第一个化学药品1.1类创新药物临床批件，同时这也是近十年来天津市所获得的第一个化学药品1.1类原创创新药物临床批件。该批件 的取得代表了我公司研发创新药物的实力。同时，获此佳绩值得我公司全体成员同庆同喜。 脓毒症是创伤、烧伤、感染、大手术的常见并发症，可发展为多器官功能障 碍综合征，是危重症患者最主要的死因。脓毒症病因广泛，病理机制复杂，进展 迅速，治疗困难，是严重危害健康的常见病。国际医学界经过数十年的努力尚未 有效降低病死率，且发病率居高不下，并呈现逐年上升趋势。 目前，西药尚无证据能够改善脓毒症的预后。当前采用的“集束化”治疗原 则，符合中医辨证施治的哲学思维和“菌毒炎并治”理论。血必净注射液利用现 代医学新技术、新方法，借助中药多组分、多靶点的优势应对脓毒症，两者相辅 相承，探索出了中西医结合治疗脓毒症的新路径，取得了新突破。 王今达教授以清代名医王清任的血府逐瘀汤为基础，在“菌毒并治”理论指 导下，于80年代成功研制出“神农33号”中药针剂（血必净注射液前身）并 应用于临床实践，使脓毒症患者病死率出现显著下降。后于90年代与红日药业 合作成功研制具有拮抗内毒素、抑制炎症反应、恢复凝血平衡、调节免疫功能、 保护组织器官作用的血必净注射液。 2003年非典爆发，由于血必净的适用范围涵盖了非典重症患者出现的内毒 素血症、全身炎症反应、呼吸循环衰竭等多器官功能障碍，因此成为快速审批的

利奈唑胺合成新进展

第２８卷第１期 ２０１９年３月 淮海工学院学报（自然科学版） Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｕａｉｈａｉ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｖｏｌ．２８　Ｎｏ．１ Ｍａｒ．２０１９ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－６６８５．２０１９．０１．０１５ 利奈唑胺合成新进展＊? 吴煜然１ａ，任抒婷１ａ，刘书豪１ａ，王有宪１ａ，王　蕾１ａ，刘玮炜１ａ，ｂ，２ （１．淮海工学院ａ．药学院；ｂ．江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港　２２２００５； ２．江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港　２２２００５） 摘　要：利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感染．利奈唑胺独特的作用部位和作用方式使其不易与其他抗菌药发生交叉耐药，具有良好的治疗效果，在临床上得到广泛应用．综述了近５年利奈唑胺的合成方法，并对各种方法进行了分析比较．关键词：利奈唑胺；合成方法；噁唑烷酮 中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２－６６８５（２０１９）０１－００６４－０４ Ｎｅｗ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ＬｉｎｅｚｏｌｉｄＷＵ　Ｙｕｒａｎ１ａ，ＲＥＮ　Ｓｈｕｔｉｎｇ１ａ，ＬＩＵ　Ｓｈｕｈａｏ１ａ，ＷＡＮＧ　Ｙｏｕｘｉａｎ１ａ，ＷＡＮＧ　Ｌｅｉ　１ａ，ＬＩＵ　Ｗｅｉｗｅｉ　１ａ，ｂ，２（１．ａ．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｍａｒｉｎｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｈｕａｉｈａｉ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ　２２２００５，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍａｒｉｎｅ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ　２２２００５，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｍａｉｎｌｙ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｉｎ－ｆｅｃｔｉｏｎ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｅａｓｙ　ｔｏ　ｃｒｏｓｓ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ａｎｔｉ－ｂｉｏｔｉｃｓ　ｂｅｃａｕｓｅ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｕｎｉｑｕｅ　ｓｉｔｅ　ａｎｄ　ｍｏｄｅ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ．Ｉｔ　ｈａｓ　ｇｏｏｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄ　ｈａｓ　ｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｆｉｖｅ　ｙｅａｒｓ　ｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ａｎｄ　ｃｏｍｐａｒｅｄ． Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄｓ；ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ 利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ），化学名为（Ｓ）－Ｎ－［［３－［３－氟－４－（４－吗啉基）苯基］－２－氧代－５－噁唑烷基］甲基］－乙酰胺，２０００年获得美国ＦＤＡ批准上市，是第一个化学全合成的应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）以及耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）引起的感染［１－２］．与其他药物不同，利奈唑胺具有独特的作用机制，它不影响肽基转移酶活性，只作用于翻译系统的起始阶段，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成［３－４］．因其独特的作用位点和作用方式，利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，同时在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，对革兰氏阳性球菌有着很好的抑菌活性，是一种极具临床应用价值的新型抗菌药［５－６］．噁唑烷酮母核的构建是利奈唑胺（结构式见图１）合成中的关键步骤，可通过异氰酸酯与环氧乙烷反应，或酰胺与卤代醇的取代成环反应合成，也可直接引入该噁唑酮结构［７－８］．本文介绍了近５年利奈唑胺合成的进展，并比较了各种合成方法，以便为利奈唑胺的制备寻找一条更适合工业化生产的合成路线． ＊收稿日期：２０１９－０２－０４；修订日期：２０１９－０２－２７ 基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目；江苏省研究生科研与实践创新计划项目（ＫＹＣＸ１８－２５８０，ＫＹＣＸ１８－２５８８）；江苏省海洋生物技术重点实验室开放课题（ＨＳ２０１４００７）；国家海洋公益性行业科研专项（２０１５０５０２３）；连云港市“５２１工程”资助项目 （ＬＹＧ５２１０５－２０１８０２３） 作者简介：吴煜然（１９９６－），女，江苏泰州人，淮海工学院药学院硕士研究生，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）２５４１９７３５６０＠ｑｑ．ｃｏｍ．通讯作者：刘玮炜（１９６５－），女，江苏滨海人，淮海工学院药学院教授，博士，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｌｉｕｗｅｉｗｅｉ２５５＠１６３．ｃｏｍ．