_E_4_溴乙烯基_苯酚酯类化合物的合成及其IDO抑制活性研究_李银龙

　复旦学报（

医学版）Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖ　Ｊ　Ｍｅｄ　

Ｓｃｉ２０１５　Ｊｕｌ．，４２（４）　上海市科委生物医药重点课题（

１２４３１９００２０４）　△Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　

ａｕｔｈｏｒ　Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｇｑｉｎｇ６８＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯类化合物的合成及其Ｉ

ＤＯ抑制活性研究李银龙１　匡春香２　江玉波２　杨　青１，

３△（１复旦大学生命科学学院生物化学系　上海　２００４３８；２同济大学化学系　上海　２

０００９２；３上海市工业菌株工程技术研究中心

　上海　２

００４３８）【摘要】　目的　合成（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯系列化合物并评价其吲哚胺２，３－双加氧酶（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＩＤＯ）抑制活性。方法　化学合成（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚和一元羧酸，通过两者的酯化反应获得一系列（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯新型化合物；运用基因工程方法表达、纯化重组人ＩＤＯ（ｒｈＩＤＯ），建立酶活性检测体系；同时检测（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯化合物的ＩＤＯ抑制活性。结果　化学合成６个（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯新型化合物，检测出其中３个具有高效的ＩＤＯ抑制活性。结论　（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯类化合物是一类新型的具有发展潜能的ＩＤＯ抑制剂。

【关键词】　（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯；　吲哚胺２，３－双加氧酶；　活性检测；　ＩＤＯ抑制剂【中图分类号】　Ｒ９１４．５ 【文献标志码】　Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ

．ｉｓｓｎ．１６７２－８４６７．２０１５．０４．０２１Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐ

ｈｅｎｏｌ　ｅｓｔｅｒｓ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｅｉｒ　ＩＤＯ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　

ａｂｉｌｉｔｉｅｓＬＩ　Ｙｉｎ－ｌｏｎｇ１，ＫＵＡＮＧ　Ｃｈｕｎ－ｘｉａｎｇ２，ＪＩＡＮＧ　Ｙｕ－ｂｏ２，ＹＡＮＧ　Ｑｉｎｇ１，

３

△

（１　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００４３８，Ｃｈｉｎａ；２　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｏｎｇｊｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００９２，Ｃｈｉｎａ；３　

Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　

Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００４３８，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ　ａ　ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ　ｅｓｔｅｒ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄｔｈｅｎ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅｉｒ　ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＩＤＯ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　

ａｂｉｌｉｔｉｅｓ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ　ａｎｄ　ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｗｅｒｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ，ｔｈｅ　ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅｍａｆｆｏｒｄｅｄ　ａ　ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ　ｅｓｔｅｒｓ；ＩＤＯ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｓｓａｙ　

ｓｙｓｔｅｍ　ｗａｓ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｕｓｉｎｇ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＩＤＯ（ｒｈＩＤＯ），ｗｈｉｃｈ　ｗａｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ａｎｄ　ｐｕｒｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ　ｔｈｅ　ＩＤＯ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ａｌｌ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗａｓ　ａｓｓａｙｅｄ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｗｅｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　６　ｋｉｎｄｓ　ｏｆ　ｎｅｗ（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ　ｅｓｔｅｒｓ，ａｎｄ　ｆｏｕｎｄ３　ｏｆ　ｔｈｅｍ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇ

ｈ　ＩＤＯｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ　ｅｓｔｅｒ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｒｅ　ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓ　ｏｆＩＤＯ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｗｉｔｈ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｐ

ｏｔｅｎｔｉａｌ．【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ　ｅｓｔｅｒ；　ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ；　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｓｓａｙ；ＩＤＯ　

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＊Ｔｈｉｓ　ｗｏｒｋ　ｗａｓ　ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｋｅｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｊｅｃｔ　ｏｆ　Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　

Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（１２４３１９００２０４）．９

４５

复旦学报（医学版）　２０１５年７月，４２（４）　

吲哚胺２，３－双加氧酶（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　

２，３－ｄｉｏｘｙｇ

ｅｎａｓｅ，ＩＤＯ）于１９６７年首次在兔的肠道中被发现［

１

］，是肝脏外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，使其沿着犬尿氨酸途径（ｋｙ

ｎｕｒｅｉｎｅ　ｐａｔｈｗａｙ，ＫＰ）分解代谢的限速酶［２

］。ＩＤＯ是一种含有亚铁血

红素的酶，由４０３个氨基酸组成［３］

，

其过度活化被证实与抑郁症、阿尔茨海默病、白内障、癌症等疾病的发

病机制密切相关［４

］。因此，ＩＤＯ抑制剂作为治疗这些疾病的可能手段而备受关注［５

］。ＩＤＯ至今未实现商

品化，这给ＩＤＯ的活性检测体系的建立带来了困难。本研究采用基因工程技术表达、纯化重组人ＩＤＯ（ｒｈＩＤＯ），并且在此基础上建立了ＩＤＯ活性检测体

系，同时开展ＩＤＯ抑制剂的筛选工作。

尽管国内外有关ＩＤＯ抑制剂的研究已开展数十年，但目前仍然没有ＩＤＯ抑制剂作为药物上市。以ＩＤＯ的底物色氨酸为模板进行结构改造，获得的衍生物１－甲基色氨酸（１－ｍｅｔｈｙｌ－ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，１－ＭＴ）是最早被发现的ＩＤＯ抑制剂，虽然抑制效率不高（ＩＣ５０为３８０μｍｏｌ／Ｌ），但一直是体内外实验中通用的ＩＤＯ抑制剂。在动物实验中，Ｄ－１－ＭＴ比Ｌ－１－

ＭＴ能更有效地抑制肿瘤的生长［６］，Ｄ－１－ＭＴ于２００７年被美国国家癌症研究所列入ＲＡＩＤ（ｒａｐ

ｉｄａｃｃｅｓｓ　ｔｏ　ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ　ｄｅｖｅｌｏｐ

ｍｅｎｔ），并进入一期临床试验［

７］

。本课题组建立了ＩＤＯ抑制剂活性筛选体系，对大量的具有不同结构骨架的化合物进行活性检测。本研究合成的（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯类化合物中的β－溴乙烯苯结构具有疏水作用，能够进入ＩＤＯ活性口袋，而通过苯酚羧酸酯化反应引入的带有孤对电子的杂环可以与ＩＤＯ中血红素的亚铁离子配对，从而起到抑制ＩＤＯ活性的作用。本研究所用原料和溶液均为分析级试剂，未特别处理，目的产物的收率和纯度均比较高，其中３个化合物具有中等Ｉ

ＤＯ抑制活性。未来进一步合成这些化合物的结构类似物，并开展ＩＤＯ抑制剂筛选工作，有望获得高效的ＩＤＯ抑制剂，为开发ＩＤＯ抑制剂类新药作出开创性的工作。

材料和方法

药品与试剂　苯、

对二甲氨基吡啶（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ’二环己基碳二亚胺（ＤＣＣ）、一元羧酸（Ｒ－ＣＯＯＨ）（阿拉丁试剂公司）；Ｉ

ＰＴＧ、１－ＭＴ（美国Ｓｉｇ

ｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ公司）；ＢＬ２１（博大泰克公司）；ｐ

ＥＴ２８ａ－ｈＩＤＯ（本实验室构建）；氨苄、卡那抗生素（北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司）；５－氨基乙酰丙酸（上海晶纯实业有限公司）；Ｌ－色氨酸、过氧化氢酶、对二甲氨基苯甲醛、亚甲基蓝（日本和光纯药工业株式会社）

仪器与设备　旋转蒸发仪（

上海常豫仪器有限公司）；ＳＣＳ－２４恒温摇床（江苏太仓实验设备厂）；ＳＷ－ＣＪ－１ＦＤ洁净工作台（苏州安泰空气技术有限公司）；ＧＬ－２０Ｇ－Ⅱ离心机（上海安亭科学仪器厂）；超低温冰箱（美国Ｔｈｅｒｍｏ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ公司） （Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚的合成合成路线［

８－９］

： 第１步：制备４－羟基苯丙烯酸（

化合物ｂ）［１０］

。在装有温度计、回流冷凝管的５０　

ｍＬ三颈瓶中，加入４－羟基苯甲醛（化合物ａ）０．６１０　ｇ（

５　ｍｍｏｌ）、吡啶１０　ｍＬ、丙二酸１．０４０　ｇ（１０　ｍｍｏｌ）、哌啶３滴，温度升至８０℃，采用磁力搅拌使其反应６～８　ｈ，并用ＴＬＣ跟踪检测（正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝２

０∶１０∶１做展开剂）。结束后冷却至常温，用６　ｍｏｌ冷盐酸中和至ｐＨ＝２，

采用过滤、冰水及乙酸乙酯洗涤、再用Ｐ２Ｏ５真空干燥，即得淡黄色粉末０．７５４　ｇ，即４－羟基苯丙烯酸（化合物ｂ），收率９２％。

第２步：制备（Ｅ）－

３－（４－乙酰氧苯基）丙烯酸（化合物ｃ）［１１］

。在装有氯化钙干燥管的２５　

ｍＬ蛋形瓶中，加入０．８２０　ｇ（５　ｍｍｏｌ）４－羟基苯丙烯酸（化合物ｂ）、三乙胺０．５　ｍＬ、乙酐５　ｍＬ，在７０℃下反应２　

ｈ，同时采用ＴＬＣ跟踪检测。结束后加水１５　ｍＬ，在室温下搅拌０．５　ｈ，待乙酐完全分解，体系为混浊状。过滤后滤饼用２０　ｍＬ水洗３次，采用Ｐ２Ｏ５真空干燥得淡黄色粉末０．９０６　ｇ

，即（Ｅ）－３－（４－乙酰氧苯基）丙烯酸（化合物ｃ），收率８８％。第３步：制备（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）乙酸苯酯（化合物ｄ）［１

２］。在１０　ｍＬ反应介质（０．５　ｍＬ水和９．５ｍＬ乙腈）中加入（Ｅ）－３－（４－乙酰氧苯基）

丙烯酸（化合０

５５

李银龙，等．（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯类化合物的合成及其ＩＤＯ抑制活性研究物ｃ）１．０３０　ｇ（５　ｍｍｏｌ）、醋酸锂０．０５　ｇ（５　ｍｍｏｌ）、Ｎ－溴代丁二酰亚胺０．９３４　ｇ（５．２５　ｍｍｏｌ），２５０　Ｗ微波反应１　ｍｉｎ。采用ＴＬＣ跟踪检测，等待反应完全后，用乙酸乙酯２００　ｍＬ分３次萃取，有机层以无水硫酸钠干燥，用减压蒸去乙酸乙酯得１．１６　ｇ白色粉末，即（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）乙酸苯酯（化合物ｄ），收率９６％。第４步：制备（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚（化合物ｅ）［１３］

。将含１．２１　ｇ（５　ｍｍｏｌ）（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）乙酸苯酯（化合物ｄ）的２０　ｍＬ氯仿溶液和１０　ｍＬ乙醇溶液（含０．６８　ｇ乙醇钠）混合，磁力搅拌，反应３ｍｉｎ。待反应结束后用氯仿１００　

ｍＬ稀释反应体系，然后加入１００　ｍＬ２％盐酸溶液并剧烈搅拌，待静置后分出水层、有机层，用氯仿５０　ｍＬ分２次萃取，有机层合并，依次用水洗至中性、然后用无水硫酸钠干燥，再用减压蒸去氯仿，即得淡棕色固体（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚（化合物ｅ）０．８７６　ｇ，收率８８％。 （Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯化合物的合成合成线路

：

在干燥的圆底烧瓶（２５　ｍＬ）中加入苯１０　

ｍＬ、（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚１９９　ｍｇ（１　ｍｍｏｌ）、Ｒ－ＣＯＯＨ１．０５　ｍｍｏｌ、ＤＭＡＰ１２８　ｍｇ

（１．０５　ｍｍｏｌ），室温条件下磁力搅拌１０　ｍｉｎ，然后加入ＤＣＣ２０６　ｍｇ（１　

ｍｍｏｌ），室温下反应，采用ＴＬＣ跟踪检测反应进度。反应完成后，采用减压蒸去溶剂，其残留物用乙酸乙酯∶石油醚＝１∶５～１∶２为洗脱液进行柱层析分离提纯，即得目的化合物Ｃ１～Ｃ６

（表１）。 重组人Ｉ

ＤＯ的表达与纯化　重组的表达质粒ｐ

ＥＴ２８α－ｈＩＤＯ测序结果正确，将其转化到ＢＬ２１感受态细胞中，转化平板至于３７℃恒温箱中倒置过夜，在转化平板上挑取单克隆菌落，接种在１０　ｍＬ含５０μｇ

／ｍＬ卡那霉素的ＬＢ平板中，３７℃过夜培养；按１∶５０将过夜培养的培养基接种在含５０μｇ／ｍＬ卡那霉素的ＬＢ中扩大培养，当其Ｄ６００在０．６左右时，将培养温度降至３０℃并加入人血红素生物合成中间体α－氨基乙酰丙酸（ＡＬＡ），培养３０　ｍｉｎ后，加入异丙基硫代半乳糖苷（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ　ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ，ＩＰＴＧ）诱导，使其终浓度为０．５　

ｍｍｏｌ／Ｌ，３０℃诱导表达６　ｈ。４℃下５　４００×ｇ离心１５　ｍｉｎ，收集菌体，用适量含有１　ｍｍｏｌ／Ｌ的ＰＢＳ缓冲液重新悬浮菌体，超声破碎。将超声破碎后的菌体在４℃下

１３　８００×ｇ离心１０　

ｍｉｎ，收集上清。平衡Ｎｉ柱，将上清上到Ｎｉ柱上，用含４０　ｍｍｏｌ／Ｌ咪唑的ＰＢＳ洗脱下其他蛋白，接着用含２５０　ｍｍｏｌ／Ｌ咪唑的ＰＢＳ洗脱下目的蛋白ｒｈＩＤＯ，上脱盐柱，得到纯化的ｒｈＩＤＯ蛋白质。

表１　（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯化合物Ｔａｂ　１　（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ　ｅｓｔｅｒ　ｃｏｍｐ

ｏｕｎｄｓ（ｈ

４２２ 体外ＩＤＯ活性检测体系的建立　在Ｌｉｔｔｌｅｊ

ｏｈｎ等［１４

］研究的基础上，本实验室优化并建立了新的体外ＩＤＯ检测体系。本研究以１－ＭＴ作为阳性对照，验证检测体系的可行性以及稳定性。在５００μ

Ｌ检测体系中，将５０　ｍｍｏｌ／Ｌ磷酸钾缓冲液、４００μｇ／ｍＬ过氧化氢酶、４０　

ｍｍｏｌ／Ｌ维生素Ｃ、２０μｍｏｌ／Ｌ亚甲基蓝、３００　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｌ－色氨酸以及待测样品混合，３７℃保温３～５　

ｍｉｎ，再向上述混合液内加入ＩＤＯ，３７℃反应３０ｍｉｎ后，加入质量浓度为３０％的三氯乙酸２００μＬ，终止反应。然后将其在６５℃水浴锅中加热１５　ｍｉｎ，１３８００×ｇ离心１０　

ｍｉｎ。吸取上清１００μＬ与等体积质量浓度为２％的对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，加入犬尿氨酸与该溶液产生反应，并使溶液变为黄色，使用酶标仪在４９２　ｎｍ处检测吸光度（Ｄ）值。 ＩＤＯ抑制活性粗筛　采用上述ＩＤＯ活性检测体系，对６个化合物的ＩＤＯ抑制活性进行粗筛，

使１

５５

复旦学报（医学版）　２０１５年７月，４２（４）　

用目前体内外实验中常用的ＩＤＯ抑制剂１－ＭＴ作为阳性对照，所有被检测物质的浓度均为１００

μｍ

ｏｌ／Ｌ，并对其中ＩＤＯ抑制活性高于１－ＭＴ的化合物进行ＩＣ５０检测。

化合物ＩＣ５０的测定　采用上述检测体系，

将初次筛选的具有高效ＩＤＯ抑制作用的化合物，检测其在相同底物浓度和酶浓度条件下，不同抑制浓度的下的反应速度，并用常用ＩＤＯ抑制剂１－ＭＴ作为阳性对照，用软件Ｏｒｉｇｉｎ　ｖｅｒｓｉｏｎ　８．０得到其ＩＣ５０值。

结 果

（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯化合物的表征数据［

８－９］

化合物Ｃ

１

：白色固体；ｍ．ｐ．

１３６．０～１３７．６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１　

７２４，１　２７１，１　０７２，９３５，７４６　ｃｍ－１；１　

Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．１０～７．２０（４Ｈ，ｍ），７．

３５～７．４５（４Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ）；１３　

Ｃ－ＮＭＲ（７５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０６．７６，１１０．０５，１２２．０７，１２６．１４，１２７．１７，１２８．７４，１３０．７３，１３３．７８，１３６．１７，１３８．２１，１４０．８２，１５０．６８，１６４．５１。

化合物Ｃ２

：

白色固体；ｍ．ｐ．

１２０．０～１２１．４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１　

７２４，１　２１５，１　０７７，９３５，７７７　ｃｍ－１；１　

Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５　Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６　

Ｈｚ），６．２０～６．３４（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１　Ｈｚ），７．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４　

Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４　

Ｈｚ），７．３９～７．４８（１Ｈ，ｍ）；１３　

Ｃ－ＮＭＲ（７５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）

：δ＝１８．７４，１０６．４６，１１７．７４，１２２．０３，１２７．０４，１２９．６９，１３３．４４，１３６．２６，

１４０．９４，１４７．１６，１５０．７０，１６５．４２。

化合物Ｃ３

：

淡黄色固体；ｍ．ｐ．

１２４．０～１２５．３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１　

７３４，１　２７１，１　０８７，９３５，７４６　ｃｍ－１；１　

Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）

：δ＝６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３　Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３　Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　

Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７　

Ｈｚ），８．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７　Ｈｚ）；１３　

Ｃ－ＮＭＲ（７５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）

：δ＝１０７．１４，１２１．８２，１２３．１７，１２７．２６，１３４．２１，１３６．００，１３６．６２，１５０．２１，１５０．７８，１６３．５５。

化合物Ｃ

４

： 淡黄色固体；ｍ．ｐ．

１３０．６～１３２．７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１　７１９，９３５，７５１　ｃｍ－１；１　

Ｈ－ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ

＝６．３６～６．３７（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，１４．４　Ｈｚ），７．０６～７．１８（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４　

Ｈｚ），９．２１～９．２５（１Ｈ，ｍ）；１３　

Ｃ－ＮＭＲ（７５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）

：δ

＝１０６．６２，１１０．９５，１１６．９８，１２１．６９，１２２．１６，１２４．２１，１２７．１０，１３３．６０，１３６．２２，１５０．３８，１５９．２６。

化合物Ｃ

５

： 白色固体；ｍ．ｐ．

１００．６～１００．８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１　７３４，９３０，７６２　ｃｍ－１；１　

Ｈ－ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ

＝６．６０～６．６１（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１　

Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），７．３４～７．４０（３Ｈ，ｑ）

，７．６９（１Ｈ，ｓ）；１３　

Ｃ－ＮＭＲ（７５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）

：δ＝１０６．８１，１１２．２１，１１９．６１，１２１．９３，１２７．１７，１３３．８９，１３６．１３，１４３．７９，

１４７．２５，１５０．００，１５６．６４。 化合物Ｃ

６

： 黄色固体；ｍ．ｐ．

１１３．７～１１５．８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：１　７１９，９３５，７６７　ｃｍ－１；１　

Ｈ－ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ

＝６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３　Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），７．１７～７．２１（３Ｈ，ｍ），７．

３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｑ），７．９８～７．９９（１Ｈ，ｑ）；１３　

Ｃ－ＮＭＲ（７５　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）

：δ＝１０６．７８，１２１．６９，１２７．１４，２

５５

李银龙，等．（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯类化合物的合成及其ＩＤＯ抑制活性研究１２８．０８，１２９．６１，１３２．０１，１３３．７０，１３４．８３，１３６．１７，

１５０．３８，１６０．３６。

ＩＤＯ活性检测体系的建立　本研究检测了纯化的ｒｈＩＤＯ的活性，通过酶反应进程曲线和Ｌ－犬尿氨酸标准曲线，测得最常用的ＩＤＯ抑制剂１－ＭＴ的ＩＣ５０为３５１μｍｏｌ／Ｌ，与文献报道（ＩＣ５０３

８０μｍｏｌ／Ｌ）

［１５］

相似，并且具有重复性，因此我们可以确定本研究的ＩＤＯ活性检测体系已经成功建立，可用于Ｉ

ＤＯ抑制剂的筛选工作。 ＩＤＯ抑制活性粗筛　（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯类化合物Ｃ１～Ｃ６的ＩＤＯ抑制活性如图１所示，化合物Ｃ３、Ｃ４和Ｃ５具有较好的ＩＤＯ抑制活性，均优于１－ＭＴ

。

图１　（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯化合物ＩＤＯ抑制活性初筛

Ｆｉｇ　

１　Ｔｈｅ　ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｏｆ　ＩＤＯ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｂｉｌｉｔｉｅｓｏｆ（Ｅ）－４－（ｂｅｔａ－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ　ｅｓｔｅｒ　ｃｏｍｐ

ｏｕｎｄｓ 化合物ＩＣ５０的测定　测试（Ｅ）－４－（β

－溴乙烯基）苯酚酯化合物（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５）ＩＤＯ抑制活性的ＩＣ５０数据，发现这些化合物具有中等活性，ＩＣ５０数据优于１－ＭＴ（

表２）。表２　活性化合物ＩＣ５

０数据Ｔａｂ　２　ＩＣ５０ｖａｌｕｅｓ　ｏｆ　ａｃｔｉｖｅ　ｃｏｍｐ

ｏｕｎｄｓ

讨 论

ＩＤＯ参与了多种生理和病理的免疫调节，

与人类多种重大疾病密切相关。ＩＤＯ是色氨酸代谢生成犬尿氨酸途径的关键酶，同时对Ｔ细胞有调节作

用，主要通过降低色氨酸的低浓度和提高色氨酸的

代谢产物，进而直接或间接对Ｔ细胞产生影响［

１６］

。同时，ＩＤＯ与神经系统疾病有紧密的联系，其中Ｉ

ＤＯ和犬尿氨酸代谢途径在老年痴呆症发病过程中起到的重要作用［１７－１８

］；ＩＤＯ又与肿瘤的发生有着

密的联系，Ｍ

ｕｌｌｅｒ等［１９］

证明，肿瘤细胞中抑癌基因Ｂｉｎｌ发生突变失去活性后，会提高ＳＴＡＴ１和ＮＦ－

κ

Ｂ依赖的ＩＤＯ的表达。鉴于ＩＤＯ在免疫调控和多种疾病发生过程中的重要作用，ＩＤＯ抑制剂作为极具潜力的药物已引起广泛关注。现有的ＩＤＯ抑制剂主要分为：非竞争性抑制剂；反竞争性抑制剂，如海绵Ｎｅｏｐ

ｅｔｒｏｓｉａｅｘｉｇ

ｕａ提取物中分离得到的Ｅｘｉｇｕａｍｉｎｅ　Ａ［２０］

；竞争性抑制剂，主要通过吲哚环修饰得到［

２１］

，如苯并噻吩衍生物、苯丙呋喃衍生物等。对于ＩＤＯ抑制剂的研究，除从天然产物中提取分离并开展研究外，人们对化学合成的ＩＤＯ抑制剂的研究有着更深入的研究。有文献报道，无论在细胞水平还是在动物水平，色胺酮类化合物均具有高效的ＩＤＯ抑制活

性［２２］

。但迄今为止尚无药用的ＩＤＯ抑制剂，

因此筛选新型ＩＤＯ抑制剂，

并研究其体内活性、药代动力学、治疗作用以及不良反应等仍是一个值得探索的领域。

本研究所合成的（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯化合物，反应原料易得，反应条件适中，目标化合物收率较高，且在体外ＩＤＯ活性检测体系中证实其中的３个化合物有较好的ＩＤＯ活性抑制作用，优于常用ＩＤＯ抑制剂１－ＭＴ。这是首次报道β－溴乙烯苯酚酯衍生物具有ＩＤＯ抑制活性。

综上所述，本研究合成了（Ｅ）－４－（β－溴乙烯基）苯酚酯新型化合物，确定了其高效的ＩＤＯ抑制作用，可以考虑其作为药用ＩＤＯ抑制剂的前药进行后续研究，以期为肿瘤以及其他色氨酸代谢异常的疾病的治疗提供新的可能。

参　考　文　献

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ｌａｓ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄ　ｐ

ｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｘｐｒｅｓ　Ｐｕｒｉｆ，

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［１５］　Ｃａｄｙ　

ＳＧ，Ｓｏｎｏ　Ｍ．１－Ｍｅｔｈｙｌ－ＤＬ－ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，ｂｅｔａ－（３－ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）－ＤＬ－ａｌａｎｉｎｅ（ｔｈｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ａｎａｌｏｇ　ｏ

ｆｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ），ａｎｄ　ｂｅｔａ－［３－ｂｅｎｚｏ（ｂ）ｔｈｉｅｎｙ

ｌ］－ＤＬ－ａｌａｎｉｎｅ（ｔｈｅ　ｓｕｌｆｕｒ　ａｎａｌｏｇ　ｏ

ｆ　ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）ａｒｅ　ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ［Ｊ］．ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙ

ｓ．１９９１，２９１（２）：３２６－３３３．［１６］　Ｍｅｌｌｏｒ　ＡＬ，Ｍｕｎｎ　ＤＨ．ＩＤＯ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　

ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ：ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ａｎｄ　ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ　ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｎａｔ　ＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，４（１０）：７６２－７７４．

［１７］　Ｔｉｎｇ　

Ｋ，Ｂｒｅｗ　ＢＪ，Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ　ＧＪ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｑｕｉｎｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄｏｎ　ｈｕｍａｎ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ　ａ

ｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ：ｉｍｐ

ｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｎ－ｆ

ｌａｍｍａｔｉｏｎ，２００９，６：３６．［１８］　Ｒａｈｍａｎ　Ａ，Ｔｉｎｇ　

Ｋ，Ｃｕｌｌｅｎ　ＫＭ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎｑｕｉｎｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｔａｕ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙ

ｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　ＯＮＥ，

２００９，４（７）：ｅ６３４４．［１９］　Ｍｕｌｌｅｒ　ＡＪ，Ｄｕｈａｄａｗａｙ　

ＪＢ，Ｄｏｎｏｖｅｒ　ＰＳ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ａｎ　ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　

ｔａｒｇｅｔｏｆ　ｔｈｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｇ

ｅｎｅ　Ｂｉｎ１，ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ　ｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［

Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２００５，１１（３）：３１２－３１９．［２０］　Ｂｒａｓｔｉａｎｏｓ　ＨＣ，Ｖｏｔｔｅｒｏ　Ｅ，Ｐａｔｒｉｃｋ　ＢＯ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｘｉｇ

ｕａｍｉｎｅＡ，ａｎ　ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ－２，３－ｄｉｏｘｙｇ

ｅｎａｓｅ（ＩＤＯ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｓｏｌａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｍａｒｉｎｅ　ｓｐｏｎｇｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，２

００６，１２８（５０）：１６０４６－１６０４７．［２１］　Ｍｕｌｌｅｒ　ＡＪ，Ｍａｌａｃｈｏｗｓｋｉ　ＷＰ，Ｐｒｅｎｄｅｒｇ

ａｓｔ　ＧＣ．Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ

ｐａｔｈｏｌｏｇ

ｉｃａｌ　ｉｍｍｕｎｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｔｈｅｒ　Ｔａｒｇｅｔｓ，２００５，９（４）：８３１－８４９．

［２２］　Ｙａｎｇ　

Ｓ，Ｌｉ　Ｘ，Ｈｕ　Ｆ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　ｔｒｙｐｔａｎｔｈｒｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｓ　ｐｏｔｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ　２，

３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｌｅｗｉｓ　ｌｕｎｇ　

ｃａｎｃｅｒ（ＬＬＣ）ｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２０１３，５６（２１）：８３２１－８３３１．

（收稿日期：２０１４－０９－１６；

编辑：段佳）４

５５

对-叔丁基苯酚

Q/ZXJ 对-叔丁基苯酚企业标准 Q/ZXJ 001－2007 对－叔丁基苯酚

前言 对—叔丁基苯酚目前没有国家标准和行业标准，制定本企业标准作为组织生产和检验的依据。本标准附录A为资料性附录。 本标准于2007年6月首次发布并实施。 本标准自发布之日起，有效期限三年，到期应复审。 有效期限三年 本标准由淄博市旭佳化工有限公司提出。 本标准起草单位：淄博市旭佳化工有限公司。 本标准主要起草人：宗云光、于松年、潭春祥。

对－叔丁基苯酚 1 范围 本标准规定了对－叔丁基苯酚的要求、试验方法、检验规则以及标志、包装、运输和贮存。 本标准适用于以苯酚与叔丁醇为原料，经反应、水洗、结晶、离心分离、干燥后制得的对－叔丁基苯酚。该产品主要用作合成抗氧剂，也可用作橡胶、硝化纤维的稳定剂等。 分子式：C10H14O 分子量：150.22 2 规范性引用文件 下列文件中的条款通过本标准的引用而成为标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用与本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。 GB 190 危险货物包装标志 GB/T 191—2000 包装储运图示标志 GB/T 6678-2003 化工产品采样总则 GB/T 6679-2003 固体化工产品采样通则 GB/T 9722-1988 化学试剂气相色谱法通则 GB 6283 化工产品水分测定卡尔费休法 3 要求 对－叔丁基苯酚产品的控制项目指标应符合表１的要求。 表１ 4 试验方法 4.1 鉴别试验 鉴别试验与质量分数的试验同时进行，试样中与标样中对—叔丁基苯酚的保留时间相对差值不大于1.5%。 4.2 外观的测定 将试样置于玻璃表面皿中，目测。 4.3 对－叔丁基苯酚质量分数的测定 4.3.1 方法提要 气相色谱法：试样用甲醇溶解，用毛细管和FID检测器，对试样中的对－叔丁基苯酚进行气相色谱分离和测定，用带校正因子的面积归一法进行计算。 4.3.2 试剂与材料 ──对—叔丁基苯酚标样：已知准确含量，≥99.0%；

酚类化合物

酚类化合物主要来源于石油加工产品,煤焦油,煤液化油,三者中酚类化合物的组成具有很大的相似性。煤焦油,煤液化油中主要的含氧酸性物质即为酚类化合物,其含量受煤种,工艺条件影响很大,低温馏分段中的酚含量较高,质量分数可达30%以上,如此高的酚含量会显著增加后续过程的氢耗量,导致生产成本的增加;此外,酚类化合物的不稳定性不利于油品的存储与运输;酚类化合物作为一种重要的有机中间体和生产原料而被广泛应用到各大领域,因而具有相当大的市场需求和应用价值。然而,我国市场每年的酚类供应都存在较大缺口,随着国家对煤炭资源利用的愈发重视,从煤焦油和煤液化油产品中提取酚类化合物不仅符合国家能源战略的需求,也是挖掘煤焦油和煤液化油的潜在价值。 一、目前获得酚类的方法 酚类物质最初发现于蔬菜,水果,谷物等植物中,如生育酚,儿茶素,白黎芦醇,芝麻林酚,大豆黄素等等,这些天然的酚类化合物大多具有抗氧化性,可以延缓衰老,对于癌症也有一定的抵制作用,所以其医药上的应用潜力越来越得到人们的重视。 煤液化油中提取酚类化合物的原因有一下几点: 1)人们在煤焦油和液化油产品的加工过程中发现,酚类化合物由于其具有特殊的结构特点,会影响油品的安定性[3, 4]、煤液化工艺中的循环溶剂性能[5],因此分离出煤焦油或液化油中的酚类物质将有助于油品的存储,运输,及优化工艺结构。 2)酚类化合物具有弱酸性,是煤焦油液化油中含氧化合物[6]的主要组成部分。在后续加工过程中,高的酚含量将显著增加氢耗量,氢气在合成工业中是一种贵重的原料,这无疑会提升生产的成本。 3)酚类化合物是一种高附加值产品,表1-5 为典型酚类化合物的用途[1],可见酚类化合应用范围非常广,涉及医药、农药、有机合成等等,与人们的生活和工业生产密切相关。从油品中分离酚类化合物将大大增加煤加工产品的附加值,具有很高的经济效益。 4)随着工业的发展,石化能源的消耗带来了巨大的含酚废水排放量[7, 8],是世界上主要的污染物之一,已经严重威胁到人们的生活,健康及安全。由于现行的工艺条件限制,在油品加工过程中会产生的大量含酚废水需要处理,增加生产成本,还会污染环境,与绿色工艺的要求相差甚远,急需对其加以改进。如果能从源头萃取分离出绝大部分的酚类化合物,既不会对后续加工产生负面影响,又能简化工艺流程,

对叔丁苯酚

对叔丁苯酚化学品安全技术 说明书 第一部分：化学品名称化学品中文名称：对叔丁苯酚 化学品英文名称：p-tert-butylphenol 中文名称2：4-叔丁基苯酚 英文名称2：4-tert-butylphenol 技术说明书编码：743CAS No.： 98-54-4 分子式： C 10H 14O 分子量：150.21第二部分：成分/组成信息 有害物成分含量CAS No. 第三部分：危险性概述健康危害：本品对眼、皮肤、粘膜有刺激作用；对皮肤有致敏性。皮肤接触可引起皮炎。反复接触本品可引起白斑病，白斑除发生于手背、腕部等皮肤暴露部分外，亦可出现于非暴露部位皮肤，有时呈对称性。动物实验证实本品经口或经呼吸道染毒均可引起皮肤白斑。 燃爆危险：本品可燃，有毒，具刺激性，具致敏性第四部分：急救措施皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。第五部分：消防措施危险特性：遇明火、高热可燃。受高热分解, 放出刺激性烟气。与氧化剂能发生强烈反应有害燃烧产物：一氧化碳、二氧化碳。灭火方法：采用泡沫、干粉、二氧化碳、砂土灭火第六部分：泄漏应急处理应急处理：隔离泄漏污染区，限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴防尘面具（全面罩），穿防毒服。小量泄漏：用洁净的铲子收集于干燥、洁净、有盖的容器中。大量泄漏：收集回收或运至废物处理场所处置。第七部分：操作处置与储存 有害物成分 含量 CAS No.: 对叔丁苯酚 98-54-4

苯酚 性质、用途与生产工艺

苯酚性质、用途与生产工艺 概述 苯酚(英文Phenol)又称石炭酸，分子式C6H5OH，常温下纯净的苯酚是无色针状晶体，具有特殊的气味(与浆糊的味道相似)，酸性极弱(弱于碳酸)，熔点是43℃，凝固点40.9℃，比重1.071，沸点182℃，燃点79℃。露置在空气中因小部分发生氧化而显粉红色，在有氨、铜、铁存在时会加快变色，在潮湿空气中，吸湿后，由结晶变成液体。常温时苯酚含水27％就成为均匀液体，随含水率继续增加，液体分二层，上层为苯酚在水中溶液；下层为水在苯酚中溶液。苯酚含水时其凝固点急剧下降。含水1％凝固点为37℃，含水5％凝固点为24℃。苯酚剧毒，空气中最大允许蒸汽浓度0.005mg/L，其浓溶液对皮肤有强烈的腐蚀性，如果不慎沾到皮肤上，应立即用酒精洗涤。实验室可用溴(C6H5—OH + Br2 = C6H2(Br3)—OH + 3HBr生成白色沉淀2，4，6－三溴苯酚,十分灵敏)及FeCL3(6C6H5OH+FeCL3 →H3[Fe（C6H5O）6] ＋3HCl生成〔Fe(C6H5O)6]3-络离子呈紫色)检验． 溶解性 室温微溶于水，能溶于苯及碱性溶液，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、甘油、丙三醇、冰醋酸等有机溶剂中，难溶于石油醚。在水中的溶解度为：11℃时为4.832％；35℃时为2.360％；58℃时为7.330％；77℃时为11.830％；84℃时苯酚与水可以任意比例混溶。 水中溶解度(g/100ml) 不同温度(℃)时每100毫升水中的溶解克数: 8.3g/20℃;混溶/40℃ 与浓溴水的反应 苯酚与溴水的取代反应，由于苯酚能溶解难溶于水的三溴苯酚，为了防止没有反应完的苯酚对三溴苯酚的溶解作用，实验时要使用浓溴水，最好用饱和溴水。同时，苯酚水溶液要尽量稀一些。实验时还应注意控制溴水的用量，因过量的浓溴水会跟三溴苯酚反应生成黄色沉淀，因此，溴水的量也不要过多。当出现白色沉淀时，立即停止加溴水，如果改向溴水中滴加苯酚，生成

叔丁基对苯酚的制备工艺

4-叔丁基苯氯磺酸酯的合成试验报告 一、目的 在实验室验证、优化4-叔丁基苯氯磺酸酯的合成工艺路线。 二、原理 主反应： OH NaOH ONa 2 OSO 2CL SO 2CL ONa 付反应： OH OH SO 22 CL 三、物化数据 四、合成步骤及反应现象 1． 在500ml 的四口烧瓶中加入96%的氢氧化钠10.5克（0.25mol ），40ml 的水，37.6克叔 丁基对苯酚（0.25mol ），搅拌加热至100℃直至酚溶解。 实验现象：酚盐的的制备时，注意反应液是否完全溶解于水溶液中，保证酚完全生成钠盐。反应液应为黄绿色透明状，并有泡沫产生。 2． 溶解后等温度稍降，加入正辛烷200ml 并加装分水器，搅拌下加热至回流，分水3小时。 3． 将水分完全除尽，大约蒸去10ml 的正辛烷，剩余物降温至室温备用。 实验现象：分水时一定将水分完全除尽，约为3~4小时，分完水后反应液呈乳白色泡沫状固体。 4． 将剩余物预冷至- 40℃以下，然后在滴液漏斗中加入33.75克磺酰氯（0.25mol ），搅拌下 缓慢滴加，并控制温度在- 35℃以下，反应约4小时。 实验现象：成酯反应的反应温度尽可能在-35℃以下，温度高易反应生成付产物，反应完成后升温到室温反应液呈黄色粘稠液体，内有白色沉淀。 5． 反应完成后升温至室温，反应液进行减压抽滤（抽滤过程很慢），滤液先蒸去正辛烷后

再进行减压蒸馏并收集100~130℃/1mmHg的馏分。 实验现象：馏出液为淡黄色透明油状物，4℃静止过夜有白色针状晶体产生。6．馏出液4℃静止过夜，析出白色固体，过滤，取样分析。 7．滤液再进行减压蒸馏，并收集114~116℃/1mmHg的馏分，取样分析。 实验现象：产品为淡黄色透明油状物。 由于反应1、4反应温度较高，致使反应收率较低。 在-35℃以下反应，收率可以达到60%。 六、检测结果： 实验1取样进行HNMR检测，结果附后。 七、小试工艺流程图

生产苯酚新工艺详细介绍

1.以N 2O 为氧化剂 Solutia 公司(原Monsanto 公司)和俄罗斯Boreskov 催化研究院共同开发了AlphOx 工艺 。该工艺以改性的ZSM 一5分子筛为催化剂，采用己二酸装置副产的N 20为氧化剂，以苯为原料直接合成苯酚。以苯计的苯酚收率为0.4 kg ／ (kg ·h)，即苯酚选择性可达37％。但在Solutia 公司位于美国佛罗达州Pensacola 的示范装置，催化剂的活性较差，且寿命只能持续24 h ，苯酚选择性小于30％因此要实现工业化尚存在许多问题。 Gopalakrishnan 等通过湿法研磨改进了Fe —ZSM 一5催化剂，得到了晶粒大小接近220 nm 的催化剂，虽然选择性只略有提高，催化剂寿命大幅度延长，在440 ℃下反应3 h 后，催化剂失活率为33％ ，较之原失活率(87％)有很大的改进：以N 2O 为氧化剂，需要保证其来源充足，气态N 20的生产、储存和使用都 很方便，单独生产价格很高，凡现在没有较成熟的原位生产技术。中试结果表明，催化剂的连续运转周期较短，苯酚选择性较低 。因此，以N 2O 为氧化剂的苯一 步氧化法的应用和推广受到限制。 2.以H 2O 2为氧化剂 用H 202 为氧化剂，惟一的副产物足H 2O ，原子经济性高(83．9％)，对环境 没有污染，H 202是一种清洁型氧化剂。以H 202为氧化剂的苯一步氧化法的关键在 于如何最大限度地提高笨酚的选择件和H 2O 2 的有效利用率。因为H 2O 2 极易分解损失，而且与苯相比苯酚更易被氧化成醌类和焦油类等物质。 Peng 等硼设计了离子液体一水 相反应体系，十二烷基磺酸铁催化剂和苯溶于离子液体相，H 202和水成一相，反应生产的苯酚可进入水相，避免在离子液体 相中被深度氧化，苯的转化率达54％ ，苯酚的选择性几乎达100％ ，而且包含催化剂的离子液体相和水相分离简便，可实现含催化剂离子液体的重复使用。Liu 等 利用微乳液催化有效实现了苯氧化合成苯酚，使苯酚的选择性达剑92．9％ ，H 2O 2的有效利用率达93．1％ Molinari 等采用PDMS 膜和NaX —PDMS 膜反应装置研究厂苯与H 202 的氧化 反应，反应体系分成两相，苯酚的选择性接近100％ ：尽管苯转化率很低，仅为1％左右，但在苯氧化合成苯酚体系中引入膜催化反应的思路很值得借鉴。 3.仲丁基苯法 仲丁基苯法以乙烯装置和炼厂气的副产物中的正丁烯为原料，与苯发生烷基

12固定污染源 酚类化合物

北京雪迪龙科技股份有限公司作业指导书 固定污染源中酚类化合物的测定 第1版 SDL-SOP-012 编制人/日期： 审核人/日期： 批准人/日期：

固定污染源中酚类化合物的测定 4-氨基安替比林分光光度法 1适用范围 1.1本标准适用于固定污染源有组织排放和无组织排放的酚类化合物测定 1.2在无组织排放样品分析中，当采样体积为60L，吸收液体积为20mL时，直接比色测定酚类化合物的检出限为0.003mg/m3，定量测定的浓度范围为0.083-6mg/m3，萃取比色法测定酚类化合物的检出限为0.003mg/m3，定量测定的浓度范围为0.0083-0.17mg/m3。 在有组织排放分析中，当采样体积为10L，吸收液体积为50ml，用蒸馏-直接比色法测定酚类化合物的检出限为0.3mg/m3，定量测定浓度范围为1.0-80mg/m3 2定义 酚类化合物指在苯环结构中具有羟基取代基的化合物总称，在本标准规定条件下所测得的时能与1-氨基安替比林反应生成有色的酚类化合物，均以苯酚计。 3方法原理 用氢氧化钠吸收液采集样品，在pH=10.0±0.2、有铁氰化钾存在的情况下，酚类化合物与4-氨基安替比林反应，生成红色的安替比林染料，根据颜色的深浅进行比色测定。 4 试剂和材料 4.1浓盐酸 4.2浓磷酸 4.3浓氨水 4.4碘化钾 4.5溴化钾 4.6硫酸铜 4.7氯化氨 4.84-氨基安替比林 4.9铁氰化钾 4.10三氯甲烷 4.11氢氧化钠吸收液c=0.1mol/l 4.12 盐酸；（1+1） 4.43 盐酸：（1+9） 4.14磷酸：（1+9） 4.15 硫酸铜溶液：c=100g/l 4.16氨-氯化铵缓冲液： pH =10.0±0.2 称取20.0g氯化铵溶于100.0ml浓氨水中，密塞，3-5℃下保存，使用一周。4.17 4-氨基安替比林溶液A：c=20.0g/l

苯酚和丙酮的生产

编号：No.28 课题：苯酚和丙酮的生产 授课内容： ●苯酚和丙酮生产反应原理 ●苯酚和丙酮生产工艺流程 知识目标： ●了解苯酚和丙酮的主要用途 ●掌握以丙烯和苯为原料生产苯酚和丙酮反应原理 ●掌握以丙烯和苯为原料生产苯酚和丙酮工艺流程 能力目标： ●分析以丙烯和苯为原料生产苯酚和丙酮反应模式 ●分析和判断主副反应程度对反应产物分布的影响 思考与练习： ●苯酚和丙酮生产过程所用催化剂组成和特点 ●影响苯酚和丙酮生产反应过程的主要因素 ●苯酚和丙酮生产工艺流程的构成 授课班级： 授课时间：年月日

第二节苯酚和丙酮的生产 一、概述 1．苯酚、丙酮的性质和用途 苯酚俗名石炭酸，为无色针状或白色块状有芳香味的晶体。当接触光或暴露在空气中时，有逐步转为红色的趋势，如有碱性物质存在时，可加速这一转化过程。苯酚溶解于乙醇、乙醚、氯仿、甘油、二硫化碳中，在室温下稍溶于水，几乎不溶于石油醚，65.5℃时，苯酚和水可以任意比例互溶。苯酚的毒性程度为极度危害介质类，对各种细胞有直接损害，对皮肤和粘膜有强烈腐蚀作用，工作场所苯酚最高允许浓度为5ppm。 苯酚是生产染料、医药、炸药、塑料等的重要原料。 丙酮是无色、透明、易燃、易挥发的液体，具有特殊刺激性气味，略甜。与水、乙醇、二甲基甲酰胺、氯仿、乙醚及大多数油品互溶。在空气中爆炸极限为 2.56～13％，空气中允许浓度0.40mg／L。 丙酮是重要的有机溶剂，同时又是表面活性剂、药物、有机玻璃、环氧树脂的原料。 2．苯酚、丙酮的生产方法 条件下分解成苯酚和丙酮，此法是当前工业上生产苯酚和丙酮的主要方法。 二、苯酚、丙酮的生产原理 由异丙苯氧化生成苯酚、丙酮分两步完成，首先由异丙苯氧化生成过氧化氢异丙苯，然后经分解即得苯酚、丙酮。 （一）过氧化氢异丙苯的生成 1．主、副反应 主反应：

苯酚合成路线

苯酚合成路线 合成苯酚的方法主要有磺酸盐碱熔法、氯苯水解法、环己酮一环己醇法、甲苯一苯甲酸法、异丙苯氧化法、苯直接氧化法、直接加成法等生产方法；其中异丙苯法是目前世界上生产苯酚最主要的方法，其生产能力约占世界苯酚总生产能力的92%。化学发展方向是向绿色化学前进，苯直接氧化法，尤其是催化剂催化法符合绿色化学的要求是研究的重点，近来也取得了一定的成绩．关键词：苯酚，合成 苯酚及其同系物存在与煤焦油中，可以用ＮaＯＨ溶液从各馏分中提取出来．但是这远远不够工业上用的，促使科研工作者找合成方法．人们开始采用化学方法含成苯酚，最早的苯酚化学合成工艺是1923年由美国孟山都公司首次研究开发成功的苯磺化法，于该方法腐蚀性强以及污染严重等原因，目前已经基本上被淘汰。后来又有新的合成方法出现如：氯苯水解法，环己酮一环己醇法，甲苯一苯甲酸法、异丙苯氧化法．目前主要的合成方法是异丙苯氧化法． 磺酸盐碱熔法 把加热到１７０℃的苯蒸汽通如浓硫酸中，一部分苯磺化产生苯磺酸，一部分苯把生成的水带出． 生成的苯磺酸用亚硫酸钠中和，得到的苯磺酸钠与氢氧化钠一起熔融，生成苯酚钠： 在苯酚钠的水溶液中通如二氧化硫，就得到苯酚： 亚硫酸钠在生产过程中循环利用．这是使用较早的方法，流程复杂，操作麻烦，原子利用率低，利用率只有36. 7%；在生产过程中产生大量的二氧化硫，而且由于过程中大量使用酸和碱，设备腐蚀严重，每年均需要更换部分设备，维修费用大． 氯苯水解法 苯蒸汽、氯花氢和空气在２３０℃下通过催化剂，可以得到用做原料的氯苯： 氯苯在４２５℃一定压力和催化剂存在下用过热的水蒸气水解，可产生苯酚和氯花氢： 此方法对设备要求不高，生产成本较低．原料的生产可以在常压，不太高的温度下进行．而且氯化氢可以循环利用．但是该反应第二不要在高温下进行，反应需要消耗大量的酸和氢氧化钠，对设备腐蚀严重，苯酚收率不高，原子利用率为61. 6%． 环己酮一环己醇法 此法分三步进行，（１）苯加氢通常用Ni/A1z0，或reney－ni作催化剂，反应在200一250℃和0. 03一5. 5 MPa下进行 环己烷氧化为环己酮和环己醇的混合物氧化反应的反应温度为155℃，压力为1一1. ５ MPa

苯酚的工业生产合成路线

四、简述制备以下产品的工艺过程，并写出反应方程式 C l SO 3H N H 2 SO 3H 答：氯苯用过量的98%的硫酸在100℃左右进行一磺化，生成4-氯苯磺酸，向磺化液中加入稍过量的98%的发烟硝酸进行一硝化，得3-硝基-4-氯苯磺酸，后者在水介质中与亚硫酸氢钠进行磺基置换氯的反应，得2-硝基苯-1，4-二磺酸，最后经硝基还原，即得到2- 氨基苯-1，4-二磺酸（即苯胺-2，5-双磺酸）。其合成路线如下： C l C H 3SO 3H C l NO 2 SO 3H SO 3H NO 2SO 3H SO 3H N H 2 SO 3H 五、总结苯酚的工业生产曾用过哪些合成路线，写出反应方程式，标明分别属于哪类单元反应，指出各种路线的优缺点。 答：1、异丙苯法： CH 2CHCH 3C CH 3CH 3H C-烷化 氧化 C CH 3 CH 3O OH OH 酸性重排 分解 此法优点是，原料费用低，排放废液很少。但此法必须与石油化工相结合，利用石油馏分裂解时产生的丙烯进行大规模生产。 2、苯的磺化-碱熔法：

SO 3 H O H 磺化水解(碱熔) 此法的优点是技术要求不高、苯酚质量好。缺点是消耗大量的硫酸和氢氧化钠，废液多，工艺落后。 3、氯苯的气固相接触催化水解法： C l O H 氯化气固相接触催化水解 此法与苯用氯化氢的氧化氯化法生产氯苯相结合，理论上只消耗苯，但由于两步反应的单程转化率都比较低，反应混合物的分离和后处理相当复杂，并且有大量含酚废水需处理。 4、氯苯的高压液相碱性水解法： C l O H 氯化高压液相碱性水解 此法的缺点是消耗大量的氯气和氢氧化钠，并且需要使用耐高温、高压的管式反应器。 5、苯甲酸的氧化-脱羧法： O H C O O H 氧化氧化-脱羧CH 3 此法的优点是以甲苯为起始原料，苯甲酸可在一个反应器完成氧化和脱羧反应，不需要依赖石油化工，缺点是有副产的焦油废渣需处理，成本高于异丙苯法。 重氮盐的脱氮反应也可以制取酚类，但常用于制取萘酚蒽酚等；苯的直接氧化制苯

4-叔丁基苯酚

1、物质的理化常数 国标编号: 61701 ＣＡ Ｓ: 98-54-4 中文名称: 4-叔丁基苯酚 英文名称: 4-tert-butylphenol 别名: 对叔丁苯酚 分子式: C10H14O；(CH3)3CC6H4OH 分子 量: 150.21 熔点: 98℃ 沸点：237℃ 密度: 相对密度(水=1)0.91(1 蒸汽压: 97℃ 溶解性: 微溶于水，溶于丙酮、甲醇、苯 稳定性: 稳定 外观与性 状: 白色针状结晶，有轻微的苯酚臭味 危险标记: 14(有毒品) 用途: 是生产对叔丁基酚甲醛树脂的重要原料，也用于合成油溶性酚甲醛树脂、合成橡胶的增塑剂、油漆的添加剂，医药上用于生产驱虫剂等 2.对环境的影响 该物质对环境可能有危害，对此应给予特别注意。 一、健康危害 侵入途径：吸入、食入经皮吸收。 健康危害：本品对眼、皮肤、粘膜有刺激作用；对皮肤有致敏性。皮肤接触可引起皮炎。反复接触本品可引起白斑病，白斑除发生于手背、腕部等皮肤暴露部分外，亦可出现于非暴露部位皮肤，有时呈对称性。动物实验证实本品经口或经呼吸道染毒可引起皮肤白斑。 二、毒理学资料及环境行为

急性毒性：LD503250mg/kg( 大鼠经口)；2520mg/kg(兔经皮) 刺激性：家兔经眼：250ug(24小时)，重度刺激。家兔经皮：500mg(24小时)，轻度刺激。 危险特性：遇明火、高热可燃。与氧化剂能发生强烈反应。受高热分解，放出刺激性烟气。 燃烧(分解)产物：一氧化碳、二氧化碳。 3.现场应急监测方法 4.实验室监测方法 气相色谱法《环境监测资料，1986(1-2)》中国环境监测总站 5.环境标准 前苏联(1975)水体中有害物质的最大允许浓度 3.2mg/L 6.应急处理处置方法 一、泄漏应急处理 隔离泄漏污染区，限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴自吸过滤式防尘口罩，穿防毒服。小量泄漏：用洁净的铲子收集于干燥、洁净、有盖的容器中。大量泄漏：收集回收或运至废物处理场所处置。 二、防护措施 呼吸系统防护：空气中粉尘浓度超标时，佩戴自吸过滤式防尘口罩。 眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。 身体防护：穿防毒物渗透工作服。 手防护：戴橡胶手套。 其它：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作毕，彻底清洗。单独存放被毒物污染的衣服，洗后备用。保持良好的卫生习惯。 三、急救措施

苯酚及酚类专题训练1

苯酚及酚类（一） 班级：_________________，姓名：___________________。 1.下列化合物中，属于酚类的是（） A.B. C.D. 【详解】 酚类：羟基(-OH)与芳烃环(苯环或稠苯环)直接相连形成的有机化合物； A、，虽然有苯环，但是羟基与苯环侧链上的碳相连，属于醇类，故A不符合题意； B、，羟基直接与苯环相连，属于酚类，故B符合题意； C、，没有苯环，属于醇类，故C不符合题意； D、，没有苯环，属于醇类，故D不符合题意； 故答案为：B。 2.下列有关苯酚的叙述中正确的有（C） ①纯净的苯酚是粉红色晶体，温度高于65℃时能与水以任意比例互溶；②苯酚沾在皮肤上应用酒精清洗；③苯酚有毒，不能配成洗涤剂和软膏；④苯酚比苯更易发生苯环上的取代反应；⑤苯酚可使紫色石蕊溶液变红；⑥苯酚易被空气氧化；⑦苯酚既可以和H2发生加成反应，又可以和溴水发生取代反应；⑧苯酚能与氯化铁溶液反应生成紫色沉淀。 A.2个 B.3个 C.4个 D.5个 3.能说明苯环对羟基有影响，使羟基变得活泼的事实是（） A.苯酚能和溴水迅速反应 B.液态苯酚能和钠反应放出H2 C.室温时苯酚不易溶于水 D.苯酚的水溶液具有酸性 【详解】 A．苯酚能和溴水迅速反应，是由于羟基对苯环的影响，A错误； B．苯酚和醇类都含有羟基，都能与钠反应生成氢气，不能说明苯环对羟基有影响，B错误；C．溶解性属于物理性质，与化学性质无关，C错误； D．苯环对羟基有影响，比醇类易电离，具有酸性，D正确； 故选D。 4.下列四种变化中，有一种变化与其他三种变化类型不同的是（） A.CH4+Cl2CH3Cl+HCl B.CH3CH2OH+HBr CH3CH2Br+H2O C.CH3CH2CH2Br+NaOH CH3CH=CH2↑+NaBr+H2O

叔丁基苯

叔丁基苯 C6H5（CH3）3 CAS登记号：98-06-6中文名称：叔丁基苯；2-甲基-2-苯基丙烷 RTECS号：CY9120000 UN编号：2709 EC编号：202-632-4 英文名称：tert-Butylbenzene；2-Methyl-2-phenylpropane 原中国危险货物编号：33540 分子量：134.22 化学式：C10H14；C6H5C(CH3)3 危害/接触 类型 急性危害/症状预防急救/消防 火灾高度易燃。 禁止明火，禁止火花和禁止吸 烟。干粉,水成膜泡沫，泡沫，二氧化碳。 爆炸 蒸气/空气混合物有爆炸 性。密闭系统，通风，防爆型电气 设备与照明。防止静电荷积聚 （例如，通过接地）。不要使 用压缩空气灌装、卸料或运 转。使用无火花手工工具。 着火时喷水保持料桶等冷却。 接触 严格作业环境管理！避免孕妇 接触！ # 吸入咳嗽，咽喉痛，头晕，倦睡。 头痛，恶心。神志不清。 通风，局部排气通风或呼吸防 护。 脱离现场至空气新鲜处。如呼吸 困难，给输氧。就医。 # 皮肤皮肤干燥，发红。防护手套。脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。 # 眼睛发红，疼痛。护目镜。提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医 # 食入灼烧感。腹部疼痛。（另见 吸入） 工作时不得进食、饮水或吸 烟。 饮足量温水，催吐。就医。 泄漏处置大量泄漏时，撤离危险区域！向专家咨询！转移全部引燃源。通风。将泄漏液收集在可密闭的容器中。用砂土或惰性吸收剂吸收残液，并转移到安全场所。不要冲入下水道。不要让该化学品进入环境。个人防护用具：自给式呼吸器。 包装与标志 联合国危险性类别：3 联合国包装类别：Ⅱ 中国危险性类别：第3类易燃液体中国包装类别：Ⅱ

苯酚丙酮生产工艺流程

苯酚丙酮制作工艺统计，世界上90%以上的苯酚采用异丙苯法生产。其工艺步骤是:苯和丙烯反应得到异丙苯;异丙苯经氧气或空气氧化，生成过氧化氢异丙苯(CHP);CHP分解生成苯酚和丙酮。该方法以KBR公司的苯酚法工艺最为典型。除从异丙苯生产高纯度苯酚和丙酮外，还回收副产物α-甲基苯乙烯(AMS)和苯乙酮(AP)。在该工艺中，异丙苯用空气氧化成CHP的效率高达95%以上，CHP被浓缩，并在酸催化剂存在下高产率(大于99%)地分解为苯酚和丙酮。AMS加氢为异丙苯，用于循环氧化或回收。带有AMS加氢的流程，吨异丙苯可生产1吨苯酚和吨丙酮。KBR苯酚工艺具有低能耗、低原材料消耗、低生产费用和低排放污染的特点。现已采用该工艺建设了30套生产装置，生产苯酚总能力超过280万吨/年。20世纪90年代底，Aristech公司和壳牌化学公司采用该工艺分别在美国建成10万吨/年和万吨/年装置，中国石化上海高桥分公司也引进了这一工艺。采用该工艺生产的苯酚占世界能力的50%以上。埃克森美孚公司还开发了由过氧化氢异丙苯(CHP)制取苯酚的催化精馏技术，塔器催化剂床层中采用Zr-Fe-W氧化物固体催化剂，转化率可达100%，苯酚和丙酮选择率高，而4-异丙苯基苯酚、α-甲基苯乙烯(AMS)二聚物及焦油等高沸点的联产杂质数量很少。该工艺对苯酚的选择性为%，稍低于采用硫酸为催化剂的传统工艺。反应器催化剂床层操作条件为:50~90、34Kpa、液时空速4h-1。联产物α-甲基苯乙烯和苯乙酮的选择性分别为%和%。该催化精馏工艺有效地将反应热用于丙酮精馏过程，将反应过程和精馏过程结合在一起，降低了能耗和投资。由于采用固体酸催化剂代替通用的硫酸催化剂，可免除产物的中和过程。甲苯-苯甲酸法先将甲苯液相氧化为苯甲酸，苯甲酸再转化为苯酚。具有甲苯原料来源广泛、流程简单等优点。目前采用的异丙苯法存在联产大量丙酮(丙酮和苯酚产率比为:1)问题，同时苯酚需精制而耗用能源。现正在开发苯直接氧化制苯酚的一步反应法。日本研究人员开发了利用贵金属催化剂的一步法工艺。首诺(Solutia)公司开发了采用一氧化二氮为氧化剂使苯直接催化氧化为苯酚的一步法工艺。最近日本先进工业科技国家研究院(AIST)开发了由苯一步法合成苯酚工艺，而常规工艺从苯开始需三个步骤，并且产生需处埋的废酸。AIST的工艺使用不锈钢外管和多孔α-氧化铝内管组成的反应器，关键元件是厚1μm的钯膜催化剂，用化学蒸气沉积法涂复在氧化铝管的外侧。膜由AIST与丸善石化公司和NOK公司共同开发。反应器置于加热至150~250的加热炉内，苯和氧气流过氧化铝内管，压力的氢气沿管外侧通过。氢被吸附在膜上，在此被离解和活化，然后通过氧化铝管内表面，活化的氢捕集管子内表面上的氧分子，生成活化的氧，活化的氧与苯环的双键反应通过苯环氧化物由苯生成苯酚。实验室中，在转化率低于3%时，生成苯酚的选择性大于90%。10%~15%转化率时，选择性大于80%。苯酚产率为每千克催化剂千克/时，随着工艺过程的改进，预计转化率还可提高。

酚类化合物

酚类化合物 (一)主要化合物及其食物来源 酚类化合物包括了一类有益健康的化合物，其共同特性是分子中含有酚的基团，因而具有较强的抗氧化功能。根据分子组成的不同，植物性食物中的酚类化合物分为简单酚、酚酸、羟基肉桂酸衍生物及类黄酮。常见的酚类化合物有： 1.简单酚又称一元苯酚，如水果中分离出的甲酚、芝麻酚、桔酸(gallicacid)。 2.酚酸主要有香豆酸(coumaricacid)、咖啡酸(caffeicacid)、阿魏酸(ferulicacid) 和绿原酸(chlorogenicacid)等。 3.类黄酮(flavonoids)，又称黄酮类化合物，包括黄酮、槲皮素、黄酮醇、黄烷醇、黄烷酮等。 4.异黄酮异黄酮广泛存在于豆科植物中，黄豆中所含异黄酮有：染料木苷元(三羟基异黄酮，又称金雀异黄素)、大豆苷元(二羟基异黄酮)、大豆苷、染料木苷、大豆黄素苷以及上述三种苷的丙二酰化合物。 5.茶多酚主要由5种单体构成，分别是表没食子儿茶素一没食子酸酯(EGCG)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素一没食子酸酯(ECG)、儿茶素(CA)和表儿茶素(EC)。其中，EGCG的含量最高，被认为是茶多酚生物学活性的主要来源。(二)生物学作用 酚类化合物与人体健康关系的研究多集中在槲皮素、大豆异黄酮、茶多酚的生物学作用方面。现将其主要的保健功能综述如下： 1.抗氧化作用植物中所含的多酚化合物是重要的抗氧化剂，可以保护低密度脂蛋白免受过氧化，从而防止动脉粥样硬化和体内过氧化反应的致癌作用。 2.血脂调节功能大豆异黄酮可以降低胆固醇，含这种成分的大豆蛋白可使动物的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白以及胆固醇降低30％～40％。茶多酚可减少肠内胆固醇的吸收，降低血液胆固醇，降低体脂和肝内脂肪聚积。 3.血管保护作用红葡萄酒中的多酚化合物可抑制血小板的活性，从而抑制血栓的形成，并可使已形成的血栓血小板解聚；还可促进血管内皮细胞分泌产生舒血管因子，减轻栓塞性心血管病的发生。因此，红葡萄酒所含这类化合物成分的摄入量与冠心病、心肌梗死等的发病率呈负相关关系。

叔丁基苯的合成与应用

叔丁基苯的合成与应用 ----罗小文(100703032474) 摘要：总结了叔丁基苯的生产方式和应用方向，对生产过程中催化剂的类型和特点进行了分析，描述了叔丁基苯的主要应用，对未来生产中的需求和研究方向进行了简要的论述。关键词：叔丁基苯；有机合成；化工原料；催化剂 叔丁基苯(Tert-butylbenzene)广泛地应用于精细化工产品及其中间体的合成中，是重要的医药、香料和农药等精细化工中间体,是合成香料铃兰醛、农药NC-129(哒螨酮)、抗组胺药物类药物安其敏等精细化工产品的主要原料；除用于有机合成原料之外，也用作溶剂和色谱分析标准物质及聚合物交联剂。从50年代起，国外对叔丁基苯的合成开始了深层次的研究，但叔丁基苯仍是目前国内市场上短缺的化工原料。我国仅有少数厂家进行小规模的生产，叔丁基苯产量较少，远远满足不了国内的需求，主要依赖进口。同时有关叔丁基苯国内生产状况的相关文献报道较少，因此，对叔丁基苯生产工艺的改进、催化剂种类和烷基化试剂选择的研究对国内叔丁基苯的开发与生产具有较好的指导意义。 1叔丁基苯的合成 1.1叔丁基苯合成的现有工艺 叔丁基苯的合成大多采用傅-克烷基化反应。常见的烷基化试剂有叔丁醇、叔丁基氯和异丁烯;催化剂常选择无水三氯化铝、无水三氯化铁等Lewis酸。叔丁基苯的合成主要以叔丁醇和苯为原料,在无水AlCl3为催化剂的催化下制备[1]，也可以利用异丁烯与苯反应制得[2]。前者催化剂用量必须大于1mol(以叔醇1mol计),收率最高为62%。但大量催化剂在反应中与原料叔丁醇作用，生成不溶于有机层混合物(红油)，不仅反应搅拌困难，在反应完成时，催化剂溶于稀酸而剧烈放热，给操作带来不便，且催化剂消耗量大，生产成本高；后者原料异丁烯储运困难，对生产设备要求较高，且易发生二烷基化等副反应。据文献报道，用无水三氯化铁催化合成叔丁基苯，产物收率更高[3]。但是与无水三氯化铝作为催化剂相同之处是，无水三氯化铁也具有很强的吸水性，与空气接触会吸潮水解，且容易结块，同时反应完成后仍需进行水解处理，催化剂消耗较大。液体无机酸催化剂也是合成叔丁基苯的重要催化剂，而以液体酸为催化剂存在设备腐蚀严重、副反应多、后处理困难、环境污染严重、催化剂不能重复使用等问题。 1.2叔丁基苯合成的新工艺 目前，叔丁基苯的合成文献报道很少，现有文献对合成新工艺报道基本都是通过对催化剂

酚类化合物

酚类化合物是一类具有大而复杂基因的化合物。从化学上讲，酚是苯环（又称芳香环）上联有一个或多个羟基的化合物。多酚物质（polyphenols）是含有酚官能基团的物质，是构成植物固体部分的主要物质[5,6]。按分子质量可分为单宁化合物（相对分子量500～3000）和非单宁化合物（相对分子量＜500或＞3000）[3]。酚类物质是葡萄中重要的次生代谢产物，与葡萄的抗病性、采后生理、贮存、保鲜以及与葡萄汁（酒）的色泽、风味等品质指标密切相关。德、法等国在探讨酚类物质与葡萄酒的品质关系方面已经开展了大量工作，并取得了不少研究成果，国内对酚类物质的研究尚处于起步阶段[18]。葡萄与葡萄酒中常见的酚类按其化学结构可分为两大类：类黄酮和非类黄酮[1]。不同葡萄品种之间酚的含量及类型差异很大，相同品种葡萄及其酿制的葡萄酒中酚的构成及含量也会受地域、栽培条件、气候条件、成熟度，酿造工艺等多种因素的影响。 1 非类黄酮 酚酸类化合物（phenolic acids） 这类化合物具有一个苯核，多为对羟基苯甲酸和对羟基苯丙烯酸（肉桂酸）的衍生物[5,6]。主要有对羟基苯甲酸、香草酸、咖啡酸和香豆酸4种，此外还有没食子酸、原儿茶酸、阿魏酸、绿原酸、芥子酸等。 葡萄浆果中20%～25%的酚酸都以游离态的形式存在。在葡萄酒中，酚酸可与花色素和酒石酸相结合[2,5,6]。这些物质结构较简单，主要贮存在葡萄细胞中的液泡中，破碎时容易被浸出。含量最高的是羟基肉桂酸的衍生物，一般与糖、有机酸以及各种醇以酯化形式存在[1]。葡萄品种成熟条件不同，葡萄浆果中酚酸的总量和游离态酚酸的比例也不相同。 2 类黄酮 黄酮类化合物是自然界存在的酚类化合物的最大类别之一。而且大部分单宁也是由黄酮类化合物转变来的。黄酮类化合物的母核总是由15个碳原子组成，它们排列成C6-C3-C6的构型。也就是说，两个芳香环由一个成环或不成环的C3单元联结起来。这三个环分别标为A、B、C。葡萄酒中最常见的类黄酮物质有黄酮醇，儿茶素，红葡萄酒中还有花色苷等[1,11]。类黄酮主要来自于葡萄皮，葡萄籽及果梗，在红葡萄酒中占多酚物质的85%以上，在白葡萄酒中含量一般不超过总酚的20%，因此类黄酮对红葡萄酒的影响要远远大于对白葡萄酒的作用[1]。 2.1 黄酮醇类化合物（flavonols） 槲皮酮（栎精）R:HR':H 莰非醇（山奈醇）：R:OH R':H 杨梅黄酮：R:OH R:OH 图1 黄酮醇类化合物结构 分子结构中含有“黄烷构架”。主要有写槲皮酮（栎精，Quercetin）、莰非醇（山奈醇，Kaempferal）、和杨梅黄酮（Myricetin）（见图1）。

对叔丁基甲苯制备

专业方向实验 分子筛气相催化甲苯与叔丁醇合成叔丁基甲苯 一、实验目的：1、了解气固相催化反应原理 2、掌握积分反应仪器的使用 3、学会操作气相色谱进行样品分析 二、实验原理： 叔丁基甲苯作为一类重要的化工中间体，其临、间、对三种同分异构体均具有重要用途，特别是对叔丁基甲苯，其氧化后得到的对叔丁基苯甲酸，是一种重要的有机合成中间体；工业上，合成叔丁基甲苯的生产工艺多采用甲苯和异丁烯作为反应的原料，采用间歇反应，液体酸作催化剂如浓硫酸、HF ，但此类催化剂存在对环境污染严重且催化剂回收效率不高等缺点。近年来，随着人们环保意识的不断提高，利用率高、对环境污染小且具有可灵活调变的酸性质、特殊的孔道结构的固体酸催化剂逐渐被研究者关注。分子筛催化剂因具有很多优点而被广泛研究。 反应方程式： 主反应： H 3C + C CH 3 CH 3 CH 3 OH H 3C C(CH 3)3 + H 2O 副反应：甲苯歧化反应 H 3C H 3C CH 3 H 3C CH 3 CH 3CH 3 H 3C +H 3C H 3C + H 3C H 3C + 叔丁醇分子间脱水反应 C CH 3 H 3C CH 3 O H C CH 3 CH 3 CH 3 OH + C CH 3 H 3C CH 3 C CH 3CH 3 CH 3 O 三、反应机理：烷基化试剂首先在酸催化剂的作用下生成活泼的有机中间体—正碳离子，然

后正碳离子通过亲电取代反应进攻甲苯苯环，最终形成烷基化产物对叔丁基甲苯。四、实验内容： 催化剂：（写上你所使用的催化剂） 1、考察不同（反应温度、进料体积空速、甲苯与叔丁醇摩尔比）【在三个条件中选取一个】对催化剂的催化性能的影响。主要考察指标有：反应温度选150℃、170℃、190℃、甲苯与叔丁醇摩尔配比选1:1、4:1、6:1、进料体积空速选1ml/g·h、4ml/g·h、6ml/g·h 【三个条件中选取对应的一个】注意：一共九个小条件，每个小组选择一个小条件，每个班级是一种催化剂。 2、通过气相色谱进行成分分析。 五、实验流程图： 1-原料瓶、2-真空泵、3-预热器、4-保温带、5-反应管、6-冷凝管、7-冷阱 六、实验步骤： 1. 使用电子天平称取4g催化剂，催化剂事先过40目筛网。 2. 清洗积分管式反应器，将催化剂转入反应管中（保证催化剂位于反应管最佳恒温段）。 3. 打开控温表，按事先定好的反应条件调节反应管温度，预热器温度（其温度要高于原料和反应物所有物质的沸点，便于是混合物中所有组分充分气化后经过催化剂）。 4. 打开氮气钢瓶，吹扫10分钟，使得氮气经过反应管道，以便吹扫出存留的原料及空气杂质。 5. 打开微量进样泵，按照一定比例把原料甲苯和叔丁醇混合起来，放入原料罐中。按一定进料体积空速调节进样泵数值。

工业用合成苯酚国标

工业用合成苯酚 GB/T 339-2001 1 范围 本标准规定了工业用合成苯酚的要求、试验方法、检验规则、标志、包装、运输和贮存、安全等。 本标准适用于异丙苯法和磺化法制取的工业用合成苯酚。该产品为生产染料、合成树脂、塑料、合成纤维和农药等的原料。 相对分子质量:94.11(按1997年国际相对原子质量) 2 引用标准 下列标准所包含的条文，通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本标准出版时，所示版本均为有效。所有标准都会被修订，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性。 GB 190-1990 危险货物包装标志 GB/T 1250-1989 极限数值的表示方法和判定方法 GB/T 3143-1982(1990) 液体化学产品颜色测定法(Hazen单位—铂一钻色号)(neqI SO 2211:1973) GB/T 6283-1986 化工产品中水分含量的测定卡尔·费休法(通用方法)(eqvI SO 760:1978) GI/T 6678-1986 化工产品采样总则 G1/T 6680-1986 液体化工产品采样通则 GB/T 6682-1992 分析实验室用水规格和试验方法(neqI SO 3696:1987) GB/T 7533一1993 有机化工产品结晶点的试验方法(neqISO1392:1977)

3 要求 3.1 外观:熔融液体或结晶固体，无沉淀、无混浊。 3.2 工业用合成苯酚应符合表1所示的技术要求。 表 1 技术要求 3.3熔融色度:必要时由供需双方协商确定。 4 试验方法 本标准所用水在没有注明其他要求时，为GB/T 6682中规定的三级水。 4.1 外观 将液态试样置于50m L比色管中目测。 4.2 结晶点的测定 按 GB/T 7533规定进行，并有下列规定。 4.2.1 主温度计:允许使用局浸式温度计。 4.2.2 试样预先不干燥。 4.2.3 取两次平行测定结果的算术平均值为测定结果。两次平行测定结果之差不得大于0.05℃ 4.3 溶解试验 4.3.1 仪器与设备

苯酚类废水处理方法

一、物理法 1、萃取法 由于酚类化合物是有机物,在水相与有机相的溶解度有较大差异,因此可 以利用与水不互溶的有机萃取剂与含酚类污染物的废水混合,从而使酚类物质从水相转移至有机相中,以此实现酚类物质从水相中的脱除[8]。目前萃取法的发展除了选取混合强度更高的反应器之外[9],选择、优化萃取剂也是一个重要方向,其中使用超临界流体进行反应萃取分离是目前萃取法研究的重要方向[1()]。由于萃取剂一般都相对昂贵,因此萃取剂一般都需要回收利用。但由于萃取过程中存在一些副反应、操作过程中也有一定的损失、溶剂会一定程度地溶解于水中,因此萃取法一般只用来处理回收较高浓度的苯酚废水,从而限制了其广泛应用。 2、蒸汽法 蒸汽法用来脱除挥发酚也一种使用时间比较长的方法,主要是利用挥发酚能够与水蒸汽组成一种共沸物的物理特点,当两种物质的总蒸汽压大于外部的压力时,废液就会沸腾,同时挥发酚便会转变为气体。在传统的蒸汽脱酚塔中,含酚废液喷淋塔顶端向下喷淋,而水蒸气则从下往上流动,两者进行逆流接触,从而使废液中的挥发酚转入气相中,达到脱除挥发酚的目标。蒸汽法的优点是不使用昂贵的萃取剂、操作比较简便、处理量大、无后续污染,适合处理含挥发酚含量较高的酚类废水[li】,但其也存在蒸汽消耗大、设备体积大、废水处理不彻底的缺点。 3、吸附法

比表面积大、具有多孔结构等特征的物质常常能吸附水体中的污染物。科研． 人员使用具有以上特征的吸附剂处理酚类废水,在达到一定吸附量之后, 再利用其他手段进行脱附,如通过加热脱附、溶剂脱附、蒸汽脱附等等。目前使用最为广泛的吸附剂是活性炭吸附剂,其具有吸附总量大的特点, 对高含酚量和低含酚量的酚类废水都有很好的吸附效果,但活性炭吸附法也存在着脱附能耗高、脱附产物难以利用等缺点[12]。也有科研工作者探索使用其他更为廉价吸附剂进行吸附,如焦木素等[13]。焦木素吸附污染物的能力与活性炭接近,生产原料来源广泛、成本低,可以实现废物再利用,是一种有前途的替代吸附剂。 二、生物法 1、活性污泥法 生物法中最为常用的处理方法为活性污泥法,活性污泥法是通过在水中生存、利用氧气进行有氧化呼吸的细菌和其他水生生物对污水中的污染物进行栏截及分解,从而将有毒性的污染物转化为对环境无害的物质。活性污泥法处理污水的过程既包括物理过程、化学过程也包括生物化学过程,一方面活性污泥具有较强的吸附和容纳污染物的能力,通过吸附作用将水体中的酚类等有害物质进行拦截,使其从水体中分离;另一方面,好氧细菌在氧气充足的情况下进行有氧呼吸,通过一系列生物化学过程对有机污染物进行利用,分解转化为对环境无害的物质。 酚类可以被很多水处理微生物所利用,是其生长时的碳源,所以活性污泥 法也被广泛用于中低浓度酚类废水的处理[14-17]。由于酚类物质对于微