Policosanol和洛伐他汀对Ⅱ型高胆固醇血症伴冠心病危险因素患者的疗效比较
通讯地址：RM?s 博士，自然制品中心，国家科学研究中心，P.O.Box6990,Cubanac?n,哈瓦那，古巴。(e-mail:dalmer@ip.etecsa.cu)。 发稿日期：2000年3月6日 （译自Curr Ther Res(2000):61:137-146（美国））
多廿烷醇和洛伐他汀对Ⅱ型高胆固醇血症
伴冠心病危险因素患者的疗效比较
G ．Casta?o, R.M?s*, L.Fern?dez*, J.C.Fern?ndez*, J.Illnait*, L.E.L?多廿烷醇ez and E.Alvarez*
西伯尼外科学研究中心（CIMEQ ）；古巴哈瓦那，国家科学研究中心（CNIC ），
摘要
目的：本实验采用随机双盲设计比较
多廿烷醇(10mg/d)和洛伐他汀(20mg/天)对Ⅱ型高胆固醇血症伴冠心病危险因素患者的疗效与耐受性。
方法：4周低脂饮食后，59名符合实
验标准的患者在双盲条件下，随机分组分别给予多廿烷醇和洛伐他汀连续治疗12周。
结果：多廿烷醇 显著性（多廿烷醇＜
0.00001）降低低密度脂蛋白-胆固醇
（LDL-C ）(32.4%)、总胆固醇（TC ）(22.4%)、LDL-C/高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C ）(39.3%)以及TC/HDL-C(32%)。洛伐他汀显著性（P ＜0.0001）降低LDL-C(27.6%)、TC(19.8%)并降低（P ＜0.001）LDL-C/HDL-C(32.8%)、TC/HDL-C(25.2%)。多廿烷醇显著性（P ＜0.05）升高HDL-C 水平(14.3%)。洛伐他汀对HDL-C 水平的影响无统计学意义。组间比较显示在降低LDL-C/HDL-C 水平以及升高HDL-C 水平方面，多廿烷醇比洛伐他汀更有效（P ＜0.05）。洛伐他汀显著性（P ＜0.05）升高肌酸激酶水平。但两给药组的个体值仍位于正常范围内。两例洛伐他汀给药组患者因中度不良反应（急性胃肠功能紊乱）退出实验。多廿烷醇给药组无患者退出。
结论：我们认为：在治疗Ⅱ型高胆固
醇血症伴冠心病危险因素患者方面，多廿烷醇与洛伐他汀在疗效和耐受性上相似，中度不良反应可能与HDL-C 水平和
LDL-C/HDL-C 的改变有关。
关键词：多廿烷醇，洛伐他汀，高胆
固醇血症，降脂药（当代治疗研究临床实验，2000：61：137-146）
绪言
高胆固醇血症主要与血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）浓度有关，它是冠心病（CHD ）
形成的主要危险因素1-3。而且，在不同患者群体中的研究结果表明：LDL-C 和总胆固醇（TC ）水平的下降会显著性降低冠脉事件发生率，不论患者既往事否有CHD 史7。
已修正的CHD 预防指导原则认为各种危险因素如异常血脂症以及其他伴行危险因素均可用于评估CHD 的全球性冠脉事件的危险性。而且根据这一评估结果，推荐
LDL-C 的目标水平8，
9。在这些建议值的基础上，单纯重度高胆固醇血症患者（TC ≥7.8mmol/L ）或轻中度高胆固醇血症患者（TC ＜7.8mmol/L ）以及2个以上的其他伴行动脉粥样硬化危险因素被认为是冠脉事件的高危因素，即使他们未发生任何冠脉事件。
高胆固醇血症患者的治疗由于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ）抑制剂的发现而得到极大的推动。这种药物被统称为他汀类10。洛伐他汀是此类药物中首先被引入临床并广泛应用多年11。像相应他汀类药物一样，洛伐他汀的主要作用是竞争性抑制肝细胞HMG-CoA 还原酶，这种酶
可使高亲和性LDL受体在肝细胞膜上二次表达12，13。因此，洛伐他汀可有效降低Ⅱ型高胆固醇血症患者血清中LDL-C和TC水平。中度降低甘油三酯水平，并有升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的趋势11，14，15。
多廿烷醇是一种由甘蔗（sacharum officinarum）蜡汁中提取的降脂药，它的疗效已在Ⅱ型高胆固醇血症患者和非胰岛素依赖性糖尿病相关异常脂血症患者中得到验证24，25。多廿烷醇通过抑制胆固醇合成的前几步发挥作用，并能促进LDL受体依赖进程。但实验证实，多廿烷醇不能直接抑制HMG-CoA还原酶26，27。在Ⅱ型高胆固醇血症且伴行冠心病危险因素2个以上的患者中所进行的临床研究发现治疗的前6个月中，安慰剂对照组重度不良反应（主要为血管源性）的发生率显著高于多廿烷醇给药组，另外，一项对于冠脉事件高危患者的长期、开放性临床研究表明：多廿烷醇可有效降低LDL-C和TC水平。
因此，本实验的研究目的在于比较多廿烷醇和洛伐他汀对于Ⅱ型高胆固醇血症至少伴发2个动脉粥样硬化危险因素的患者的疗效和耐受性。
资料和方法
本实验录用的患者为年龄25-70岁，男性或女性，高胆固醇血症病史，“Ramon Gonzá lez Coro”综合门诊中心和外科学研究中心的门诊随访病人。所有患者均提供了知情同意书。实验设计得到一个独立伦理委员会的赞成。
在征集阶段（访问1），患者在指导下接受第一步骤—连续4周低脂饮食，其他任何降脂治疗在研究过程中必须中止（从征集阶段直至研究结束）。
单纯饮食疗法后，进行血脂谱和实验室指标的测定。被选入实验室的患者（如果不含其他排除标准）其血脂价必须符合一下标准：LDL-C≥3.4mmol/L,TC≥5.2mmol/L,甘油三酯＜4.52mmol/L。排除标准包括：活动性肾脏或肝脏疾病，经确诊的肿瘤，重度高血压（舒张压≥120mmHg）或未能控制的糖尿病和不稳定心绞痛，实验前3个月内发生过心肌梗塞、中风或冠脉手术的患者也需被排除。
访问2阶段，符合条件的患者随机分组在双盲条件下分别接受多廿烷醇10mg或洛伐他汀20mg，患者在指导下每日晚饭时服用实验药物连续12周。
患者在治疗6周后接受一次中期检查（访问3）。12周后再次检查以完成最后评估（访问4）。每次访问均进行体检和实验室检查。访问3、4报道不良反应并对药物顺从性进行评估。药物顺从性通过药片计数和患者会谈进行。
功效变量
LDL-C水平的变化是主要变量。仅当LDL-C水平与基线相比至少上升15%，治疗方被认为有效30。其他血脂谱变化是次要变量。
安全性和耐受性
从体检、实验室检查和不良反应调查座谈所得的资料用于药物安全性和耐受性的分析。
实验室检查
全部血样均于空腹过夜12小时后的次日清晨8:00至8:30抽取并进行成分测定。血脂谱、TC和甘油三酯等指标的测定是通过比色酶法血液生化检查完成的，所用试剂盒来源于Boehringer Mannheim(曼汉，德国)。根据β-脂蛋白沉淀后的上清液中胆固醇成分的分析测定HDL-C水平31。LDL-C 值由Friedwald方程计算32。
实验室安全性检测包括血糖、肌酐、丙氨酸转氨酶（AST）、天门冬氨酸转氨酶（ALT）等水平的测定。这些连续性检测是以试剂盒比色酶法为依据的。所有实验室检测均由外科学研究中心（哈瓦那，古巴）实验室的Hitachi705自动分析仪（东京，日本）进行。系统性质量的控制使得实验设计的可重复性（r）（日内变量），可再生性（R）（日间变量）以及对比参考标准估算的精密性可以在整个研究过程中得以监控。变量系数（95%）（I）为：TC：r=2.7，R=3.0；甘油
三酯：r=4.1，R=4.6；HDL-C：r=3.0，R=3.8，与参考标准的差异度TC＜4%，甘油三酯＜5%。研究过程中实现了系统质量的控制。
资料分析
持续变量的组内差异比较应用Wilcoxon配对资料检验，组间差异比较应用Mann-Whitney u检验。分类变量的比较应用Fisher精确概率法。所有的检验均为双侧检验。指定α=0.05为统计显著性标准。资料的分析使用CSS统计集成软件(stat soft，
Tulsa，oklahoma)。
结果
实验开始登记的64名患者中，5名因未达到录用标准：TC水平＜52mmol/L（2例）和甘油三酯水平＞4.52 mmol/L(8例)而被排除。在实施研究的55名患者中，6名（1名接受多廿烷醇治疗，5名接受洛伐他汀治疗）因个人原因中止实验。两给药组在基线水平无显著性差异（表Ⅰ）。非血脂性冠脉危险因素出现频率较高，主要为动脉高压（78.0%）和CHD家族史(62.7%)。相应的，在实验患者中平行疗法的应用率也较高(83.1%)。
表Ⅱ显示两实验药物对患者血脂谱的影响。两给药组随机化程度相似。多廿烷醇显著性（P＜0.0001）降低LDL-C（32.4%）、TC(22.4%)、LDL-C/HDL-C(39.3%)以及TC/HDL-C(32.0%)。洛伐他汀显著性（P＜0.0001）降低LDL-C（27.6%）、TC(19.8%)、LDL-C/HDL-C(32.8%)以及TC/HDL-C(25.2%)。洛伐他汀显著性（P＜0.05）升高HDL-C水平(14.3%)。在降低LDL-C/HDL-C比率和升高HDL-C水平方面，多廿烷醇比洛伐他汀更有效（P＜0.05）。安全性和耐受性
多廿烷醇和洛伐他汀都不损害体重脉率血压等体检安全性指标。洛伐他汀显著性（多廿烷醇＜0.05）升高血清肌酸激酶（CK）水平，而多廿烷醇引起的CK水平的适度降低也是有显著性的（多廿烷醇＜0.05）。相应的，CK值最后结果，多廿烷醇给药组显著性（多廿烷醇＜0.05）低于洛伐他汀给药组（表Ⅲ）。但受试患者的个体值仍处于正常范围内。
洛伐他汀的两名患者（6.7%）因中度不良反应—持续性急性胃肠功能紊乱（持续性厌食、恶心、呕吐）而退出实验，另外，7名其他洛伐他汀治疗组患者报告了轻度不良反应：肌痉挛（n=1），水肿（n=1）和胃肠道反应（n=5）。因此，实验中，洛伐他汀给药组30名随机化患者中报告的不良反应有9名，而多廿烷醇给药组无患者因不良反应而退出实验。
讨论
在本次随机双盲实验中，在降低LDL-C 水平这一实验主要变量方面，多廿烷醇10mg/天比洛伐他汀20mg/天更有效。LDL-C 水平在多廿烷醇给药组降低32.4%，而洛伐他汀给药组降低27.6%。TC、甘油三酯及TC/HDL-C值无明显组间差异，但HDL-C 水平和LDL-C/HDL-C比率，多廿烷醇给药组显著性高于洛伐他汀给药组。这里所描述的实验结果对于多廿烷醇10mg/天16-25，28和洛伐他汀20mg/天11，14与文献报道是相符的。因此两药物对于治疗此类患者的功效是充分而确切的。
仅观察到血生化检测中CK值具有显著性组间差异，与已有的此药安全性报道一致11，14。洛伐他汀治疗后，CK值显著性升高，多廿烷醇给药组则有CK值轻度但仍具显性的降低，这一发现到目前为止未得到任何相关解释。但是，受试患者的CK值仍处于正常范围，因而这些改变无临床应用价值。
洛伐他汀给药组未出现任何意料外的不良反应，多数不良反应是胃肠性的，与文献报道一致11，14，15。多廿烷醇的耐受性优于洛伐他汀，由于多廿烷醇16-25和洛伐他汀11-15良好的安全性和耐受性，我们对其疗效和应用前景充满希望。
结论
研究结果表明在治疗Ⅱ型高胆固醇血症伴多种冠脉危险因素患者的治疗方面，多廿烷醇10mg/天和洛伐他汀20mg/天具有相似的安全性和耐受性。HDL-C水平和
LDL-C/HDL-C比率的变化可能与两药的功
参考文献（略）
效具有某种相关性。
表I 受试患者的基线特征
多廿烷醇洛伐他汀总数
(n=29) (n=30) (n=59)
年龄（岁）* 50±7 49±7 50±7
体表指数（kg/m2）29.2±5.6 28.9±4.3 29.1±5.0 性别，（%）
男性26(89.7) 22(73.3) 48(81.4) 女性3(10.3) 8(26.7) 11(18.6) 高胆固醇血症，（%）
IIa 16(55.2) 18(60) 34(57.6) IIb或混合型13(44.8) 12(40.0) 25(42.4) 个人史，（%）
高血压22(75.9) 24(80.0) 46(78.0) 外周血管疾病15(51.7) 13(43.3) 28(47.5) 肥胖10(34.5) 13(43.3) 23(39.0) 吸烟10(34.5) 8(26.7) 18(30.5) 绝经期8(27.6) 10(33.3) 18(30.5) 冠脉事件8(27.6) 5(16.7) 13(22.0) 糖尿病5(17.2) 4(13.3) 9(15.3)
HDL-C基线水平
4(13.8) 2(6.7) 6(10.2)
<0.9mmol/l
中风1(3.4) 1(3.3) 2(3.4)
家族史,(%)
高血压22(75.9) 26(86.7) 48(81.4) 糖尿病16(55.2) 20(66.7) 36(61.0) 冠心病15(51.7) 22(73.3) 37(62.7) 外周血管疾病6(20.7) 6(20.0) 12(20.3) 中风4(13.8) 9(30.0) 13(22.0) 伴随药物治疗,(%)↑
患者用量≥1CM 25(86.2) 24(80.0) 49(83.1) 利尿剂7(24.1) 10(33.3) 17(28.8) β受体抑制剂5(17.2) 6(20.0) 11(18.6) 口服降糖药5(17.2) 4(13.3) 9(15.3)
硝酸酯类血管舒张药5(17.2) 3(10.0) 8(13.6)
肌松药4(13.8) 5(16.7) 9(15.3)
抗焦虑药4(13.8) 4(13.3) 8(13.6)
乙酰水杨酸4(13.8) 4(13.3) 8(13.6)
钙通道阻滞药3(10.3) 4(13.3) 7(11.9) HDL-C=高密度脂蛋白-胆固醇；CM=伴随药物
*Mean±SD。
↑用药患者≥10%
表II 多廿烷醇和洛伐他汀对II型高胆固醇血症伴冠脉高危因素患者安全性指标
（Mean±SD）的影响
基线6周12周
丙氨酸转氨酶(U/L)
多廿烷醇18.34±9.52 17.74±6,75 16.97±5.17 洛伐他汀19.41±8.10 21,23±9.64 23.45±12.61 天门冬氨酸转氨酶(U/L)
多廿烷醇17.67±8.99 17.86±8.31* 19.17±7.21 洛伐他汀18.18±5.88 20.85±5.80 18.25±10.38 肌酸激酶(U/L)
多廿烷醇99.09±30.96 82.66±29.77↑?81.17±26.90?ξ洛伐他汀103.35±31.23 116.65±39.25ξ128.37±75.07 肌酸(umol/l)
多廿烷醇86.55±14.27 87.21±20.36 90.93±16.63 洛伐他汀85.60±18.47 89.59±16.73 90.96±15.59 血糖(mmol/l)
多廿烷醇 4.90±0.87 5.10±1.13 5.11±0.71 洛伐他汀 4.79±0.93 5.11±0.96 5.05±1.04 *P<0.05, 组间(Mann-Whitney U-检验)
↑P<0.01, VS 基线(Wilcoxon配对样本检验)
?P<0.01, 组间(Mann-Whitney U-检验)
ξP<0.05, VS 基线(Wilcoxon配对样本检验)